| Торговое название | Цитозар |
| Действующие вещества | Цитарабин |
| Количество действующего вещества: | 100 мг |
| Форма выпуска: | порошок для инъекций |
| Количество в упаковке: | По 100 мг лиофилизата во флаконах и по 5 мл растворителя |
| Первичная упаковка: | флакон |
| Способ применения: | Инфузионный |
| Взаимодействие с едой: | Не имеет значения |
| Температура хранения: | от 5°C до 25°C |
| Чувствительность к свету: | Не чувствительный |
| Признак: | Импортный |
| Происхождение: | Химический |
| Рыночный статус: | Оригинал |
| Производитель: | АКТАВИС ИТАЛИЯ С.П.А |
| Страна производства: | Италия |
| Заявитель: | Pfizer |
| Условия отпуска: | По рецепту |
|
Код АТС L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы L01 Противоопухолевые препараты L01B Антиметаболиты L01BC Структурные аналоги пиримидина L01BC01 Цитарабин |
|
Фармакодинамика. как аналог пиримидинового нуклеозида (отличающийся от обычного цитидина или дезоксицитидина днк или рнк в сахарной части молекулы, он содержит арабинозу вместо рибозы или дезоксирибозы), цитарабин является антибластическим средством, подавляет синтез днк. также он обладает антивирусным и иммуносупрессорным свойствами. детальное изучение механизма цитотоксичности in vitro указывает, что основным действием цитарабина является подавление синтеза дезоксицитидина (как антиметаболит, который зависит от клеточного цикла, он подавляет синтез днк во время s-фазы митоза), хотя угнетение цитидиловых киназ и включение соединения в нуклеиновые кислоты могут также играть роль в цитостатическом и цитотоксическом действии препарата. благодаря своему цитотоксическому свойству цитарабин вызывает дозозависимое разрушение клеток в пролиферирующих тканях.
Основной токсического действия, ограничивающего дозу цитарабина, которая наблюдается во всех исследованных видов, является миелосупрессия, проявляющаяся мегалобластозом, ретикулоцитопенией, лейкопенией и тромбоцитопенией. К другим органам-мишеням относятся печень, почки и головной мозг. Сообщалось о том, что цитарабин вызывал значительное повреждение хромосом, включая хроматидные разрывы, а также злокачественную трансформацию клеток грызунов в культуре. Цитарабин характеризуется эмбриотоксическим и тератогенным свойствами и вызывает пери- и постнатальную токсичность у разных видов. О проведении официальных исследований репродуктивной токсичности препарата не сообщалось, однако после его применения у мышей наблюдались аномалии структуры головок сперматозоидов.
Фармакокинетика
Общие фармакокинетические свойства
Цитарабин неэффективен при пероральном приеме (только около 20% дозы при оральном применении всасывается в ЖКТ). Процесс элиминации из крови имеет двухфазный характер: начальная фаза распределения (примерно 10 мин) и вторая фаза вывода (1–3 ч).
Распределение
Относительно равномерный уровень в плазме крови достигается путем непрерывной инфузии.
После инъекции цитарабина его концентрация в СМЖ остается значительно ниже уровня в плазме крови. Однако через 2 ч непрерывной инфузии концентрация в СМЖ может достичь 40% от уровня в плазме крови.
Биотрансформация
После парентерального введения препарат быстро метаболизируется печенью и, возможно, почками. Цитарабин дезаминируется до арабинофуранозилурацила. После введения однократной высокой дозы у большинства пациентов в течение 15 мин содержание лекарственного средства в крови падает до уровня, который практически не поддается измерению. У некоторых больных уже через 5 мин после инъекции уровень циркулирующего препарата был таким, который невозможно выявить. В конце фазы выведения уровень неактивного метаболита (1-β-D-арабиноза-урацил) в плазме крови составляет 80%. При интратекальном введении T½ цитарабина из ликвора составляет около 2 ч. Метаболизм препарата является минимальным, поскольку в этом месте концентрации дезаминазы являются низкими.
Выведение из организма
После в/в введения только 5,8% введенной дозы выводится из организма в неизмененном виде с мочой в течение 12–24 ч; 90% дозы выводится в виде дезаминованого препарата.
Достижение и поддержание ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах у взрослых и детей.
Лечение других видов лейкозов, таких как острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз (бластный криз).
Профилактика или лечение лейкозного менингита интратекально в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами (метотрексат, гидрокортизон).
Цитозар можно применять в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами; лучшие результаты обычно достигаются при комплексном лечении. Ремиссии, индуцированные препаратом Цитозар, являются кратковременными без дальнейшей поддерживающей терапии.
Терапия лейкоза с высоким риском осложнений, рефрактерного лейкоза и рецидива острого лейкоза независимо от сопутствующего применения противоопухолевых химиотерапевтических лекарственных средств высокими дозами препарата.
В составе комбинированной терапии (LSA2L2) для лечения неходжкинских лимфом у детей.
Цитозар экспериментально применяли для лечения различных видов новообразований. У небольшого количества пациентов с солидными опухолями был положительный ответ на терапию.
Цитозар назначает только врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.
Препарат следует применять в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами, используя различные схемы дозирования. Его можно вводить путем в/в инфузии или инъекции, п/к или интратекально. П/к разрешается вводить только р–р для инъекций в концентрации 20 мг/мл. Стандартная доза для п/к применения составляет 20–100 мг/м2 поверхности тела в зависимости от показаний и режима дозирования.
Для интратекального введения препарата и при лечении высокими дозами запрещается использовать растворители, содержащие бензиловый спирт (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дозировка для взрослых
1. Индукция ремиссии
a. Длительное применение
Рекомендуемая доза для болюсной инъекции составляет 2 мг/кг массы тела в сутки в течение 10 дней. Количественный анализ крови следует проводить ежедневно. В случае отсутствия терапевтического эффекта и появления признаков токсичности дозу можно увеличить до 4 мг/кг массы тела в сутки. Применение такой дозы можно продолжать до появления терапевтического ответа или признаков токсичности. При приеме вышеприведенной дозы токсические симптомы наблюдаются почти у всех пациентов.
Дозу 0,5–1 мг/кг массы тела в сутки можно вводить путем инфузии в течение не более 24 ч. У большинства пациентов удовлетворительный результат наблюдается уже после первого часа инфузии. Через 10 дней дозу можно увеличить максимум до 2 мг/кг массы тела в сутки и применять до появления признаков токсичности или до достижения ремиссии.
б. Прерывистая терапия
Цитозар вводят в/в в течение 5 дней подряд в дозах 3–5 мг/кг массы тела в сутки. Лечение повторяют после перерыва, длящегося 2–9 дней. Такой режим лечения следует продолжать до появления признаков токсичности или достижения ремиссии.
Появление признаков восстановления костного мозга можно ожидать через 7–64 дней (в среднем 28 дней). Стандартную дозу можно постепенно увеличить, если нет признаков токсичности и не наблюдается ремиссия в условиях стандартного режима дозирования.
2. Поддерживающее дозирование
Ремиссию, которая была достигнута с применением цитарабина и/или других препаратов, можно поддерживать, применяя 1–2 в/в или п/к введения препарата Цитозар 1 раз в неделю в дозе 1 мг/кг массы тела.
3. Лечение высокими дозами
При химиотерапии высокими дозами Цитозар вводят из расчета 2–3 г/м2 поверхности тела путем инфузии продолжительностью 1–3 ч каждые 12 ч в течение 1–6 дней.
Химиотерапия высокими дозами должна проводиться с особой осторожностью, только медицинским персоналом, который имеет опыт такого лечения.
Суммарная переносимая доза может быть выше, если пациенты получают препарат путем быстрых в/в инъекций, а не медленных инфузий. Этот феномен связан с быстрой инактивацией лекарственного средства и кратковременностью воздействия высоких концентраций на чувствительные нормальные и опухолевые клетки после быстрого введения. Нормальные и опухолевые клетки похожим образом отвечают на эти различные способы применения препарата, поэтому четких клинических преимуществ любого из них не выявлено.
4. Интратекальное применение при лейкозном менингите
Применение препарата Цитозар в виде монотерапии путем интратекального введения или в комбинации с метотрексатом (15 мг/м2) и гидрокортизоном (15 мг/м2) зависит от конкретного случая (фокальное поражение ЦНС при лейкозе может не отвечать на интратекальное лечение, поэтому применение лучевой терапии является более целесообразным).
Дозы цитарабина, применяемые при монотерапии с интратекальным введением, находятся в пределах 5–75 мг/м2 и обычно составляют 30 мг/м2 каждые 4 дня, пока показатели СМЖ не достигнут нормы (с последующим дополнительным лечением). Дозировка зависит от типа и тяжести неврологической симптоматики, а также эффективности предшествующей терапии.
По литературным данным (клинические случаи), Цитозар вводили интратекально в комбинации с метотрексатом и гидрокортизоном.
Для приготовления р-ра цитарабина для интратекального введения не следует использовать растворители, содержащие бензиловый спирт (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с почечной недостаточностью
Цитозар следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется снизить дозу в зависимости от состояния функции почек. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата Цитозар является более вероятными у пациентов с почечной недостаточностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью
В случае печеночной недостаточности Цитозар следует назначать с осторожностью и в меньших дозах. Значительная часть введенного лекарственного средства выводится печенью. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата Цитозар является более вероятными для пациентов с печеночной недостаточностью.
Пациенты пожилого возраста
Пациенты пожилого возраста хуже переносят токсические побочные эффекты, поэтому следует усилить контроль за их состоянием из-за возможного развития лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При необходимости следует назначить поддерживающее лечение. Терапию высокими дозами у пациентов в возрасте старше 60 лет следует проводить в условиях оценки соотношения риска и ожидаемой пользы.
Дети
Нет точных данных о безопасности применения препарата у детей. Схемы дозирования для детей аналогичные таковым у взрослых. Сообщалось о возникновении отсроченного прогрессирующего восходящего паралича, который приводил к летальному исходу, у детей с острым миелоцитарным лейкозом после интратекального и в/в введения цитарабина в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.
Приготовление р–ра
Порошок по 100 мг во флаконах с растворителем в ампулах по 5 мл
Растворители, которые можно использовать для разведения порошка, содержащегося во флаконе:
– 5 мл 0,9% р-р бензилового спирта (растворитель, который прилагается к флакону);
– вода для инъекций;
– р-р хлорида натрия (0,9%);
– р-р декстрозы (5%).
Используя ампулу с растворителем (прилагается к флакону с порошком), необходимо приготовить р-р с концентрацией 20 мг/мл (100 мг цитарабина растворить в 5 мл растворителя). Приготовленный р-р следует вводить немедленно.
Приготовленный р-р можно разбавить 0,9% р-ром хлорида натрия или 5% р-ром глюкозы. Р-р можно разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг/мл. С микробиологической точки зрения следует вводить немедленно.
Р-р для интратекального введения не должен содержать бензилового спирта (растворитель, который добавляется во флакон с порошком, содержит бензиловый спирт), поэтому для приготовления раствора следует использовать 5–10 мл 0,9% р-ра хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями: лактатный р-р Рингера, СМЖ пациента без добавления каких-либо растворителей, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).
Порошок по 1000 мг во флаконах
Растворители, которые можно использовать для разведения порошка, содержащегося во флаконе:
вода для инъекций;
р-р хлорида натрия (0,9%);
р-р декстрозы (5%).
Р-р нужно разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг/мл. С микробиологической точки зрения р-р следует вводить немедленно.
Р-р для интратекального введения не должен содержать бензилового спирта, поэтому для приготовления р-ра следует использовать 5–10 мл 0,9% р-ра хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями: лактатный р-р Рингера, СМЖ пациента без добавления каких-либо растворителей, такой р-р следует вводить немедленно после приготовления).
Перед применением готовый р-р необходимо проверить с целью исключения наличия нерастворенных частиц или изменения окраски.
Цитозар можно применять одновременно с метотрексатом, другими противоопухолевыми препаратами, но не рекомендуется смешивать их в одном шприце или инфузионной системе.
Исследование химической и физической стабильности показали, что р-р препарата Цитозара 20 мг/мл (при применении в качестве растворителя 0,9% р-ра бензилового спирта) остается стабильным 4 сут при температуре 2–8 °С и 24 ч при температуре не выше 30 °С.
Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу. медикаментозное угнетение функции костного мозга (при условии оценки риска и ожидаемой пользы). в период беременности препарат следует вводить только после оценки рисков и ожидаемой пользы (см. применение в период беременности или кормления грудью). в период кормления грудью прием препарата следует прекратить (см. применение в период беременности или кормления грудью).
Ожидаемые побочные эффекты.
Нарушения со стороны органов кроветворения и лимфатической системы
Поскольку Цитозар оказывает токсическое воздействие на костный мозг, возможны клеточные изменения костного мозга и периферической крови. При применении препарата возможно развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластоза, а также снижение количества ретикулоцитов.
Инфекции и инвазии
Инфекции: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата Цитозар в монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессивными лекарственными средствами в дозах, влияющих на клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.
Синдром цитарабина
Синдром цитарабина был описан в работах Кастбери. Он характеризуется лихорадкой, миалгией, болью в костях, изредка болью в грудной клетке, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом и общей слабостью. Обычно он наблюдается через 6–12 ч после применения препарата. Доказана эффективность ГКС для лечения и профилактики этого синдрома. Если установлено, что симптоматика поддается терапии, следует назначить ГКС и не прекращать лечение препаратом Цитозар.
Стандартный режим дозирования
При лечении с помощью стандартных схем дозирования цитарабина в комбинации с другими препаратами пациенты сообщали о боли в животе (перитонит) и колите с положительной реакцией на скрытую кровь с сопутствующей нейтропенией и тромбоцитопенией. Пациенты реагировали на консервативную медикаментозную терапию.
У детей с острым миелоцитарным лейкозом сообщали об отсроченном прогрессирующем восходящем параличе, который приводил к летальному исходу, после интратекального и в/в введения цитарабина в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.
Инфекции и инвазии: пневмония, сепсис, воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции.
Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия, аллергический отек.
Со стороны обмена веществ и питания: анорексия.
Со стороны нервной системы: нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит (может сопровождаться сыпью).
Со стороны сердца: перикардит.
Со стороны сосудов: тромбофлебит.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: затрудненное дыхание, боль в горле.
Со стороны ЖКТ: панкреатит, образование язв в пищеводе, боль в животе, диарея, эзофагит, тошнота/рвота, воспаление или язвы слизистой оболочки полости рта или анальной области.
Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная дисфункция, желтуха.
Заболевания кожи и подкожной ткани: покрытие кожи язвами, алопеция, появление веснушек, сыпь, зуд, крапивница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, задержка мочеиспускания.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: боль в груди, лихорадка, реакции в месте введения (боль и воспаление в месте подкожного введения).
Интратекальное введение
Интратекальное введения препарата Цитозар может привести к системной токсичности, поэтому показан тщательный контроль за системой кроветворения. Может потребоваться корректировка противолейкозной терапии. Значительно выраженная токсичность возникает редко. К побочным реакциям, наиболее часто возникающим при интратекальном введении, относятся тошнота, рвота и лихорадка. Эти реакции выражены слабо и исчезают сами по себе. Сообщалось о развитии параплегии. Возможно возникновение некротической лейкоэнцефалопатии с судорогами или без них; в некоторых случаях пациентам вводили интратекально метотрексат и гидрокортизон, а также применяли облучение ЦНС. Сообщалось о изолированном нейротоксическом действии. 2 пациента в состоянии ремиссии, которых лечили с помощью комбинированной системной химиотерапии, профилактического облучения ЦНС и интратекального введения цитарабина, ослепли. При одновременном применении препарата Цитозар интратекально и в/в в течение нескольких дней существует риск возникновения токсических реакции со стороны спинного мозга, однако при терапии серьезных опасных для жизни заболеваний врач по своему усмотрению назначает дальнейшее интратекальное и в/в применение препарата Цитозар.
Схемы с применением высоких доз
Инфекции и инвазии: сепсис, абсцесс печени.
Со стороны нервной системы: кома или нарушение функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и судороги; периферические моторные и сенсорные нейропатии.
Со стороны органа зрения: токсическое воздействие на роговицу, геморрагический конъюнктивит.
Со стороны сердечной деятельности: кардиомиопатия с летальным исходом.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: респираторный дистресс-синдром у взрослых, отек легких.
Со стороны ЖКТ: некроз кишечника, некротический колит, образование язв в ЖКТ (в том числе кистозный пневматоз кишечнике, что приводит к перитониту).
Со стороны гепатобилиарной системы: повреждения печени с гипербилирубинемией.
Заболевания кожи и подкожной ткани: кожная сыпь с последующей десквамацией, алопеция.
У некоторых пациентов в месте инъекции или инфузии возникал тромбофлебит, некоторые больные сообщали о возникновении боли и воспаления в месте подкожных инъекций. Однако в большинстве случаев препарат переносится хорошо.
У 10 пациентов, у которых применяли экспериментальную программу терапии умеренной дозой цитарабина (1 г/м2) независимо от применения других химиотерапевтических средств (meta-AMSA, даунорубицин, VP-16) развился диффузный интерстициальный пульмонит, причина которого осталась невыясненной, однако он мог быть связан с терапией цитарабином.
В редких случаях сообщалось о сыпи на коже с последующей десквамацией. Полная алопеция является более распространенной реакцией на терапию высокими дозами, чем на стандартную программу лечения.
При применении терапии высокими дозами запрещено использовать растворитель, содержащий бензиловый спирт.
Сообщалось, что после экспериментальной терапии в высоких дозах по поводу рецидивов лейкоза наблюдался синдром внезапного респираторного дистресса, который быстро прогрессировал до отека легких и кардиомегалии, которая определялась рентгенологическим методом. Зафиксирован летальный случай.
В период индукции ремиссии больные должны находиться в учреждениях с соответствующим лабораторным и реанимационным оборудованием, достаточным для контроля переносимости препарата, защиты и поддержания состояния пациента при токсическом действии лекарственного средства. основным токсическим эффектом препарата цитозар является угнетение функции костного мозга и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. менее серьезные проявления токсичности включают тошноту, рвоту, диарею, боли в животе, образование язв в ротовой полости и нарушения функции печени.
Перед назначением препарата Цитозар необходимо сравнить потенциальную пользу для больного и риск развития токсических явлений. Перед проведением оценки польза/риск или перед началом терапии врач должен ознакомиться с приведенными ниже рекомендациями.
Нарушения со стороны органов кроветворения и лимфатической системы.
Цитозар является потенциально вредным для костного мозга. Степень такого воздействия зависит от дозы и режима приема. В случае медикаментозного угнетения функции костного мозга терапию следует начинать с осторожностью, после оценки возможных рисков и ожидаемой пользы. Лечение необходимо проводить под тщательным контролем. В начале терапии необходимо ежедневно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови. После исчезновения бластных клеток в периферической крови рекомендуется проводить постоянный мониторинг костного мозга, так как угнетение его деятельности может повлечь тяжелые, иногда летальные последствия (инфекционные осложнения вследствие нейтропении и другие нарушения иммунной системы, вторичные кровоизлияния вследствие тромбоцитопении).
За пациентами, применяющими Цитозар, следует внимательно следить. Рекомендуется частое определение количества лейкоцитов и тромбоцитов. Если медикаментозное угнетение функции костного мозга приводит к снижению уровня лейкоцитов в крови ниже 50 000/мм3, полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм3, следует рассмотреть вариант приостановления или изменения лечения. После прекращения терапии количество клеток периферической крови может снижаться еще в течение 5–7 дней, достигая самого низкого уровня на 12–24-й дни после прекращения применения препарата. Лечение можно продолжить только после появления четких признаков восстановления костного мозга (по результатам повторных анализов). В медицинском учреждении должно быть оборудование для терапии потенциально летальных осложнений угнетение костного мозга.
Печеночная и/или почечная функция
Очевидно, печень нейтрализует значительную часть примененной дозы цитарабина. В частности, токсические реакции со стороны ЦНС после лечения в высоких дозах более вероятны для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Больным с почечной или печеночной недостаточностью следует с осторожностью принимать препарат, возможно, в меньших дозах.
Синдром лизиса опухоли
Как и другие цитотоксические средства, Цитозар может вызвать гиперурикемию вследствие быстрого разрушения неопластических клеток. Поэтому во время лечения следует регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови и, при необходимости, назначать поддерживающую терапию (например применение рекомбинантной уратоксидазы, аллопуринола, увеличение количества потребляемой жидкости).
Анафилактические реакции.
Во время лечения цитарабином наблюдались анафилактические реакции. Сообщалось о анафилактической реакции, возникшей сразу после введения препарата, которая привела к нарушению кровообращения и дыхания, что потребовало реанимации.
Лечение высокими дозами препарата Цитозар
После терапии высокими дозами (2–3 г/м2 ) сообщалось о возникновении тяжелых токсических реакций, иногда с летальным исходом, со стороны ЦНС, ЖКТ и легких (отличающиеся от тех, которые возникают во время приема стандартных доз препарата Цитозар). К таким реакциям относятся: обратимое повреждение роговицы и геморрагический конъюнктивит, их можно избежать или свести к минимуму проявления путем профилактики с помощью глазных капель, содержащих ГКС; в большинстве случаев обратимые нарушения функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и кома, конвульсии; язвы ЖКТ с тяжелым течением, в том числе кистозный пневматоз кишечника, который приводил к перитониту; сепсис и абсцесс печени; отек легких, повреждения печени с гипербилирубинемией; некроз кишечника и некротический колит. У 2 взрослых пациентов с острым нелимфоцитарним лейкозом развилась периферическая моторная и сенсорная нейропатия после консолидации высокими дозами препарата Цитозар, даунорубицина и аспарагиназы. Больных, у которых применяют лечение высокими дозами препарата Цитозар, необходимо обследовать на наличие симптомов нейропатии, поскольку может потребоваться корректировка режима дозирования во избежание необратимых неврологических нарушений.
Угнетение иммунитета/повышенная склонность к инфекциям
Введение живых или аттенуированных живых вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен вследствие приема химиотерапевтических препаратов, в том числе цитарабина, может привести к развитию серьезных или летальных инфекций. Больным, которые получают цитарабин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Возможно введение инактивированных или убитых вакцин, однако ответ на них может быть слабее.
Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата Цитозар в виде монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами в дозах, подавляющих клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.
После повторного в/в применения препарата в течение нескольких часов может возникнуть тошнота или рвота. Их можно избежать, если вводить препарат путем инфузии.
У пациентов, у которых применяли лечение препаратом Цитозар в комбинации с другими лекарственными средствами, наблюдался острый панкреатит.
Бензиловый спирт, содержащийся в растворителе для этого препарата (порошок Цитозара по 100 мг и растворитель для приготовления р-ра для инъекций) может привести к развитию летального Гаспинг-синдрома у недоношенных детей. Его запрещено применять у недоношенных детей и новорожденных. Может вызвать токсические или аллергические реакции у новорожденных и детей в возрасте до 3 лет.
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в дозу, то есть считается, что препарат почти не содержит натрия.
Канцерогенность Цитозара была доказана в ходе исследований с привлечением животных. Подобный эффект не может быть исключен при длительном применении цитарабина у человека.
Особые меры безопасности.
Поскольку препарату Цитозар присуще токсическое действие, при работе с ним необходимо соблюдать следующие рекомендации:
– персонал должен обладать навыками разведения, введения препарата и обращения с ним;
– беременным запрещено работать слекарственным средством;
– персонал должен носить защитную одежду (очки, медицинские халаты, одноразовые перчатки и маски);
– для разведения р-ра следует отвести специальный участок (желательно с ламинарным воздушным потоком);
– рабочая поверхность должна быть защищена поглощающей бумагой с пластмассовой основой одноразового использования;
– все материалы, которые использовали при разведении, введении препарата или уборке (включая перчатки), необходимо утилизировать в соответствии с действующими требованиями;
–в случае попадания на кожу или в глаза, пораженное место следует немедленно промыть большим количеством воды, водой с мылом или р-ром бикарбоната натрия, а также обратиться к врачу;
– разлитый р-р необходимо смыть буферным раствором с pH 7–8 (например фосфатно-буферным р-ром).
Применение в период беременности и кормления грудью
Нарушение фертильной функции
Из-за потенциально возможного развития отклонений во время терапии цитотоксическими препаратами, особенно в I триместр, для женщин, которые беременны или могут забеременеть во время приема препарата Цитозар, необходимо осуществить оценку потенциального риска для плода и целесообразности сохранения беременности. Есть определенный, но значительно меньший риск, если терапию начать во II или III триместр. Хотя существуют случаи рождения здоровых детей женщинами, которые получали лечили цитарабином в течение всех 3 триместров, за такими детьми необходимо дальнейшее медицинское наблюдение.
Мужчины должны применять средства контрацепции для предупреждения оплодотворения во время лечения и в течение не менее 6 мес после его прекращения. Перед началом терапии пациентам следует сообщить о возможности хранения спермы, поскольку существует риск возникновения необратимого бесплодия после лечения препаратом Цитозар.
Беременность
Исследования по применению препарата у беременных не проводились. Для некоторых видов животных цитарабин является тератогенным веществом. Этот препарат следует назначать беременным или женщинам, которые могут забеременеть, только в случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется предупреждать возникновение беременности, то есть применять соответствующие средства контрацепции.
У женщин, которые применяли цитарабин в период беременности (в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами), рождались здоровые дети. Некоторые из них были недоношенными или родились с низкой массой тела. За некоторым детьми проводили наблюдение на протяжении периода 6 нед —7 лет после воздействия лекарственного средства, у них не было выявлено никаких патологий. 1 ребенок умер через 80 дней от гастроэнтерита.
Сообщалось о 2 случая врожденной патологий, в частности когда плод испытал влияние системной терапии цитарабином в I триместр беременности. Указанные патологии включают дефекты дистальных отделов верхних и нижних конечностей и деформацию конечностей и ушей.
Сообщалось о развитии панцитопении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, отклонений уровня электролитов, эозинофилии, повышении уровня IgM и гиперпирексии, сепсиса и летальных случаях в течение неонатального периода у детей, подвергшихся воздействию цитарабина в утробе матери. Некоторые из этих них были недоношенными.
Кормление грудью
Неизвестно, экскретируется ли препарат в грудное молоко. В связи с тем, что многие лекарства экскретируются в грудное молоко и из-за потенциального риска развития побочных реакций, вызванных цитарабином, необходимо прекратить кормление грудью или прием препарата, принимая во внимание пользу от применения лекарственного средства для матери.
Дети
Препарат применяют в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или работе с другими механизмами
Цитозар не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Во время лечения цитарабином может наблюдаться дискомфорт, головокружение или тошнота (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В таком случае управлять транспортными средствами или другими автоматизированными системами не рекомендуется.
Сочетание цитарабина с другими антибластическими средствами, миелосупрессивными веществами или лучевой терапией могут усилить цитотоксическое и иммуносупрессивное действие.
Дигоксин: у пациентов, получавших β-ацетилдигоксин и химиотерапию, включавшую циклофосфамид, винкристин и преднизон, наблюдалось обратимое снижение равновесной концентрации дигоксина в плазме крови и почечной экскреции гликозида независимо от приема цитарабина или прокарбазина. Изменений в равновесной концентрации дигитоксина не выявлено. Поэтому следует контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов, которым применяют подобные режимы комбинированной химиотерапии. Назначение дигитоксина таким больным может рассматриваться как альтернативное лечение.
Гентамицин: in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма относительно чувствительных штаммов K. pneumoniae. Это исследование дает возможность предположить, что у больных, принимающих цитарабин и гентамицин для лечения инфекций, вызванных K. Pneumoniae, отсутствие быстрого терапевтического эффекта может свидетельствовать о необходимости повторной оценки антибактериальной терапии.
Фторцитозин: клинические данные свидетельствуют о возможном снижении эффективности фторцитозина при одновременном применении с препаратом Цитозар. Это может быть связано с потенциально конкурентным ингибированием его накопления.
Несовместимость
Из-за физико-химической несовместимости Цитозар не следует применять вместе с гепарином, инсулином, флуороурацилом, нафциллином, оксациллином, пенициллином-G и метилпреднизолона натрия сукцинатом.
Эти препараты нельзя смешивать с другими лекарствами или электролитами, кроме указанных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
Не существует антидота, который можно применять при передозировке цитарабина. неприемлемое ускорение необратимого нейротоксического действия и летальный исход были зафиксированы после осуществления 12 инфузий продолжительностью по 1 ч каждые 12 ч в разовой дозе 4,5 г/м2. в случае передозировки следует прекратить лечение препаратом цитозар и назначить терапию, направленную на подавление деятельности костного мозга (полное переливание крови и тромбоцитов, антибиотики).
Не требует специальных условий хранения.
Описание лекарственного средства/медицинского изделия Цитозар лиоф. д/р-ра д/ин. фл. 100мг + р-ль амп. 5мл №1 на этой странице подготовлено на основании инструкции о его применении и предоставляется исключительно для выполнения требований Закона Украины «О защите прав потребителей». Перед применением лекарственного средства/медицинского изделия следует ознакомиться с инструкцией по его применению и проконсультироваться с врачом. Помните, самолечение может быть вредным для Вашего здоровья.
Аналогами со сходным терапевтическим эффектом являются:
Склад:
діюча речовина: цитарабін;
1 флакон містить 100 мг цитарабіну;
допоміжні речовини: кислота хлористоводнева концентрована, натрію гідроксид.
1 ампула з розчинником містить спирту бензилового 9 мг/мл, воду для ін’єкцій.
1 флакон містить 1000 мг цитарабіну;
допоміжні речовини: кислота хлористоводнева концентрована, натрію гідроксид.
Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізат; розчинник: прозорий безбарвний розчин.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномоделюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину. Цитарабін.
Код АТХ L01B C01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Як аналог піримідинового нуклеозиду (що відрізняється від звичайного цитидину чи дезоксицитидину ДНК чи РНК у цукровій частині молекули, він містить арабінозу замість рибози чи дезоксирибози) цитарабін є антибластичним засобом, що пригнічує синтез ДНК. Також він має антивірусні та імуносупресорні властивості. Детальне вивчення механізму цитотоксичності in vitro вказує, що основною дією цитарабіну є пригнічення синтезу дезоксицитидину (як антиметаболіт, що залежить від клітинного циклу, він пригнічує синтез ДНК під час S-фази мітозу), хоча пригнічення цитидилових кіназ та включення сполуки до нуклеїнових кислот можуть також відігравати роль у цитостатичній та цитотоксичній дії препарату. Завдяки своїй цитотоксичній дії цитарабін спричиняє дозозалежне руйнування клітин у проліферуючих тканинах.
Фармакокінетика.
Загальні фармакокінетичні властивості
Цитарабін є неефективним при пероральному прийомі (тільки приблизно 20 % дози при пероральному застосуванні всмоктується у шлунково-кишковому тракті). Процес елімінації з крові має двофазний характер: початкова фаза розподілу (приблизно 10 хвилин) та друга фаза виведення (1‒3 години).
Розподіл
Відносно рівномірний рівень у сироватці крові досягається шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії.
Після внутрішньовенної ін’єкції цитарабіну його концентрація у спинномозковій рідині залишається значно нижчою за рівень у плазмі крові. Однак через 2 години безперервної інфузії концентрація препарату у спинномозковій рідині може досягти 40 % від рівня плазми крові.
Біотрансформація
Після парентерального введення препарат швидко метаболізується, головним чином печінкою та, можливо, нирками. Цитарабін дезамінується до арабінофуранозилурацилу. Після внутрішньовенного введення однократної високої дози в більшості пацієнтів протягом 15 хвилин рівень препарату в крові падає до рівня, який практично не піддається вимірюванню. У деяких пацієнтів уже через 5 хвилин після ін’єкції рівень циркулюючого препарату був таким, який неможливо виявити. Наприкінці фази виведення рівень неактивного метаболіту (1-бета-D-арабіноза-урацил) у плазмі крові становить 80 %. Під час інтратекального введення період напіввиведення цитарабіну з ліквору становить приблизно 2 години. Метаболізм препарату є мінімальним, оскільки в цьому місці концентрації дезамінази є низькими.
Виведення з організму
Після внутрішньовенного введення людині тільки 5,8 % введеної дози виводиться з організму в незміненому вигляді з сечею протягом 12‒24 годин; 90 % дози виводиться у вигляді дезамінованого продукту.
Клінічні характеристики.
Показання.
Досягнення та підтримка ремісії при гострих нелімфобластних лейкозах у дорослих та дітей.
Лікування інших видів лейкозів, таких як гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлобластний лейкоз (бластний криз).
Профілактика або лікування лейкозного менінгіту інтратекально, як монотерапія або у комбінації з іншими препаратами (метотрексат, гідрокортизон).
Цитозар® можна застосовувати як монотерапію або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами; кращі результати зазвичай досягаються при комплексному лікуванні. Ремісії, індуковані препаратом Цитозар®, є короткотривалими без подальшої підтримуючої терапії.
Терапія лейкозу з високим ризиком ускладнень, рефрактерного лейкозу та рецидиву гострого лейкозу незалежно від супутнього застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів високими дозами препарату.
У складі комбінованої терапії (LSA2L2) для лікування неходжкінських лімфом у дітей.
Цитозар® експериментально застосовували для лікування різних видів новоутворень. Загалом, у невеликої кількості пацієнтів із солідними пухлинами була позитивна відповідь на лікування.
Протипоказання.
· Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини, зазначеної в розділі «Склад».
· Медикаментозне пригнічення діяльності кісткового мозку (за умов оцінки ризику та очікуваної користі).
· У період вагітності препарат слід вводити лише після оцінки ризиків та очікуваної користі (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
· Лактація: під час прийому препарату годування груддю слід припинити (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
· Розчинник, що містить бензиловий спирт як консервант, не можна використовувати для відновлення ліофілізату у таких випадках: внутрішньовенне лікування високими дозами та інтратекальне лікування (див. розділ «Особливості застосування»).
Особливі заходи безпеки.
Будь-який невикористаний препарат або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Оскільки препарату Цитозар® властива токсична дія, при роботі з препаратом необхідно дотримуватися нижченаведених рекомендацій:
· персонал повинен володіти навичками поводження з ним;
· вагітним жінкам заборонено працювати з препаратом;
· персонал повинен носити захисний одяг (окуляри, медичні халати та одноразові рукавички і маски);
· для розведення розчину слід відвести спеціальну ділянку (бажано з ламінарним повітряним потоком);
· робоча поверхня має бути захищена поглинаючим папером із пластмасовою основою одноразового використання;
· усі матеріали, що використовували під час роботи з препаратом, необхідно помістити в сміттєві мішки для відходів підвищеної небезпечності, які потім спалюють при високих температурах;
· у разі випадкового потрапляння на шкіру або в очі уражене місце слід негайно промити великою кількістю води, водою з милом або розчином бікарбонату натрію, а також звернутися до лікаря;
· розлитий розчин необхідно розвести розчином натрію гіпохлориту (що містить 1 % хлору) і потім змити водою;
· засоби, що застосовувалися для прибирання, необхідно утилізувати, як вказано вище.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Поєднання цитарабіну з іншими антибластичними засобами, мієлосупресивними речовинами або променевою терапією можуть посилити цитотоксичну та імуносупресивну дію.
Дигоксин. У пацієнтів, які одержували бета-ацетилдигоксин та хіміотерапію, що включала циклофосфамід, вінкристин та преднізон, спостерігалося оборотне зниження рівноважної концентрації дигоксину в плазмі крові та ниркової екскреції глікозиду незалежно від прийому цитарабіну або прокарбазину. Змін у рівноважній концентрації дигітоксину не виявлено. Тому слід контролювати концентрацію дигоксину в плазмі крові пацієнтів, яким застосовують подібні режими комбінованої хіміотерапії. Призначення дигітоксину таким пацієнтам може розглядатися як альтернативне лікування.
Гентаміцин. Іn vitro дослідження взаємодії між гентаміцином і цитарабіном виявили існування антагонізму стосовно чутливих штамів Klebsiella pneumoniae. Це дослідження дає можливість передбачити, що у хворих, які приймають цитарабін і гентаміцин для лікування інфекцій, спричинених Klebsiella pneumoniae, відсутність швидкого терапевтичного ефекту може свідчити про необхідність повторної оцінки антибактеріальної терапії.
Фторцитозин. Клінічні дані свідчать про можливе зниження ефективності фторцитозину при одночасному застосуванні з цитарабіном. Це може бути пов’язано з потенційно конкурентним інгібуванням його накопичення.
Метотрексат. Внутрішньовенне застосування цитарабіну в комбінації з інтратекальним введенням метотрексату може підвищити ризик розвитку тяжких неврологічних побічних реакцій, таких як головний біль, параліч, кома та інсультоподібні епізоди (див. розділ «Особливості застосування»).
Особливості застосування.
У період індукції ремісії хворі мають перебувати у закладах із відповідним лабораторним і реанімаційним устаткуванням, достатнім для контролю переносимості препарату, захисту та підтримки стану пацієнта під час токсичної дії препарату. Основним токсичним ефектом препарату Цитозар® є пригнічення діяльності кісткового мозку та розвиток лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії. Менш серйозні прояви токсичності включають нудоту, блювання, діарею, біль у животі, утворення виразок у ротовій порожнині та порушення функції печінки.
Перед призначенням препарату Цитозар® необхідно оцінити співвідношення користь/ризик. Перед проведенням оцінки або перед початком терапії лікар має ознайомитися з наведеними нижче рекомендаціями.
Анафілактичні реакції
Під час лікування цитарабіном спостерігалися анафілактичні реакції, див. розділ «Побічні реакції». Повідомлялося про анафілактичну реакцію, яка виникла одразу після внутрішньовенного введення препарату та призвела до порушення кровообігу та дихання, що вимагало реанімаційних заходів.
Порушення з боку органів кровоносної та лімфатичної систем
Цитозар® є потенційно шкідливим для кісткового мозку. Ступінь шкідливого впливу залежить від дозування та режиму прийому. У разі медикаментозного пригнічення діяльності кісткового мозку лікування слід починати з обережністю, після оцінки можливих ризиків та очікуваної користі. Лікування слід проводити під ретельним медичним наглядом. На початку лікування необхідно щоденно контролювати рівень лейкоцитів і тромбоцитів у крові. Після зникнення бластних клітин у периферичній крові рекомендується постійний моніторинг кісткового мозку, тому що пригнічення його діяльності може спричинити тяжкі, інколи летальні наслідки (інфекційні ускладнення внаслідок гранулоцитопенії та інші порушення імунної системи, вторинні крововиливи внаслідок тромбоцитопенії).
За пацієнтами, які застосовують Цитозар®, слід уважно наглядати. Рекомендується часто визначати кількості лейкоцитів і тромбоцитів. Якщо медикаментозне пригнічення діяльності кісткового мозку призводить до зниження рівня лейкоцитів у крові нижче 50000/мм3, поліморфноядерних гранулоцитів нижче 1000/мм3, слід розглянути питання призупинення або зміни лікування. Після припинення лікування кількість клітин периферичної крові може знижуватися ще протягом 5‒7 днів, досягаючи найнижчого рівня на 12‒24-ий день після припинення застосування препарату. Лікування можна продовжити тільки після появи чітких ознак відновлення кісткового мозку (за результатами повторних аналізів кісткового мозку). У медичному закладі має бути устаткування для лікування потенційно летальних ускладнень пригнічення кісткового мозку.
Печінкова та/або ниркова функція
Очевидно, печінка нейтралізує значну частину застосованої дози цитарабіну. Зокрема, токсичні реакції з боку ЦНС після лікування високими дозами цитарабіну є більш імовірними для пацієнтів із нирковою або печінковою недостатністю. Пацієнтам із нирковою або печінковою недостатністю слід з обережністю приймати препарат, можливо, у менших дозах.
Неврологічні побічні реакції
При внутрішньовенному введенні цитарабіну в комбінації з інтратекальним введенням метотрексату спостерігалися випадки тяжких неврологічних побічних реакцій, від головного болю до паралічу, коми та інсультоподібних епізодів, переважно в молодих людей та підлітків.
Синдром лізису пухлини (СЛП)
Як і у разі лікування іншими цитотоксичними засобами, застосування препарату Цитозар® може призвести до синдрому лізису пухлини, спричиненого швидким руйнуванням пухлинних клітин. Вторинна гіперурикемія, пов’язана з цим синдромом, може викликати гостру ниркову недостатність. На додаток до інших досліджень і клінічних тестів слід регулярно перевіряти рівні сечової кислоти в крові. За необхідності має бути надане відповідне підтримуюче лікування.
Лікування високими дозами препарату Цитозар®
Після лікування високими дозами цитарабіну (2‒3 г/м2) повідомлялося про виникнення тяжких токсичних реакцій, інколи з летальним наслідком, з боку центральної нервової системи (ЦНС), шлунково-кишкового тракту та легенів (що відрізняються від тих, що виникають під час прийому стандартних доз препарату Цитозар®). До таких реакцій належать: оборотне пошкодження рогівки та геморагічний кон’юнктивіт, яких можна уникнути або звести до мінімуму їх прояви шляхом профілактики очними краплями, що містять кортикостероїди; у більшості випадків оборотні порушення функції головного мозку та мозочка, в тому числі зміна особистості, сонливість і кома; виразки кишково-шлункового тракту з тяжким перебігом, у тому числі кістозний пневматоз кишечнику, що призводить до перитоніту; сепсис і абсцес печінки; набряк легенів, ураження печінки з гіпербілірубінемією; некроз кишечнику та некротичний коліт. У дорослих пацієнтів із гострим нелімфоцитарним лейкозом розвинулася периферична моторна та сенсорна нейропатія після лікування високими дозами препарату Цитозар®, даунорубіцину та аспарагінази. Пацієнтів, яким застосовують лікування високими дозами препарату Цитозар®, необхідно обстежити на наявність симптомів нейропатії, оскільки може бути потрібне коригування режиму дозування з метою уникнення необоротних неврологічних порушень.
Пригнічення імунітету/ вакцинація/ підвищена схильність до інфекцій
Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам, імунітет яких ослаблений внаслідок прийому хіміотерапевтичних препаратів, у тому числі цитарабіну, може призвести до розвитку серйозних або летальних інфекцій. Пацієнтам, які отримують цитарабін, слід уникати вакцинації живими вакцинами. Можливе введення інактивованих або убитих вакцин, проте відповідь на такі вакцини може бути слабшою.
Вірусні, бактеріальні, грибкові, паразитарні або сапрофітні інфекції будь-якої локалізації можуть бути пов’язані із застосуванням препарату Цитозар® як монотерапії або у комбінації з іншими імуносупресивними засобами в дозах, що пригнічують клітинний або гуморальний імунітет. Ці інфекції можуть бути слабко виражені, але можуть бути тяжкими та навіть летальними.
Нудота, блювання
Після швидкого внутрішньовенного застосування препарату протягом кількох годин може виникнути нудота або блювання. Таких реакцій можна уникнути, якщо вводити препарат шляхом інфузії.
Панкреатит
У пацієнтів, яким застосовували лікування препаратом Цитозар® у комбінації з іншими лікарськими засобами, спостерігався гострий панкреатит.
Канцерогенез
Канцерогенність препарату Цитозар® була доведена під час досліджень із залученням тварин. Подібна дія не може бути виключена при тривалому застосуванні цитарабіну людям.
Інформація щодо допоміжних речовин
Бензиловий спирт
Розчинник містить бензиловий спирт (див. розділ «Склад»). Бензиловий спирт як консервант може викликати розвиток реакцій гіперчутливості. Внутрішньовенне введення бензилового спирту асоціювалося з розвитком серйозних побічних реакцій та смерті у педіатричних пацієнтів, включаючи новонароджених (гаспінг-синдром). Хоча стандартні терапевтичні дози цього препарату зазвичай містять значно нижчу кількість бензилового спирту в порівнянні з тією, при якій розвивається гаспінг-синдром, мінімальна кількість бензилового спирту, при якій можуть виникнути токсичні явища, невідома. Лікарські засоби, що містять бензиловий спирт, повинні застосовуватися новонародженим лише у разі абсолютної необхідності або при відсутності альтернативного лікування. У недоношених новонароджених та немовлят з низькою масою тіла при народженні підвищується ризик розвитку токсичних явищ. Лікарські засоби, що містять бензиловий спирт, не слід застосовувати протягом більш ніж одного тижня дітям віком до 3-х років без крайньої необхідності через підвищений ризик накопичення. Якщо застосування лікарських засобів, які містять бензиловий спирт, є абсолютно необхідним, важливо оцінити комбіноване добове метаболічне навантаження бензиловим спиртом з усіх джерел, особливо у пацієнтів з порушеннями функцій печінки чи нирок, а також у вагітних жінок через ризик накопичення і токсичності (метаболічний ацидоз).
Якщо цитарабін призначений у високих дозах чи для інтратекального застосування, не слід використовувати розчинник, що містить бензиловий спирт. Для розведення може бути використаний 0,9 % розчин хлориду натрію, що не містить консервантів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).
Натрій
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в кожному флаконі, тобто практично не містить натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.Жінки репродуктивного віку/Контрацепція у чоловіків та жінок
У зв'язку з потенційною генотоксичністю жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати
використовувати високоефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 6 місяців після прийому останньої дози цитарабіну. Чоловіки з жінками-партнерами репродуктивного віку повинні бути проінформовані про використання ефективних методів контрацепції протягом лікування та щонайменше 3 місяці після прийому останньої дози цитарабіну.
Вагітність
Дослідження щодо застосування препарату вагітним жінкам не проводились. Для деяких видів тварин цитарабін є тератогенною речовиною. Цей препарат слід призначати вагітним або жінкам, які можуть бути вагітними, лише у випадках, коли потенційна користь для жінки більша за потенційний ризик для плода.
У жінок, які застосовували цитарабін у період вагітності (як монотерапію або у комбінації з іншими препаратами), народжувалися здорові діти. Деякі діти були недоношеними або народилися з низькою масою тіла. За деякими дітьми проводили спостереження протягом періоду від 6 тижнів до 7 років після впливу препарату і не було виявлено жодних патологій. Одна дитина померла через 80 днів від гастроентериту.
Повідомлялося про вроджені патології, зокрема, коли плід зазнав впливу системної терапії цитарабіном протягом І триместру вагітності. Повідомлялося про 2 випадки вроджених патологій, один з яких включав дефекти дистальних відділів верхніх і нижніх кінцівок, а інший - деформацію кінцівок і вух.
Повідомлялося про розвиток панцитопенії, лейкопенії, анемії, тромбоцитопенії, відхилення рівня електролітів, скороминущої еозинофілії, підвищення рівня IgM та гіперпірексії, сепсису та летальних випадків протягом неонатального періоду у дітей, які зазнали впливу цитарабіну в утробі. Деякі із цих дітей були недоношеними.
Терапевтичні аборти були здійснені у п’яти випадках у жінок, які проходили терапію цитарабіном. Чотири плоди були в цілому нормальні, проте один мав збільшену селезінку, у іншого була виявлена трисомія за Х-хромосомою у хоріонічній тканині.
Через потенційно можливий розвиток відхилень під час терапії цитотоксичними препаратами, особливо протягом І триместру, у пацієнток, які є вагітними або можуть завагітніти під час прийому цитарабіну, необхідно оцінити потенційний ризик для плода і доцільність збереження вагітності. Є певний, але значно менший ризик, якщо терапію розпочати протягом ІІ або ІІІ триместрів. Хоча існують випадки народження здорових дітей жінками, які отримували лікування цитарабіном протягом усіх трьох триместрів, за такими дітьми необхідний подальший медичний нагляд.
Розчинник для приготування лікарського засобу містить бензиловий спирт як консервант. Бензиловий спирт може проникати через плаценту (див. розділ «Особливості застосування»).
Годування груддю
Невідомо, чи екскретується препарат у грудне молоко. У зв’язку з тим, що багато ліків екскретуються у грудне молоко та через потенційну можливість серйозних побічних реакцій на Цитозар® годування груддю слід припинити при прийомі препарату та принаймні 1 тиждень після прийому останньої дози.
Фертильність
Перед початком лікування чоловіків слід повідомити про існуючу можливість зберігання сперми, оскільки існує ризик виникнення необоротного безпліддя після лікування препаратом Цитозар®.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Цитозар® не впливає на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами. Під час лікування цитарабіном може спостерігатися дискомфорт, запаморочення або нудота (див. розділ «Побічні реакції»). У такому випадку керувати транспортними засобами чи іншими автоматизованими системами не рекомендується.
Спосіб застосування та дози.
Цитозар® повинен призначати лише лікар, який має досвід проведення протипухлинної терапії.
Препарат слід застосовувати у комбінації з іншими цитотоксичними засобами, використовуючи різні схеми дозування. Його можна вводити шляхом внутрішньовенної інфузії або ін’єкції, підшкірно або інтратекально.
Для приготування розчину цитарабіну для внутрішньовенного введення у високих дозах чи для інтратекального застосування не слід використовувати розчинники, що містять бензиловий спирт (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Для розведення може бути застосований 0,9 % розчин натрію хлориду, що не містить консервантів.
Підшкірно дозволяється вводити лише розчин для ін’єкцій з концентрацією 20 мг/мл. Стандартна доза для підшкірного застосування становить 20‒100 мг/м2 поверхні тіла залежно від показань та режиму дозування.
Дозування для дорослих
1. Індукція ремісії
a. Тривале застосування
Рекомендована доза для болюсної ін’єкції становить 2 мг/кг маси тіла на добу протягом 10 днів. Кількісний аналіз крові слід проводити щоденно. У разі відсутності терапевтичного ефекту та за умови відсутності ознак токсичності дозу можна збільшити до 4 мг/кг маси тіла на добу. Застосування такої дози можна продовжувати до появи терапевтичної відповіді або ознак токсичності. За умов застосування вищенаведеної дози токсичні симптоми спостерігаються майже в усіх пацієнтів.
Дозу 0,5‒1,0 мг/кг маси тіла на добу можна вводити шляхом інфузії протягом не більше 24 годин. У більшості пацієнтів задовільний результат спостерігається вже після першої години інфузії. Через 10 днів дозу можна збільшити максимум до 2 мг/кг маси тіла на добу та застосовувати до появи ознак токсичності або до досягнення ремісії.
б. Переривчаста терапія
Цитозар® вводять внутрішньовенно протягом 5 днів поспіль у дозах 3‒5 мг/кг маси тіла на добу. Лікування повторюють після перерви, що триває від 2 до 9 днів. Такий режим лікування слід продовжувати до появи ознак токсичності або досягнення ремісії.
Появу ознак відновлення кісткового мозку можна очікувати через 7‒64 днів (у середньому 28 днів). Стандартну дозу можна поступово збільшити, якщо немає ознак токсичності і не спостерігається ремісія за умов стандартного режиму дозування.
2. Підтримуюче дозування
Ремісію, що була досягнута із застосуванням цитарабіну та/або інших препаратів, можна підтримувати, застосовуючи 1‒2 внутрішньовенних або підшкірних введення препарату Цитозар® на тиждень у дозі 1 мг/кг маси тіла.
3. Лікування високими дозами
При хіміотерапії високими дозами Цитозар® вводять із розрахунку 2‒3 г/м2 поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1‒3 години кожні 12 годин протягом 1‒6 днів.
Хіміотерапія високими дозами повинна проводитись з особливою обережністю лише медичним персоналом, який має досвід такого лікування.
Сумарна переносима доза може бути вищою, якщо пацієнти отримують препарат шляхом швидких внутрішньовенних ін’єкцій, а не повільних інфузій. Цей феномен пов’язаний зі швидкою інактивацією препарату та короткочасністю впливу високих концентрацій на чутливі нормальні та пухлинні клітини після швидкого введення. Нормальні та пухлинні клітини схожим чином відповідають на ці різні способи застосування препарату, тому чітких клінічних переваг будь-якого з цих способів не виявлено.
4. Інтратекальне застосування при лейкозному менінгіті
(Фокальне ураження центральної нервової системи при лейкозі може не відповідати на інтратекальне лікування препаратом Цитозар®, тому застосування променевої терапії є більш доцільним).
Дози цитарабіну, що застосовують при монотерапії з інтратекальним введенням, знаходяться у межах від 5 до 75 мг/м2 поверхні тіла і зазвичай становлять 30 мг/м2 поверхні тіла кожні 4 дні, поки показники спинномозкової рідини не досягнуть норми (з подальшим додатковим лікуванням). Дозування залежить від типу та тяжкості неврологічної симптоматики, а також ефективності попередньої терапії.
За даними наукової літератури (клінічні випадки), Цитозар® вводили інтратекально в комбінації з метотрексатом і гідрокортизону сукцинатом.
У деяких пацієнтів у місці ін’єкції або інфузії виникав тромбофлебіт, деякі пацієнти повідомляли про виникнення болю та запалення у місцях підшкірних ін’єкцій. Проте у більшості випадків препарат переноситься добре.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Цитозар® слід з обережністю призначати пацієнтам із нирковою недостатністю. Рекомендується зменшити дозу залежно від стану функції нирок. Токсичні реакції з боку ЦНС після лікування високими дозами препарату Цитозар® є більш імовірними для пацієнтів із нирковою недостатністю.
Пацієнти з печінковою недостатністю
У разі печінкової недостатності Цитозар® слід призначати з обережністю та у менших дозах. Значна частина введеного препарату виводиться печінкою. Токсичні реакції з боку ЦНС після лікування високими дозами препарату Цитозар® є більш імовірними для пацієнтів із печінковою недостатністю.
Пацієнти літнього віку
Пацієнти літнього віку гірше переносять токсичні побічні ефекти, тому слід посилити контроль за їх станом через можливий розвиток лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії. При необхідності слід призначити підтримуюче лікування. Лікування високими дозами пацієнтів віком від 60 років слід проводити за умов оцінки співвідношення ризику та очікуваної користі.
Приготування розчину
Порошок по 100 мг у флаконі та по 5 мл розчинника в ампулі:
Розчинники, які можна використовувати для розведення порошку, що міститься у флаконі:
5 мл 0,9 % розчину бензилового спирту (розчинник, що додається до флакона); вода для ін’єкцій; розчин хлориду натрію 0,9 %; розчин глюкози 5 %.Використовуючи ампулу з розчинником, що додається до флакона з порошком, отримують розчин з концентрацією 20 мг/мл (100 мг цитарабіну розчинити у 5 мл розчинника). Приготований розчин слід вводити негайно.
Приготований розчин можна розбавити 0,9 % розчином хлориду натрію або 5 % розчином глюкози. Розчин можна розбавляти до концентрації цитарабіну 0,5 мг/мл. З мікробіологічної точки зору розчин слід вводити негайно.
Розчин для інтратекального введення не має містити бензилового спирту (розчинник, що додається до флакона з порошком, містить бензиловий спирт), тому для приготування розчину слід використовувати 5‒10 мл 0,9 % розчину хлориду натрію (або відповідно до рекомендацій – спинномозкову рідину пацієнта без додавання жодних консервантів, такий розчин слід вводити негайно після приготування).
Порошок по 1000 мг у флаконі:
Розчинники, які можна використовувати для розведення ліофілізату, що міститься у флаконі:
вода для ін’єкцій; розчин хлориду натрію 0,9 %; розчин глюкози 5 %.Розчин потрібно розбавляти до концентрації цитарабіну 0,5 мг/мл. З мікробіологічної точки зору розчин слід вводити негайно.
Розчин для інтратекального введення не має містити бензилового спирту, тому для приготування розчину слід використовувати 5‒10 мл 0,9 % розчину хлориду натрію (або відповідно до рекомендацій – спинномозкову рідину пацієнта без додавання жодних консервантів, такий розчин слід вводити негайно після приготування).
Перед застосуванням готовий розчин необхідно перевірити з метою виключення наявності нерозчинених часточок або зміни забарвлення.
Цитозар® можна одночасно застосовувати з метотрексатом, іншими протипухлинними препаратами, але не рекомендується змішувати їх в одному шприці чи інфузійній системі.
Дослідження хімічної і фізичної стабільності показали, що розчин препарату Цитозар® 20 мг/мл (при застосуванні як розчинника 0,9 % розчину бензилового спирту) залишається стабільним 4 доби при температурі 2‒8 ºС та 24 години при температурі не вище 30 °С.
Якщо розведений розчин не використовується відразу, термін та умови його зберігання є відповідальністю лікаря. Як правило, розчин не можна зберігати довше 24 годин при температурі 2‒8 °С (в холодильнику), за винятком випадків, коли розведення відбувається в контрольованих і валідованих асептичних умовах. Розчин для ін’єкцій, приготований для інтратекального введення, слід використовувати відразу після розведення.
Діти.
Немає чітких даних щодо безпеки застосування препарату дітям до 2 років. Схеми дозування для дітей аналогічні схемам лікування дорослих. Повідомляли про виникнення відстроченого прогресуючого висхідного паралічу, що призводив до летальних наслідків, у дітей із гострим мієлоцитарним лейкозом після інтратекального та внутрішньовенного введення цитарабіну у стандартних дозах у комбінації з іншими препаратами.
Передозування.
Не існує антидоту, який можна застосовувати при передозуванні цитарабіну. Неприйнятне прискорення необоротної нейротоксичної дії та летальний випадок були зафіксовані після здійснення 12 інфузій тривалістю по 1 годині кожні 12 годин у разовій дозі 4,5 г/м2 поверхні тіла. У випадку передозування слід припинити лікування препаратом Цитозар® та призначити лікування, спрямоване на пригнічення діяльності кісткового мозку (повне переливання крові та тромбоцитів, антибіотики).
Побічні реакції.
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи
Оскільки цитарабін є мієлосупресивною речовиною, при застосуванні препарату можливий розвиток анемії, лейкопенії, тромбоцитопенії, мегалобластозу, а також зменшення кількості ретикулоцитів. Тяжкість реакцій залежить від дози та способу введення. Існує можливість появи змін в клітинах кісткового мозку і периферичної крові.
Після 5-денних безперервних інфузій або окремих ін’єкцій в дозах 50‒600 мг/м2 поверхні тіла зниження кількості лейкоцитів має двофазний характер. Незалежно від початкового рівня лейкоцитів, дози або схеми терапії початкове зниження відмічається у перші 24 години, а найнижчі показники досягаються на 7‒9-й день. Потім спостерігається короткочасний підйом з максимумом на 12-й день. При другому і більш глибокому зниженні найнижчий рівень відмічається на 15‒24-й день. У наступні 10 днів кількість лейкоцитів швидко зростає вище початкового рівня. Тромбоцитопенія відмічається з 5-го дня і досягає найбільшої вираженості на 12‒15-й день, після чого протягом наступних 10 днів відбувається швидке зростання кількості тромбоцитів вище початкового рівня.
Інфекції та інвазії
Інфекції: вірусні, бактеріальні, грибкові, паразитарні або сапрофітні інфекції будь-якої локалізації можуть бути пов’язані із застосуванням препарату Цитозар® як монотерапії або в комбінації з іншими імунодепресивними препаратами у дозах, що впливають на клітинний або гуморальний імунітет. Ці інфекції можуть бути слабко виражені, але можуть бути тяжкими та навіть летальними.
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканин
Синдром цитарабіну
Він характеризується гарячкою, міалгією, болем у кістках, зрідка болем у грудній клітці, макулопапульозним висипом, кон’юнктивітом та загальною слабкістю. Зазвичай він спостерігається через 6‒12 годин після застосування препарату. Доведена ефективність кортикостероїдів для лікування та профілактики цього синдрому. Якщо визначено, що симптоматика піддається лікуванню, слід призначити кортикостероїди та не припиняти лікування препаратом Цитозар®.
Нижче за класами систем органів MedDRA та частотою наведено побічні реакції, про які повідомлялося під час терапії. Частота побічних реакцій відображена як: дуже часто (>1/10); часто (від >1/100 до ≤1/10); нечасто (від >1/1000 до ≤1/100); рідко (від >1/10 000 до ≤1/1000); дуже рідко (≤1/10 000); частота невідома (не може бути встановлена за наявними даними).
Інфекції та інвазії: дуже часто: пневмонія, сепсис, інфекціяа; частота невідома: запалення підшкірної клітковини у місці ін’єкції.
З боку кровоносної та лімфатичної системи: дуже часто: лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, мегалобластоз, ретикулоцитопенія, гіпоплазія кісткового мозку.
З боку імунної системи: частота невідома: анафілактична реакція, алергічний набряк.
З боку обміну речовин та харчування: частота невідома: зменшення апетиту.
З боку нервової системи: частота невідома: нейротоксичність, неврит, запаморочення, головний біль.
З боку органів зору: частота невідома: кон’юнктивітb.
З боку серця: частота невідома: перикардит, синусова брадикардія.
З боку судин: частота невідома: тромбофлебіт.
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: частота невідома: ускладнене дихання, біль у горлі.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто: стоматит, утворення виразок у ротовій порожнині, утворення виразок анального каналу, запалення анального каналу, діарея, блювання, нудота, біль у животі; частота невідома: панкреатит, утворення виразок у стравоході, езофагіт.
З боку гепатобіліарної системи: дуже часто: печінкова дисфункція; частота невідома: жовтяниця.
Захворювання шкіри та підшкірної тканини: дуже часто: алопеція, висипання; часто: покриття шкіри виразками; частота невідома: долонно-підошовний синдром, кропив’янка, свербіж, поява ластовиння.
З боку скелетно-м’язової, сполучної та кісткової тканин: дуже часто: синдром цитарабіну.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома: порушення функції нирок, затримка сечовиділення.
Загальні розлади та реакції у місці введення препарату: дуже часто: гарячка; частота невідома: біль у грудях, реакції у місці ін’єкціїс.
Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто: патологічні результати біопсії кісткового мозку, патологічні результати аналізу крові.
а Зазвичай має легку форму, але може мати тяжку форму й іноді призвести до летального наслідку.
b Може супроводжуватися висипанням та може бути геморагічним при застосуванні високих доз препарату.
c Біль та запалення у місці підшкірної ін’єкції.
Побічні реакції, що спостерігалися під час лікування високими дозами (див. розділ «Особливості застосування»):
Інфекції та інвазії: частота невідома: абсцес печінки.
Психічні порушення: частота невідома: зміна особистостіа.
З боку нервової системи: дуже часто: порушення функції головного мозку та мозочка, сонливість; частота невідома: кома, судоми, периферичні моторна та сенсорна нейропатія.
З боку органів зору: дуже часто: пошкодження рогівки.
З боку серця: частота невідома: кардіоміопатіяb, синусова брадикардія.
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: дуже часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легень.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто: некротичний коліт; частота невідома: некроз шлунково-кишкового тракту, утворення виразок у шлунково-кишковому тракті, пневматоз кишечнику, перитоніт.
З боку гепатобіліарної системи: частота невідома: ураження печінки, гіпербілірубінемія.
Захворювання шкіри та підшкірної тканини: часто: відлущування шкіри.
а Зміна особистості була пов’язана з порушенням функції головного мозку та мозочка.
b З подальшим летальним наслідком.
Інші побічні реакції
У пацієнтів, які отримували експериментальну програму терапії, що включає проміжні дози цитарабіну (1 г/м2 поверхні тіла) незалежно від застосування інших хіміотерапевтичних засобів (мета-AMSA, даунорубіцин, VP-16), розвинувся дифузний інтерстиціальний пульмоніт, причина якого залишилася нез’ясованою, що міг бути пов’язаний із терапією цитарабіном.
Після експериментальної терапії високими дозами цитарабіну рецидивів лейкозу спостерігався розвиток гострого респіраторного дистрес-синдрому, який швидко прогресував до набряку легень та кардіомегалії, яка визначалася рентгенологічним методом; повідомлялося про летальний випадок.
Інтратекальне введення
До побічних реакцій, що найчастіше виникають при інтратекальному введенні, належать нудота, блювання та гарячка. Ці реакції виражені слабко та зникають самі по собі. Повідомляли про розвиток параплегії. Повідомлялося про розвиток некротичної лейкоенцефалопатії з судомами або без них; крім того, у деяких випадках пацієнтам вводили інтратекально метотрексат та/або гідрокортизон, а також застосовували опромінення центральної нервової системи. Повідомляли про ізольовану нейротоксичну дію. Двоє пацієнтів у стані ремісії, яких лікували за допомогою комбінованої системної хіміотерапії, профілактичного опромінення центральної нервової системи та інтратекального введення цитарабіну, втратили зір.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності.
5 років.
Умови зберігання.
Не потребує спеціальних умов зберігання.
Несумісність.
Через фізико-хімічну несумісність Цитозар® не слід застосовувати разом із гепарином, інсуліном, 5-фтороурацилом, нафциліном, оксациліном, пеніциліном-G та метилпреднізолону натрію сукцинатом.
Препарат Цитозар® не можна змішувати з іншими ліками, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».
Упаковка.
По 1000 мг ліофілізату у флаконах; по 1 флакону в упаковці.
По 100 мг ліофілізату у флаконах та по 5 мл розчинника в ампулах; по 1 флакону та по 1 ампулі в упаковці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Латіна Фарма С.п.А. / Latina Pharma S.p.A.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Віа Мурільо, 7, 04013 Сермонета (ЛТ), Італія/ Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Italy.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
Рейтинг популярности основан на фактическом количестве заказов клиентами сайта за последние 30 дней. Чем больше заказов, тем выше рейтинг.
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}
