Фармакодинамика
Механизм действия
Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Тиотропий имеет подобную родство с подтипами рецепторов от М1 до М5. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами бронхиальной гладкой мускулатуры, противодействуя холинергическая (бронхо суживающее) влияния ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависимым и длился более 24 часов. Поскольку тиотропий является бронхоселективним N-четвертичным антихолинергиком, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов.
Фармакодинамические эффекты
Диссоциация тиотропия бромида, особенно с М3-рецепторов, является медленной. При этом период полувыведения значительно длиннее, чем у ипратропия. Диссоциация с M2-рецепторов является быстрой, чем с M3, что в функциональных исследованиях in vitro выявило большую селективность (кинетически контролируемую) до субтипа рецептора М3, чем М2. Было обнаружено, что высокая мощность и медленная диссоциация из рецепторов клинически коррелировали со значительной и длительной бронходилатацией у пациентов с ХОБЛ и астмой.
Бронходилатация после ингаляции тиотропия, в первую очередь, является местным эффектом (в дыхательных путях) и не системным.
Клиническая эффективность и безопасность для пациентов с ХОБЛ
Программа клинической разработки III фазы включала два однолетние, два 12-недельные и два 4-недельные рандомизированное двойное слепое исследование с участием 2901 пациента с ХОБЛ (1038 пациентов получали по 5 мкг тиотропия). Однолетняя программа включала два плацебо-контролируемые испытания. Два 12-недельные испытания предусматривали контроль как активным препаратом (ипратропий), так и плацебо. Все шесть исследований предусматривали измерения легочной функции. Кроме того, два однолетние исследования включали определение частоты одышки, оценку качества жизни, связанной со здоровьем, и оценку влияния на частоту обострений.
Плацебо-контролируемые исследования. Легочная функция
Тиотропия раствор для ингаляции, который вводили 1 раз в сутки, обеспечил существенное улучшение легочной функции (объем форсированного выдоха за одну секунду и форсированная жизненная емкость легких) в течение 30 минут после первой дозы по сравнению с плацебо (среднее улучшение ОФВ1 через 30 минут : 0,113 литра; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,102 до 0,125 литра, p <0,0001). Улучшение легочной функции сохранялось в течение 24 часов в стабильном состоянии по сравнению с плацебо (среднее улучшение ОФВ1: 0,122 литра; 95% ДИ: от 0,106 до 0,138 литра, p <0,0001).
Фармакодинамически стабильное состояние был достигнут за одну неделю.
Спиривы РЕСПИМАТ существенно улучшила показатель утренней и вечерней максимальной объемной скорости выдоха в соответствии с ежедневных измерений пациентом по сравнению с плацебо (среднее улучшение максимальной объемной скорости выдоха: среднее улучшение утром на 22 л/мин; 95% ДИ: от 18 до 55 л/мин, p <0,0001; вечером на 26 л/мин; 95% ДИ от 23 до 30 л/мин, p <0,0001). Применение препарата Спиривы РЕСПИМАТ привело к снижению частоты применения бронходилататоров для неотложной помощи по сравнению с плацебо (среднее снижение частоты применения препаратов для неотложной помощи на 0,66 случае в сутки, 95% ДИ: от 0,51 до 0,81 случая на сутки, p <0,0001).
Бронходилатирующим эффект препарата Спиривы РЕСПИМАТ сохранялся на протяжении всего периода в применение без признаков непереносимости.
Одышка, качество жизни, связанное со здоровьем, обострение ХОБЛ в долгосрочных 1-летних исследованиях.
Одышка. Спиривы РЕСПИМАТ существенно снизила частоту возникновения одышки (по оценке на основе индекса транзиторной одышки) по сравнению с плацебо (среднее улучшение на 1,05 балла; 95% ДИ от 0,73 до 1,38 балла, p <0,0001). Улучшение продолжалось в течение всего периода лечения.
Качество жизни, связанное со здоровьем. Улучшение средней общей оценки пациентами качества жизни (измеренной на основе анкеты Госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции) при приеме препарата Спиривы РЕСПИМАТ сравнению с плацебо по результатам двух однолетних исследований на 3,5 балла (95% ДИ: от 2,1 до 4, 9, p <0,0001). Снижение на 4 балла считается клинически значимым.
Обострения ХОБЛ
Результаты трех годовалых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний лечения Спиривы РЕСПИМАТ продемонстрировали существенное снижение риска обострения ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострения ХОБЛ определяли как комплекс менее двух явлений/симптомов в органах дыхания продолжительностью три дня или более, для которых требуется изменение лечения (назначение антибиотиков и/или системных кортикостероидов и/или существенное изменение назначенных лекарственных средств для лечения органов дыхания). Лечение препаратом Спиривы РЕСПИМАТ привело к снижению риска госпитализации из-за обострения ХОБЛ (значительное снижение риска в крупномасштабном исследовании с участием пациентов с обострением).
Результаты совокупного анализа результатов двух испытаний фазы III и отдельного анализа дополнительного исследования с участием пациентов с обострением представлены в таблице 1. Все лекарственные средства для органов дыхания, за исключением антихолинергических средств и β-агонистов длительного действия, допускались как сопутствующая терапия, то есть β-агонисты быстрого действия, ингаляционные кортикостероиды и ксантины. В исследовании влияния на обострение у пациентов с обострением также допускался прием β-агонистов длительного действия.
Таблица 1
Статистический анализ случаев обострения ХОБЛ и случаев госпитализации из-за обострения ХОБЛ у пациентов с ХОБЛ от умеренного до очень тяжелой степени
Исследования (NСпирива, Nплацебо) |
Конечная точка |
Спиривы Респимат |
Плацебо% |
снижение риска (95% ДИ) a |
p-значение |
1-летние исследования фазы III, совокупный анализd (670, 653) |
Количество дней до первого обострения ХОБЛ |
160a |
86a |
29 (от 16 до 40) b |
<0,0001b |
Средняя частота обострений за один пациенто-год |
0,78c |
1,00c |
22 (от 8 до 33) c |
0,002c |
Время до первой госпитализации из-за обострения ХОБЛ |
- |
- |
25 (от -16 до +51) b |
0,20b |
Средняя частота случаев госпитализации из-за обострения за один пациенто-год |
0,09 c |
0,11 c |
20 (-4 до 38) c |
0,096 c |
1-летнее исследование фазы IIIb с участием пациентов с обострением (1939, 1953) |
дней до первого обострения ХОБЛ |
169a |
119a |
31 (от 23 до 37) b |
<0,0001b |
Средняя частота обострений за один пациенто-год |
0,69c |
0,87c |
21 (от 13 до 28) c |
<0,0001c |
Время до первой госпитализации через обострит ния ХОБЛ |
- |
- |
27 (от 10 до 41) b |
0,003b |
Средняя частота случаев госпитализации из-за обострения за один пациенто-год |
0,12c |
0,15c |
19 (от 7 до 30) c |
0,004c |
a Время до первого события: количество дней лечения до того момента, как у 25% пациентов возникнет минимум одно обострение ХОБЛ/случай госпитализации из-за обострения ХОБЛ. В исследовании A у 25% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось обострение ко дню 112, тогда как у 25% пациентов, получавших препарат Спиривы РЕСПИМАТ, отмечалось обострение ко дню 173 (p = 0,09) в исследовании B у 25% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось обострение ко дню 74, тогда как у 25% пациентов, получавших препарат Спиривы РЕСПИМАТ, отмечалось обострение ко дню 149 (p <0,0001).
b Соотношение рисков оценивали на основе модели пропорциональных рисков Кокса. Процентное соотношение снижения риска составляет 100 (1 ─ соотношение рисков).
c пуассоновский регрессия. Снижение риска составляет 100 (1 ─ относительный риск).
d Объединение результатов было отмечено при разработке дизайна исследований. Конечные точки оценки обострения значительно улучшились в отдельных анализах результатов двух однолетних исследований.
Клиническая эффективность и безопасность для пациентов с астмой
Клиническая программа фазы III для взрослых пациентов с персистирующей астмой включала два 1-летние рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемые исследования с участием 907 пациентов с астмой (453 пациенты, которые получали препарат Спиривы РЕСПИМАТ), которым применяли комбинированное лечение ингаляционным ГКС (ИКС) (≥800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и β-агонистов длительного действия. Исследования включали измерения легочной функции и оценку тяжелых обострений как первичных конечных точек.
Исследование PrimoTinA с участием пациентов с астмой
В двух годовалых исследованиях у пациентов, у которых сохранялись симптомы астмы на фоне поддерживающего лечения, включавшего крайней мере ИКС (≥800 мкг будесонида/сут или эквивалент) в комбинации с β-агонистов длительного действия, Спиривы РЕСПИМАТ демонстрировала клинически значимое улучшение легочной функции по сравнению с плацебо при применении в комбинации с основным лечением.
На 24 неделе среднее улучшение показателей пикового и минимального ОФВ1 составил 0,110 литра (95% ДИ: от 0,063 до 0,158 литра, p <0,0001) и 0,093 литра (95% ДИ: от 0,050 до 0,137 литра, p <0,0001) соответственно. Улучшение функции легких по сравнению с плацебо сохранялось в течение 24 часов.
В исследованиях PrimoTinA у больных с астмой лечение пациентов (N = 453) комбинацией ИКС с β-агонистов длительного действия и тиотропия снизило риск развития тяжелых обострений астмы на 21% по сравнению с лечением пациентов (N = 454) комбинацией ИКС с β-агонистов длительного действия и плацебо. Снижение риска с точки зрения средней частоты тяжелых обострений астмы за один пациенто-год составляло 20%.
Эти результаты подтверждались снижением риска ухудшения астмы на 31% и снижением риска на 24% с точки зрения средней частоты ухудшение астмы за один пациенто-год (см. Таблицу 2).
Таблица 2
Обострение у пациентов, в которых хранились симптомы астмы на фоне применения ИКС (≥800 мкг будесонида/сут или эквивалент) в комбинации с β-агонистов длительного действия (исследование PrimoTinA с участием больных астмой)
Исследования |
Конечная точка |
Спиривы РЕСПИМАТ в сочетании с по меньшей мере IКСa/β-агонистов длительного действия (N = 453) |
Плацебо в сочетании с не менее IКСa/β-агонистов длительного действия (N = |
454)%снижение риска (95% ДИ) |
p-значение |
Два однолетних исследования фазы III, совокупный анализ |
Количество дней до первого серьезного обострения астмы |
282c |
226c |
21b (0, 38) |
0,0343 |
Среднее количество случаев тяжелых обострений астмы за один пациенто-год |
0,530 |
0,663 |
20d (0, 36) |
0,0458 |
Количество дней до первого ухудшение астмы |
315c |
181c |
31b (18 , 42) |
<0,0001 |
Среднее количество случаев ухудшения астмы за один пациенто-год |
2,145 |
2,835 |
24d (9, 37) |
0,0031 |
a ≥800 мкг будесонида/сутки или эквивалент.
b Соотношение рисков, доверительный интервал и p-значения, полученные на основе модели пропорциональных рисков Кокса, при учете только эффективного лечения. Процентное соотношение снижения риска составляет 100 (1 ─ соотношение рисков).
c Время до первого события: количество дней до лечения до того момента, как в 25%/50% пациентов возникло по крайней мере одно серьезное обострение астмы/ухудшение астмы.
d Относительный риск был установлен на основе пуассоновской регрессии с использованием логарифмической экспозиции (в годах) как коррекции. Процентное снижение риска составляет 100 (1 ─ относительный риск).
Пациенты детского возраста
Астма
Все исследования фазы III для пациентов детского возраста с персистирующей астмой (1─17 лет) представляли собой рандомизированное двойное слепое и плацебо-контролируемые испытания. Все пациенты получали основное лечение, которое включало ИКС (ингаляционные кортикостероиды).
Тяжелая астма
Подростки 12─17 лет
В 12-недельное исследование PensieTinA-asthma были зачислены 392 пациента (130 лечились средством Спиривы РЕСПИМАТ), в которых хранились симптомы астмы на фоне получения высокой дозы IКС (ингаляционные кортикостероиды) с одним препаратом базисной терапии или средней дозы ИКС с двумя препаратами базисной терапии.
Для пациентов в возрасте 12─17 лет высокая доза IКС составляла> 800─1600 мкг будесонида/сут или эквивалент, а средняя доза IКС (ингаляционные кортикостероиды) - 400─800 мкг будесонида/сутки или эквивалент. Кроме того, пациенты в возрасте 12─14 лет могли получать дозу IКС> 400 мкг будесонида/сут или эквивалент и по меньшей мере один препарат базисной терапии или ≥ 200 мкг будесонида/сут или эквивалент и не менее двух препараты базисной терапии.
В этом исследовании при применении препарата Спиривы РЕСПИМАТ как вспомогательное средство к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо, однако различия в пиковом и остаточному значениях ОФВ1 (объема воздуха при форсированном выдохе за 1 секунду) ни были статистически значимыми.
- Через 12 недель среднее улучшение в пиковом и остаточному значениях ОФВ1 составил 0,090 л (95% ДИ: от -0,019 до 0,198 л, p = 0,1039) и 0,054 л (95% ДИ: от -0,061 до 0,168 л, p = 0 , 3605) соответственно.
- Через 12 недель препарат Спиривы РЕСПИМАТ значительно улучшил утреннюю и вечернюю максимальную скорость выдоха (МШВ) (утренняя 17,4 л/мин; 95% ДИ от 5,1 до 29,6 л/мин; вечерняя 17,6 л/мин; 95% ДИ от 5,9 до 29,6 л/мин).
Дети (6─11 лет)
В 12-недельное исследование VivaTinA-asthma были зачислены 400 пациентов (130 лечились средством Спиривы РЕСПИМАТ), в которых хранились симптомы астмы на фоне получения высокой дозы IКС с одним препаратом базисной терапии или средней дозы IКС с двумя препаратами базисной терапии. Высокая доза ИКС составляла> 400 мкг будесонида/сут или эквивалент, а средняя доза ИКС - 200─400 мкг будесонида/сутки или эквивалент.
В этом исследовании при применении препарата Спиривы РЕСПИМАТяк вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо.
- Через 12 недель среднее улучшение пикового и остаточного значений ОФВ1 составил 0,139 л (95% ДИ: от 0,075 до 0,203 л, p <0,0001) и 0,087 л (95% ДИ: от 0,019 до 0,154 л, p = 0,0117) соответственно.
Умеренная астма
Подростки (12─17 лет)
В 1-летнем исследовании RubaTinA-asthma в 397 пациентов (134 лечились средством Спиривы РЕСПИМАТ), в которых хранились симптомы астмы на фоне получения средней дозы ИКС (200─800 мкг будесонида/сут или эквивалент в пациентов в возрасте 12─14 лет или 400─800 мкг будесонида/сут или эквивалент у пациентов в возрасте 15─17 лет), при применении препарата Спиривы РЕСПИМАТяк вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо.
Дети (6─11 лет)
В 1-летнем исследовании CanoTinA-asthma в 401 пациента (135 лечились средством Спиривы РЕСПИМАТ), в которых хранились симптомы на фоне получения средней дозы ИКС (200─400 мкг будесонида/сут или эквивалент) при применении препарата Спиривы РЕСПИМАТяк вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо.
Дети (1─5 лет)
Одно 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы II/III (NinoTinA-asthma) было проведено с участием 101 ребенка (31 лечилась средством Спиривы РЕСПИМАТ) с астмой, получавших основное лечение, включало ИКС. В 98 пациентов для применения испытуемого препарата использовали портативный клапанный спейсер Aerochamber Plus Flow-Vu® с медицинской маской.
Первичной целью исследования была оценка безопасности, а оценка эффективности была поисковой целью.
Количество (процент) пациентов, сообщили о нежелательных явлениях (НЯ), независимо от связи с препаратом, приведены в таблице 3. В группе средства Спиривы РЕСПИМАТ количество нежелательных явлений астмы была ниже, чем при применении плацебо. Поисковая оценка эффективности не обнаружила различий между средством Спиривы РЕСПИМАТ и плацебо.
Таблица 3
Количество пациентов с НЯ, зарегистрированными в ≥ 5 пациентов в исследовании NinoTinA-asthma (дети в возрасте от 1 до 5 лет)
Показатель |
Плацебо, N (%) |
Спиривы РЕСПИМАТ, N (%) |
Количество пациентов |
34 (100,0) |
31 (100,0) |
Пациентов с любым НЯ |
25 (73,5) |
18 (58,1) |
Назофарингит |
5 (14,7) |
2 (6,5) |
Инфекция верхних дыхательных путей |
1 (2,9) |
5 (16,1 ) |
Бронхиальная астма * |
10 (29,4) |
2 (6,5) |
Гипертермия |
6 (17,6) |
3 (9,7) |
* Сроки низкого уровня за MedDRA в контексте преимущественного термина «бронхиальная астма»: «усиления бронхиальной астмы» или «обострения бронхиальной астмы»
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательства представить результаты исследований средства Спиривы РЕСПИМАТ в питпопуляции педиатрических пациентов в возрасте до 1 года (см. «Способ применения и дозы» для получения информации о применении пациентам детского возраста).
Фармакокинетика
Тиотропия бромид является нехиральной четвертичным аммониевым соединением, умеренно растворяется в воде. Тиотропия бромид доступен в виде раствора для ингаляций, применяемый с помощью ингалятора РЕСПИМАТ. Примерно 40% дозы ингалюеться, накапливается в легких, а остальные дозы оседает в желудочно-кишечном тракте. Некоторые фармакокинетические данные, описанные ниже, были получены при применении высоких доз, чем рекомендовано для терапии.
Абсорбция. Данные мочеиспускания после ингаляции раствора здоровым добровольцам дают возможность предположить, что примерно 33% ингальованои дозы попадает в системный кровоток. Не ожидается влияния пищи на абсорбцию этой четвертичной аммониевой соединения. Биодоступность раствора тиотропия для перорального применения составляет 2─3%. Максимальная концентрация тиотропия в плазме наблюдалась через 5─7 минут после ингаляции. При стабильном состоянии максимальный уровень тиотропия в плазме у пациентов с ХОБЛ составил 10,5 пг/мл и быстро снизился многостадийным образом. Стабильное состояние концентрации в плазме составлял 1,60 пг/мл. Состояние стабильной максимальной концентрации тиотропия в плазме 5,15 пг/мл устанавливался через 5 минут после ингаляционного введения тиотропия с помощью устройства ХендиХейлер.
Системное действие тиотропия после ингаляционного введения последнего с помощью ингалятора РЕСПИМАТ была подобная системной действия тиотропия после ингаляционного введения с помощью устройства ХендиХейлер.
Распределение. Препарат на 72% связывается с белками плазмы, объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но, учитывая способ применения, допускается высокая концентрация в легких.
Метаболизм. Степень биотрансформации рис. Это видно по выделению с мочой 74% неизмененной субстанции после внутривенного введения здоровым молодым добровольцам. Эфир тиотропия бромида неферментативной распадается до спирта (N-метилскопину) и кислоты (дитиенилгликолевой кислоты), которые не связываются с мускариновыми рецепторами.
Выведение. Величина эффективного периода полураспада тиотропия находится в пределах 27─45 ч после ингаляции у здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ. Величина эффективного периода полураспада тиотропия составила 34 ч после ингаляции у пациентов с астмой. После введения здоровым молодым добровольцам общий клиренс был 880 мл/мин. Тиотропий, введенный внутривенно, выделяется преимущественно с мочой (74%). После ингаляции раствором у пациентов с ХОБЛ к установлению состояния равновесия выделение с мочой составляет 18,6% дозы (0,93 мкг), остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом.
После ингаляции раствором у здоровых добровольцев выделение с мочой составляет 20,1─29,4% дозы, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом.
У пациентов с астмой 11,9% (0,595 мкг) дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение более 24 ч после применения в состоянии равновесия.
Почечный клиренс тиотропия превосходит клиренс креатинина, что указывает на выделение в мочу.
После длительного применения ингаляции один раз в день у пациентов с ХОБЛ фармакокинетический состояние равновесия достигался на 7 день без дальнейшей кумуляции тиотропия.
Линейность/Нелинейность. Тиотропий демонстрирует линейные фармакокинетические свойства в терапевтическом диапазоне независимо от фармацевтической формы.
Пациенты пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, которые в основном выводятся почками, применение тиотропия у пациентов пожилого возраста связано со снижением его почечного клиренса (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ <65 лет по сравнению с 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ> 65 лет). Это не приводило к соответствующему увеличению величин AUC0-4год или Cmax, ss.
У пациентов с астмой не было определено различий влияния тиотропия в зависимости от возраста пациента.
Пациенты с нарушениями функции почек.
После введения тиотропия (один раз в день путем ингаляций) у пациентов с ХОБЛ до получения состояния равновесия незначительная почечная недостаточность (клиренс креатинина 50─80 мл/мин) обусловила некоторое повышение показателя AUC0-6, ss (на 1,8─30%) и подобные показатели Cmax, ss сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл/мин).
У пациентов с ХОБЛ с нарушениями функции почек от умеренных до тяжелых (клиренс креатинина <50 мл/мин) введение разовой дозы тиотропия привело к удвоению общего воздействия (AUC0-4год выше на 82% и Cmax выше на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек, подтверждалось концентрацией Тиотропия в плазме крови после ингаляций лекарственной формы сухой порошок. У пациентов с астмой со слабым нарушением функции почек (клиренс креатинина 50─80 мл/мин) тиотропий в виде ингаляций приводил к соответствующему увеличению экспозиции по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушениями функции печени. Печеночная недостаточность не имеет существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий основном выделяется путем почечной элиминации (до 74% у молодых здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира до фармакологически неактивных продуктов.
Пациенты с ХОБЛ японской национальности Во время перекрестного сравнения средние максимальные концентрации тиотропия в плазме крови через 10 мин после введения дозы в состоянии равновесия были на 20─70% выше в японских пациентов по сравнению с европейцами после ингаляций тиотропия, но признаков повышенной смертности или риска осложнений сердечных состояний в японских пациентов по сравнению с европейцами не было. Что касается вторых рас или этнических групп существует недостаточно фармакокинетических данных.
Пациенты детского возраста
Бронхиальная астма
Пиковая и общая экспозиция (AUC и мочевая экскреция) тиотропия у пациентов с астмой в возрасте 6─11 лет, 12─17 лет и ≥18 лет была сопоставимой. Учитывая мочевую экскрецию общая экспозиция тиотропия у пациентов в возрасте от 1 до 5 лет была на 52─60% ниже, чем в других возрастных группах. После корректировки по площади поверхности тела данные относительно общей экспозиции во всех возрастных группах были сопоставимы. Пациентам в возрасте от 1 до 5 лет для применения препарата Спиривы РЕСПИМАТ использовали портативный клапанный спейсер с медицинской маской.
ХОБЛ
В программе ХОБЛ не участвовали пациенты детского возраста (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Взаимосвязь фармакокинетика /фармакодинамика. Нет прямого взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамики.