Фармакодинамика
Телмисартан.
Механизм действия .
Телмисартан – специфический и эффективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АТ1). Телмисартан с очень высоким сродством замещает ангиотензин II в местах его связывания на рецепторах субтипа АТ1, отвечающих за активность ангиотензина II. Телмисартан не оказывает какого-либо частичного агонистического воздействия на рецептор АТ1. Телмисартан селективно связывает рецептор АТ1. Связывание является длительным. Телмисартан не проявляет родства с другими рецепторами, включая АТ2 и другие менее изученные АТ-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна как неизвестный эффект их возможного «надстимулирования» ангиотензином II, уровень которого повышается под влиянием телмисартана. Телмисартан снижает уровни альдостерона в плазме крови. Телмисартан не ингибирует ренин в плазме человека, не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпреобразовательный энзим (кининаза II), энзим, также разрушающий брадикинин. Поэтому не следует ожидать потенцирования побочных эффектов, опосредованных брадикинином.
У человека телмисартан в дозе 80 мг почти полностью ингибирует повышение АД, вызванное ангиотензином II. Блокирующий эффект сохраняется в течение 24 часов и остается ощутимым до 48 часов.
Клиническая эффективность и безопасность
Лечение эссенциальной гипертензии
После первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3 часов. Максимальное снижение АД достигается через 4–8 недель от начала лечения и поддерживается при длительной терапии.
Антигипертензивный эффект удерживается постоянно в течение 24 ч после приема препарата, включая последние 4 ч перед последующим приемом, что подтверждено при амбулаторном мониторинге АД. Это было подтверждено соотношением показателей снижения АД перед приемом следующей дозы и максимального снижения АД, что составляет более 80% после приема 40 и 80 мг телмисартана в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Существует очевидная взаимосвязь дозы и времени восстановления начального систолического давления крови. Аналогичные данные относительно диастолического давления крови противоречивы.
У больных артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое давление без влияния на частоту пульса. Влияние диуретического и натрийуретического эффекта препарата на его гипотензивное действие на сегодняшний день не определено. Антигипертензивная эффективность телмисартана сравнима с эффективностью препаратов, относящихся к другим классам антигипертонических лекарственных средств (продемонстрировано клиническими исследованиями сравнения телмисартана с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом).
При внезапном прекращении лечения телмисартаном АД постепенно в течение нескольких дней возвращается к параметрам, которые наблюдались до лечения, без синдрома отмены.
Во время клинических исследований, в которых сравнивались два антигипертензивных препарата, частота появления сухого кашля была значительно ниже у пациентов, принимавших телмисартан, чем у пациентов, получавших ингибиторы АПФ.
Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний
В исследовании ONTARGET (текущего международного исследования применения телмисартана самостоятельно и в комбинации с рамиприлом) сравнивали влияние телмисартана, рамиприла и комбинации телмисартан-рамиприл на результаты лечения сердечно-сосудистых заболеваний у 25620 пациентов в возрасте от 55 лет, с атакой, заболеванием периферических артерий в анамнезе или диабетом II типа, сопровождающимся поражениями органов-мишеней (например ретинопатией, гипертрофией левого желудочка, макро- или микроальбуминурией). Эти пациенты принадлежали к группе риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Пациентов рандомизировали в одну из трех групп лечения: телмисартан 80 мг (n = 8542), рамиприл 10 мг (n = 8576), комбинация телмисартана 80 мг и рамиприла 10 мг (n = 8502). Средняя продолжительность наблюдения составила 4,5 лет.
Эффект телмисартана был аналогичен эффекту рамиприла относительно снижения первичной комбинированной конечной точки в отношении сердечной смерти, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода или госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности. Частота первичной конечной точки была сходной в группе телмисартана (16,7%) и рамиприла (16,5%). Соотношение рисков для телмисартана по сравнению с рамиприлом составило 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (отсутствие преимуществ) = 0,0019 при предельном значении 1,13). Показатель летальности по всем причинам составил 11,6% и 11,8% соответственно для пациентов, получавших телмисартан и рамиприл.
Телмисартан показал одинаковую с рамиприлом эффективность относительно предварительно определенной вторичной конечной точки (летального исхода, вызванного сердечно-сосудистыми заболеваниями, инфаркта миокарда без летального исхода и инсульта без летального исхода) [0,99 (97,5% CI 0,90 – 1,0 ), p (отсутствие преимуществ) = 0,0004], первичной конечной точки в референтном исследовании HOPE (The HeartOutcomes Prevention Evaluation Study), которое изучало эффект рамиприла по сравнению с плацебо.
В ходе исследования TRANSCEND пациенты с непереносимостью АПФ-I были рандомизированы в группу телмисартана 80 мг (n=2954) или плацебо (n=2972), причем другие критерии включения были такими же, как и в исследовании ONTARGET. Оба препарата применяли дополнительно к стандартному лечению.
Средняя продолжительность наблюдения составила 4 года и 8 месяцев. Не было выявлено ни одной значимой разницы в частоте первичной комбинированной конечной точки (сердечная смерть, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода или госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности) [15,7% для телмисартана и 17% в группе плаце риском 0,92 (95% CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Существуют доказательства преимущества телмисартана по сравнению с плацебо относительно предварительно определенной вторичной комбинированной конечной точки (сердечная смерть, инфаркт миокарда без летального исхода и инсульт без летального исхода). . Отсутствуют доказательства преимущества по показателю летальности сердечно-сосудистых заболеваний (относительный риск 1,03, 95% CI 0,85 – 1,24).
Кашель и ангионевротический отек менее часто сообщали пациенты, принимавшие телмисартан, чем пациенты, принимавшие рамиприл, хотя об артериальной гипотензии более часто сообщали при приеме телмисартана.
Сочетание телмисартана и рамиприла не обеспечило лучшего эффекта по сравнению с рамиприлом или телмисартаном, которые применялись отдельно. При комбинации препаратов летальность сердечно-сосудистых заболеваний и летальность по всем причинам были выше в количественном отражении. Кроме того, зафиксирована значительно более высокая частота возникновения гиперкалиемии, почечной недостаточности, артериальной гипотензии и головокружений в группе комбинированного лечения. Ввиду этого, для этой популяции применение комбинации телмисартана и рамиприла не рекомендуется.
В ходе исследования «Превентивное лечение с целью эффективного предотвращения повторного инсульта» (PRoFESS) у пациентов в возрасте от 50 лет, недавно перенесших инсульт, чаще развитие сепсиса отмечали при применении телмисартана по сравнению с плацебо, 0,70% и 0,49% соответственно RR 1,43 (доверительный интервал 95% 1,00-2,06)]; частота сепсиса с летальным исходом была выше у пациентов, принимавших телмисартан (0,33%) по сравнению с пациентами, принимавших плацебо (0,16%) [RR 2,07 (95% доверительный интервал 1,14-3,76) )].
Установленный повышенный уровень частоты проявлений сепсиса на фоне приема телмисартана может носить случайный характер или зависеть от до сих пор не установленного механизма.
В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET и VA NEPHRON-D (исследование лечения диабетической нефропатии у пациентов пожилого возраста)) изучалось применение комбинации ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II.
Исследование ONTARGET проведено с участием пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или сахарным диабетом II типа с признаками повреждения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проведено с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не оказали мощного положительного влияния на почки и/или сердечно-сосудистую систему и уменьшение летальности, однако наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, ОПН и/или гипотензии по сравнению с монотерапией.
Учитывая подобные фармакодинамические свойства, эти результаты также применяют и к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.
Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.
Исследование ALTITUDE (применение алискирена пациентам с сахарным диабетом II типа с использованием конечных точек заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы) устанавливало пользу добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом. -сосудистыми заболеваниями или с наличием обоих заболеваний Исследование было досрочно прекращено из-за повышенного риска развития нежелательных последствий.
Летальные последствия в связи с сердечно-сосудистой недостаточностью и инсультом чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо, как и побочные реакции, в т. ч. и серьезные, связанные с заболеваниями (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек).
Амлодипин.
Амлодипин является ингибитором потока ионов кальция, который относится к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.
Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определен, но амлодипин уменьшает общую ишемию нагрузки благодаря следующим действиям:
- амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузка). Поскольку частота сердечных сокращений не меняется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и их потребность в кислороде.
- Амлодипин также частично способствует расширению главных коронарных и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).
У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение АД в течение 24 часов как в положении лежа, так и в положении стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую гипотензию.
У пациентов со стенокардией прием амлодипина один раз в день увеличивает общее время физической нагрузки, время до возникновения приступа стенокардии и увеличивает время до депрессии сегмента ST на 1 мм, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в применении нитроглицерина.
С приемом амлодипина не связаны какие-либо отрицательные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС)
Эффективность амлодипина в предотвращении клинических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) была оценена в независимом мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов - CAMELOT (сравнение случаев амлодитрома и амлодипина). В течение 2 лет 663 пациента принимали амлодипин в дозе 5–10 мг, 673 пациента принимали эналаприл в дозе 10–20 мг и 655 пациентов принимали плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, β-блокаторами, диуретиками и аспирином. Основные результаты эффективности приведены в таблице 1. Результаты свидетельствуют о том, что лечение амлодипином было связано с меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и операций реваскуляризации у пациентов с ИБС.
Таблица 1
Показатели эффективности в исследовании CAMELOT
|
Частота кардиоваскулярных событий, количество (%)
|
Амлодипин vs плацебо
|
|
Показатели
|
Амлодипин
|
Платебо
|
Эналаприл
|
Относительный риск (95% Cl)
|
р-значение
|
|
Первичная конечная точка
Нежелательные кардиоваскулярные события
|
110 (16,6)
|
151 (23,1)
|
136 (20,0)
|
,69 (0,54– ,88)
|
0,003
|
|
Отдельные составляющие
Коронарная реваскуляризация
Госпитализации по поводу стенокардии
Нелетальный инфаркт миокарда
Инсульт или транзиторная ишемическая атака
Кардиоваскулярная летальность
Госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности
Остановка сердца с последующим запуском
Впервые обнаружены заболевания периферических сосудов
|
78 (11,8)
51 (17,7)
14 (2,1)
6 (0,9)
5 (0,8)
3 (0,5)
5 (0,8)
|
103 (15,7)
84 (12,8)
19 (2,9)
12 (1,8)
2 (0,3)
5 (0,8)
4 (0,6)
2 (0,3)
|
95 (14,1)
86 (12,8)
11 (1,6)
8 (1,2)
5 (0,7)
4 (0,6)
1 (0,1)
8 (1,2)
|
,73 (0,54– ,98)
,58 (0,41– ,82)
,73 (0,37–1,46)
,50 (0,19–1,32)
2,46 (0,48–12,7)
,59 (0,14–2,47)
̶
2,6 (0,5–13,4)
|
0,03
0,002
0,37
0,15
0,27
0,46
0,04
0,24
|
Применение пациентам с сердечной недостаточностью
Исследования гемодинамики и клинические исследования с контролем нагрузки с участием пациентов с сердечной недостаточностью, функциональный класс II–IV по NYHA показали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению по показателям переносимости физических нагрузок, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматике.
Целью плацебоконтролируемого исследования PRAISE было оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по NYHA, принимавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Исследование показало, что применение амлодипина не привело к повышению риска летальности или заболеваемости/летальности, связанных с сердечной недостаточностью.
PRAISE-2 – длительное плацебоконтролируемое исследование. Цель исследования – оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью, функциональный класс III–IV по NYHA, без клинических симптомов или объективных данных, подтверждающих или лежащих в основе ишемической болезни. Пациенты, принимавшие участие в исследовании, длительно принимали ингибиторы АПФ, препараты дигиталиса и диуретики. Исследование показало, что амлодипин не оказывает влияния на общую кардиоваскулярную летальность. В рамках исследования прием амлодипина ассоциировался с увеличением количества сообщений об отеке легких.
Исследование ( ALLHAT ) – по оценке различных типов лечения для предупреждения сердечных приступов
Рандомизированное двойное слепое исследование по изучению заболеваемости/летальности ALLHAT (антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для профилактики сердечных приступов) проводилось для сравнения современных терапевтических средств: амлодипина в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых0–4) мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут при участии пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией.
В исследовании участвовало 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет, которые наблюдались в среднем в течение 4,9 года. Пациенты имели хотя бы один дополнительный кардиоваскулярный фактор риска, в том числе: предварительный инфаркт миокарда или инсульт > 6 месяцев до включения в исследование или подтверждение другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (51,5%), диабет II типа (36,1%) ), дислипидемию ЛВП (липопротеиды высокой плотности)
Первоначальная конечная точка исследования была комбинированной и состояла из летальных осложнений ИБС или нелетального инфаркта миокарда. Статистически достоверная разница в показателях первичной конечной точки между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона не выявлена: относительный риск 0,98 95 % СИ (0,90–1,07) р=0,65. Среди вторичных конечных точек: частота возникновения сердечной недостаточности (составляющая комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка) была достоверно выше в группе, принимавшей амлодипин, по сравнению с группой, принимавшей хлорталидон (10,2 % против 7,7 %, относительный риск 1, 38, 95 % СИ [1,25–1,52] p-каких причин между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона (относительный риск 0,96, 95 % СИ [0,89–1,02] р=0 ,20).
Фармакокинетика
Телмисартан.
Всасывание .
Телмисартан быстро абсорбируется, но количество абсорбируемого препарата неодинаково. Средняя абсолютная биодоступность телмисартана составляет примерно 50%. При применении телмисартана с пищей уменьшается площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) для телмисартана от примерно 6% (доза 40 мг) до примерно 19% (доза 160 мг). Через 3 ч после приема концентрация в плазме крови становится такой же, как и при применении телмисартана натощак.
Линейность/нелинейность .
Считается, что снижение AUC не снижает терапевтическую эффективность препарата. Нет никакой линейной взаимосвязи между дозами и уровнями в плазме крови. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и в меньшей степени AUC непропорционально увеличиваются при дозах выше 40 мг.
Распределение .
Телмисартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (более 99,5%), главным образом с альбуминами и альфа-1-кислым гликопротеином. Средний объем распределения (Vss) в равновесном состоянии составляет примерно 500 л.
Биотрансформация .
Телмисартан метаболизируется путем конъюгации в глюкуронид исходного соединения, не имеющего фармакологической активности.
Вывод .
Телмисартан характеризуется биэкспоненциальной фармакокинетической кривой с терминальным периодом полувыведения более 20 часов. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и в меньшей степени AUC возрастает непропорционально дозе. При применении телмисартана в рекомендуемых дозах клинически значимой кумуляции не обнаружено. Концентрация в плазме крови выше у женщин, чем у мужчин, без влияния на эффективность.
После введения и перорального введения телмисартан почти полностью выводится с калом, главным образом в неизмененном виде. Кумулятивная экскреция с мочой составляет менее 1% принятой дозы. Общий клиренс из плазмы крови (Cltot) высокий (приблизительно 1000 мл/мин) по сравнению с током крови через печень (приблизительно 1500 мл/мин).
Особые категории пациентов.
Пол .
Наблюдалась разница в плазменных концентрациях в зависимости от пола, причем Cmax и AUC соответственно в 3 и 2 раза выше у женщин по сравнению с мужчинами.
Пациенты пожилого возраста .
Фармакокинетика телмисартана не отличается у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте до 65 лет.
Пациенты с нарушениями функций почек .
У пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек наблюдалось удвоение концентраций телмисартана в плазме. Однако у пациентов с почечной недостаточностью, подлежащих диализу, наблюдались более низкие концентрации в плазме крови. Телмисартан активно связывается с белками плазмы крови у пациентов с почечной недостаточностью и не выводится при диализе. Период полувыведения не меняется у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушениями функции печени .
Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями печени выявили рост абсолютной биодоступности почти на 100%. Период полувыведения у этих пациентов не меняется.
Амлодипин
Всасывание, распределение, связывание с белками плазмы .
После перорального применения терапевтических доз амлодипин хорошо абсорбируется с максимальными уровнями крови через 6–12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%.
Объем распределения амлодипина составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что примерно 97,5% амлодипина, циркулирующего в общем кровообращении, связывается с белками плазмы крови.
Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Биотрансформация/вывод.
Терминальный период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет примерно 30-50 часов, что соответствует дозировке 1 раз в сутки. Амлодипин экстенсивно метаболизируется в печени к неактивным метаболитам. 10% первичного амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Особые категории пациентов.
Пациенты с нарушениями функции печени .
Клинические данные по приему амлодипина пациентами с нарушением функции печени ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается сниженный клиренс амлодипина, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличению значения AUC примерно на 40–60%.
Пациенты пожилого возраста .
Время достижения максимальных концентраций амлодипина в плазме крови одинаково у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и периоду полувыведения. Увеличение значения AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью были на уровне ожидаемых для пациентов исследуемой возрастной группы.
