Софген таблетки покрытые пленочной оболочкой 400 мг контейнер 28 шт

Действующее вещество - софосбувир (одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит 400 мг софосбувира).

Вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry II orange 85F530007 (спирт поливиниловый (E 1203), макрогол (Е 1521), тальк (E553b), титана диоксид (Е 171), желтый закат FCF (Е 110)).

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;
• применение с сильными индукторами P-гликопротеина;

Лекарственные средства, которые являются сильными индукторами Р-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (например рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Одновременное применение значительно уменьшит концентрацию софосбувира в плазме крови и может привести к потере эффективности препарата «Софген».

Применение препарата «Софген» следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с CHC.

Рекомендуемая доза для взрослых - 400 мг в форме таблетки, которую следует принимать внутрь 1 раз в сутки во время приема пищи.

«Софген» следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проводить монотерапию препаратом «Софген».

Способ использования

Таблетка, покрытая оболочкой, предназначена для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что надо проглотить целую таблетку. Таблетку, покрытую оболочкой, нельзя жевать или измельчать из-за горького привкуса активного вещества. Таблетку следует принимать во время еды.

Пациентам следует сообщить, что если в течение 2-х часов после приема возникнет рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2 часа после приема таблетки, принимать дополнительную дозу не нужно. Эти рекомендации основываются на кинетике поглощения софосбувира и GS-331007, что указывает на то, что большая часть дозы поглощается в течение 2-х часов после ее приема.

Пациентов следует сообщить о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдет 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18-ти часов, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая ее.

Беременные

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата «Софген» в период беременности.

«Софген» не следует применять женщинам, которые кормят грудью.

Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека недостаточны. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие на репродуктивную функцию.

Дети

Безопасность и эффективность препарата «Софген» для детей (в возрасте < 18-ти лет) не установлены. Данные недоступны.

Водители

Софосбувир имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентам следует сообщить о том, что во время лечения софосбувиром в комбинации с интерфероном альфа-2 и рибавирином были зарегистрированы случаи усталости и нарушения внимания, головокружение и нечеткость зрения.

Максимальная зафиксированная доза софосбувира соответствует одной надтерапевтической дозе 1200 мг, которую назначали для 59-ти здоровых пациентов. В ходе исследования на этом уровне дозы не было обнаружено вредного воздействия и побочных реакций, аналогичных по частоте и серьезностью тем, о которых было сообщено в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувира. Последствия приема больших доз неизвестны.

В случае передозировки препаратом «Софген» антидота нет. В случае передозировки следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение от передозировки препаратом «Софген» заключается в общих поддерживающих мероприятиях, в том числе контроля жизненных показателей, а также контроля клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS-331007. 4-часовая процедура гемодиализа вывела 18% принятой дозы.

Во время лечения софосбувиром в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа и рибавирином чаще всего фиксировались побочные реакции на лекарственное средство, которые соответствовали ожидаемым по результатам исследования безопасности препаратов софосбувир и пегинтерферон альфа, причем частота или серьезность побочных реакций не повышалась.

Действие софосбувир исследовалось главным образом в комбинации с рибавирином вместе с интерфероном альфа или без него. В связи с этим не было установлено никаких побочных реакций, вызванных собственно софосбувиром. Среди пациентов, принимавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа, наиболее распространенными были такие побочные реакции как усталость, головная боль, тошнота и бессонница.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте.

Срок годности - 2 года.

действующее вещество: софосбровир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира;

вспомогательные веществаКомфорт: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry II orange 85F530007((спирт поливиниловый (E 1203), макрогол (Е 1521), тальк (E553b), титана диоксид (Е 171), желтый запад FCF (Е 110)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, овальной формы, со скошенным краем, двояковыпуклые, с надписью «Н» с одной стороны и «S14» – с другой.

Противовирусные средства прямого действия.

Код АТН J05A R08.

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир – пангенотипный ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая важна для репликации вируса. Софосбувир – нуклеотидная депо-форма, после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS-461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B, и действует как агент, который обрывает цепь. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинанта NS5B в вирусе гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибиторной концентрации (IC50) в пределах 0,7-2,6 мкМ. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусное действие

В анализах репликации HCV величины эффективной концентрации (EC50) суфосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкМ соответственно софосбувира против гибридных репликонов 1b, кодирующих NS5B из генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкМ. Средняя ± SD EC50 софосбувира против гибридных репликонов, кодирующих последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 м0М для 0,029 м2 18 мкМ для генотипа 2 (n=15) и 0,085±0,034 мкМ для генотипа 3a (n=106). В этих анализах противовирусное действие софосбувира.in vitroпротив менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 походила на ту, которая наблюдалась в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Наличие 40% сыворотки крови человека не имело влияния на противовирусное действие софосбувира на HCV.

Устойчивость

Клеточная культура.Репликоны HCV с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выбраны в культуре клетки для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T во всех генотипах репликонов анализа. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов обеспечил 2-18-кратное снижение чувствительности к софосбувиру и уменьшение вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинант NS5B полимеразы из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, выражающий замену S282T, показал пониженную чувствительность к GS‑461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования.В объединенном анализе из 991 пациента, принимавших софосбувир в фазе 3 исследования, 226 пациентов прошли отбор для анализа устойчивости по вирусологической неэффективности и раннего прекращения приема препарата, они имели РНК HCV > 1000 МЕ/мл. После начальных последовательностей NS5B были доступны для 225 из 226 пациентов с данными глубокого секвенирования (отсев анализа 1%) от 221 из этих пациентов. Замена S282T, связанная со стойкостью к софосбувиру, не была обнаружена ни у одного из этих пациентов при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. Замена S282T в NS5B была обнаружена у одного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром в фазе 2 исследования. Этот пациент имел 99%) на четвертой неделе после лечения, что дало 13,5-кратное изменение в EC50 софосбувира и уменьшило возможность вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикому типу за следующие 8 недель и ее больше не было обнаружено глубоким секвенированием на 12 неделе после лечения.

Две замены NS5B (L159F и V321A) были обнаружены в повторных образцах, взятых после лечения, из многих генотипов трех пациентов, инфицированных HCV в фазе 3 клинических исследований. Никакого изменения фенотипной чувствительности к софосбувиру или рибавирину не выявлено у изолированных пациентов с этими заменами. К тому же, замены S282R и L320 были обнаружены при лечении глубоким секвенированием у пациента до пересадки с частичным реагированием на лечение. Клиническая важность этих открытий неизвестна.

Влияние начальных полиморфизмов HCV на результат лечения

Первоначальные последовательности NS5B были получены для 1292 пациентов в фазе 3 исследования посредством секвенирования популяции, и замена S282T не была обнаружена у ни одного пациента с наличием начальной последовательности. При оценке анализа влияния начальных полиморфизмов на результат оценки не было выявлено статистически значимой связи между наличием варианта NS5B HCV в начале и после лечения.

Перекрестная стойкость

Репликоны HCV, выражающие замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам противовирусных агентов HCV. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B – L159F и L320F, связанных с устойчивостью к другим ингибиторам нуклеозида. Софосбувир был полностью активен против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, такими как ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Фармакокинетика

Софосбувир – нуклеотидная депо-форма, интенсивно участвующая в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и не проявляется в плазме крови. Главный (>90%) метаболит GS-331007 является неактивным. Он формируется секвентными и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира и главного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались у здоровых взрослых пациентов и пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приема софосбувир быстро всасывался, а наибольшая концентрация в плазме крови была обнаружена через ~0,5-2 ее уровня. Наибольшая концентрация GS-331007 в плазме крови была обнаружена через 2-4 часа после приема дозы. На основе фармакокинетического анализа популяции у пациентов с генотипами 1-6 инфекции HCV (n = 986), стационарная AUC0-24 для софосбувира и GS-331007 была 1010 нг•ч/мл и 7200 нг•ч/мл соответственно. Что касается здоровых пациентов (n = 284), то софосбувир и GS-331007 AUC0-24 были на 57% выше и на 39% ниже соответственно, чем у пациентов, инфицированных HCV.

Воздействие пищи.Согласно условиям диеты, прием одной дозы софосбувира с обычной, с высоким содержанием жиров пищей замедлил скорость всасывания софосбувира. Объем всасывания софосбувира был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Действие GS-331007 не изменилось при приеме пищи с высоким содержанием жиров.

Распространение

Софосбувир не является субстратом для транспортеров всасывания лекарственных средств, действующих на печень, полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. Относительно активной трубчатой секреции, GS-3310 транспортеров, транспортеров органических анионов (OAT) 1 или 3, включительно OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с протеинами плазмы человека (данныеex vivo) и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1-20 мкг/мл. Связь GS-331007 с протеинами плазмы человека была минимальной. После одной дозы 400 мг [14C]-софосбувира у здоровых пациентов отношение радиоактивности14C крови в плазму составляло примерно 0,7.

Биотрансформация

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. К пути метаболической активации относится последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, катализируемой человеческим катепсином A (CatA) или карбоксилестеразой 1 (CES1), и отщепление фосфорамидата протеином, связывающим трехвалентный гистидиннуклеотид 1 (HINT1), сопровождающийся . Дефосфорилирование приводит к формированию метаболита нуклеозида GS-331007, который невозможно эффективно рефосфорилировать и не вызывает активности антител к HCV.in vitro. Софосбувир и GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами энзима UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

После одной пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувира, софосбувира и GS-331007, отвечающие приблизительно 4 и > 90% систематического воздействия материалов-производных препарата (сумма AUC софосбувира и его метаболитов, скорректированная на молекулярную массу) соответственно.

Выведение из организма

После 1 пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувира среднее выведение дозы в среднем составляло более 92%, состоявших примерно из 80%, 14% и 2,5%, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Большинство дозы софосбувира, которая выводилась с мочой в виде GS-331007 (78%), тогда как 3,5% – в виде софосбувира. Эта информация указывает на то, что очищение почками – основной путь вывода GS-331007 и большая его часть активно выделяется. В среднем период полураспада софосбувира и GS-331007 длился 0,4 и 27 часов соответственно.

Линейность/нелинейность

Линейность дозы софосбувира и его основного метаболита, GS-331007, была оценена у здоровых пациентов, придерживающихся диеты. Значения AUC софосбувира и GS-331007 почти пропорциональны дозам при приеме дозами от 200 до 400 мг.

Возраст, пол и раса

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с полом или расой не было обнаружено для софосбувира и GS-331007.

Фармакокинетика софосбувира и GS 331007 у детей не исследовалась.

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19-75 лет) возраст не имел клинического эффекта на влияние софосбувира и GS-331007. В клинических исследованиях приняло участие 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Скорость реагирования, наблюдаемая у пациентов старше 65 лет, была такой же, как и у младших пациентов.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика софосбувира была исследована у пациентов, не инфицированных HCV, со слабым (рШКФ ≥ 50 и 2), средним (рШКФ ≥ 30 и 2), тяжелым нарушением функции почек (рШКФ 2) и пациентов с хронической почечной недостаточностью, требующей г приема одной дозы 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рККФ > 80 мл/мин/1,73 г2) AUC0-inf софосбувира была на 61%, 107% и 171% больше в случае слабого, среднего и тяжелого нарушения, AUC0-inf GS-331007 была на 55%, 88% и 451% больше соответственно. У пациентов с ХПН по сравнению с пациентами с нормальным функционированием почек AUC0-inf софосбувира была на 28% больше при приеме дозы софосбувира за 1 час до гемодиализа и больше на 60%, когда дозу принимали за 1 час после него. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с ХПН невозможно достоверно определить. Хотя данные указывают на влияние GS-331007 как минимум в 10 и 20 раз больше при хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми пациентами, если софосбувир принимали за 1 час до и за 1 час после гемодиализа соответственно.

Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) главный циркулирующий метаболит GS-331007. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа было выведено около 18% принятой дозы. Для пациентов с легким и средним нарушением почек не требуется корректировка дозы. Безопасность софосбувира не была оценена для пациентов с тяжелым нарушением функции почек или ХПН (см. раздел «Особые оговорки»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного применения 400 мг дозы софосбувира пациентам, инфицированным HCV, со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальным функционированием печени AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% больше при средней и тяжелой печеночной недостаточности, а AUC0-24 GS-331007 была на 18% и 9% больше соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз не имел клинического эффекта на влияние софосбувира и GS-331007. Для пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется корректировать дозу (см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетическая/фармакодинамическая связь

Эффективность в плане быстрой вирусной реакции оказалась связанной с влиянием софосбувира и GS-331007. Однако ни один из этих показателей не был выбран как общий суррогатный маркер эффективности (SVR12) при терапевтической дозе 400 мг.

Данные доклинических исследований безопасности.

В ходе повторных исследований токсичности дозы на крысах и собаках высокие дозы диастереоизомерной (1:1) смеси отрицательно влияли на печень (собака) и сердце (крыса) и вызывали отрицательные желудочно-кишечные реакции (собака). Влияние софосбувира нельзя было выявить в ходе исследований на грызунах, вероятно, из-за высокой активности эстераз, хотя доза основного метаболита GS-331007, которая имела негативное влияние, была в 29 раз (крыса) и 123 раза (собака) больше 400 мг . Никаких нарушений печени или сердца не было выявлено при исследовании хронической токсичности в случае воздействия, в 9 раз (крыса) и 27 раз (собака) больше, чем клиническое влияние.

Софосбровир не был генотоксическим в тестахin vitro илиживой, в т. ч. бактериальную мутагенность, хромосомную аберрацию, с использованием периферических лимфоцитов крови человека и микронуклеарных анализов мышейживой.

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили потенциала канцерогенности софосбувира при применении в дозах до 600 мг/кг/сутки для мышей и 750 мг/кг/сутки крыс. Влияние GS-331007 в этих исследованиях было до 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) больше, чем клиническое влияние 400 мг софосбувира.

Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс и не был тератогенным для крыс и кроликов согласно исследованиям развития. Никаких негативных влияний на поведение, размножение или развитие потомства у крыс не было обнаружено. В ходе исследования кроликов влияние софосбувира было в 9 раз больше, чем ожидаемое клиническое влияние. В ходе исследования крыс не удалось выяснить влияние софосбувира, но влияние на основе главного человеческого метаболита колебалось в пределах от 8 до 28 раз больше, чем клиническое влияние 400 мг софосбувира.

Вещества-производные софосбувира проникали через плаценту беременных крыс и молоко крыс в период лактации.

Софген показан в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С (CHC) у взрослых (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особые меры безопасности»).

Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (HCV) см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ.

Применение с сильными индукторами P-гликопротеина.

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (такие как рифампицин, рифабутин, зверобой обыкновенный)[Зверобой продырявленный], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) Одновременное применение значительно уменьшит концентрацию софосбувира в плазме крови и может привести к потере эффективности Софгена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Софген не рекомендуется применять в качестве монотерапии и следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вирусом гепатита C. В случае прерывания применения других лекарственных средств в комбинации с Софгеном, прием Софгена следует также прекратить (см. Способ применения и дозы) . Прежде чем начать лечение Софгеном, следует ознакомиться с перечнем лекарственных средств, которые могут назначаться вместе с этим препаратом.

Сильная брадикардия и блокада сердца

При применении софосбувира в комбинации с другим противовирусным средством прямого действия (ПЗПД, включая даклатасвир, симепревир и ледипасвир) и сопутствующего амиодарона с другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений или без них, наблюдаются случаи сильной брадикардии и блокады. Механизм не установлен.

Сопутствующее применение амиодарона было ограничено из-за клинического испытания софосбувира и антивирусных препаратов прямого действия. Случаи потенциально опасны для жизни, поэтому амиодарон следует применять только пациентам с Софгеном и другим ПЗПД, когда другие альтернативные антиаритмические методы не переносятся или противопоказаны. Пациенты, также принимающие бета-блокаторы или сопровождающиеся сердечными сопутствующими заболеваниями и/или развитой болезнью печени, могут иметь повышенный риск симптоматической брадикардии при одновременном применении амиодарона.

Если сопутствующее применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется внимательно следить за пациентами при инициировании Софгена и других ПЗПД. Пациенты, которым определено, что они имеют высокий риск брадиаритмии, следует постоянно контролировать в течение 48 часов в соответствующей клинической среде.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует проводить соответствующий мониторинг для пациентов, прекративших действие амиодарона в течение последних нескольких месяцев, и им необходимо начать прием Софгена в комбинации с другим ПЗПД.

Все пациенты, получающие Софген и другой ПЗПД в сочетании с амиодароном с другими препаратами (или без них), снижающими частоту сердечных сокращений, также должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца, и им следует посоветовать срочно обратиться к врачу в случае их возникновение.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с опытом лечения

Действие софосбувира на пациентов с 1, 4, 5 и 6 проходившими лечение генотипами инфекции HCV не изучали. Поэтому оптимальная продолжительность лечения этой популяции не установлена (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамические свойства»).

Следует внимательно относиться к лечению таких пациентов и, по возможности, продлить продолжительность лечения софосбувиром, пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином от 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, имеющих один и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (выраженный фиброз/цирроз, высокие начальные концентрации вируса, принадлежность к негроидной расе, IL28B, кроме генотипа CC).

Лечение пациентов с 5 или 6 генотипами инфекции HCV

Данные по применению софосбувира пациентам с 5 и 6 генотипами инфекции HCV очень ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Терапия без интерферона пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV

Режимы безинтерферонной терапии пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением софосбувира в фазе 3 исследования не были изучены (см. раздел «Фармакодинамика»). Оптимальный режим и продолжительность лечения не были установлены. Такие режимы следует использовать только для пациентов, имеющих непереносимость или которым не подходит терапия интерфероном в случае необходимости в лечении.

Одновременное применение с другими противовирусными средствами прямого действия против HCV.

Софген следует применять одновременно с другими противовирусными лекарственными средствами прямого действия, только на основе доступных данных считается, что их эффективность преобладает риски. Данных в поддержку одновременного применения софосбувира и телапревира или боцепревира нет. Одновременное применение не рекомендовано (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с умеренными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (такие как окскарбазепин и модафинил), могут уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта Софгена. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Софгеном (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение у пациентов с сахарным диабетом

После начала лечения вирусного гепатита С противовирусными средствами прямого действия пациенты с сахарным диабетом могут ощущать улучшение регулирования уровня глюкозы в крови, что может привести к симптоматической гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом, начинающих прием ПЗПД, необходимо более тщательно контролировать уровень содержания глюкозы в крови, особенно в течение первых 3 месяцев, а также в случае необходимости откорректировать лечение диабета. Врача, назначающего терапию пациенту с сахарным диабетом, необходимо проинформировать о назначении препарата Софген.

Нарушение функции почек

Безопасность софосбувира для пациентов с ОПН (рСКД 2) или хронической почечной недостаточностью, требующих гемодиализа, не была оценена. Также не была установлена надлежащая доза. В случае применения Софгена в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирин также см. инструкцию по рибавирину для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl)

Коинфекция HCV/HBV (вирус гепатита B)

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые из которых были летальными, во время или после лечения антивирусными препаратами прямого действия. Скрининг HBV необходимо проводить для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, инфицированные HBV/HCV, подвергаются риску реактивации HBV, поэтому их следует контролировать и управлять в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Детский возраст

Софген не рекомендуется применять детям (до 18 лет), поскольку для этой популяции безопасность и эффективность не была установлена.

Софосбровир – депо-форма нуклеотида. После применения софосбувира быстро всасывается и подлежит интенсивному первоочередному метаболизму в печени и желудке. Гидролитический распад депо-формы в клетке, катализируемый в т. ч. энзимами, карбоксилестеразой 1, и последовательная фосфориляция, катализируемая нуклеотидными киназами, вызывают образование фармакологически активного трифосфата, аналогового уридиннуклеозида. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS-331007, отвечающий за более чем 90% системного действия материалов-производных препарата, формируется последовательными и параллельными путями формирования активного метаболита. Начальный софосбувир отвечает за системное действие примерно 4% материалов-производных препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). В фармакологических клинических исследованиях велось наблюдение за софосбувиром и GS-331007 с целью фармакокинетического анализа.

Софосбувир – субстрат для P-гликопротеина транспортера препарата и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является таким субстратом. Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в желудке (например рифампицин, зверобой обыкновенный, карбамазепин и фенитоин), могут уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта Софгена, и поэтому их не следует принимать. См. раздел «Особые оговорки»). Одновременное применение Софгена с препаратами, являющимися ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP, может привести к повышению концентрации софосбувира в плазме крови без повышения концентрации GS-331007 в плазме, поэтому Софген можно применять с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиления эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не предполагается.

Путь метаболической активации софосбувира в клетке опосредован в целом низким образованием связей и эффективным гидролизом, а также путями нуклеотидной фосфореляции, которые вряд ли подвергаются воздействию сопутствующих лекарственных средств (см. раздел Фармакокинетика).

Пациенты, лечившиеся антагонистами витамина К

Поскольку функция печени может изменяться при лечении Софгеном, рекомендуется тщательный контроль норм международного нормированного соотношения (INR).

Другие виды взаимодействий

Информация о взаимодействии с препаратами для софосбувира с потенциальными сопутствующими лекарственными средствами подведена в Таблице 5 ниже (где 90% доверительный интервал (CI) среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов (GLSM) был в пределах «↔», повысился «↑», или уменьшился "↓" в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не всеобъемлющая.

Таблица 1

Взаимодействие между софосбувиром и другими лекарственными средствами

NA – не касается

а Среднее соотношение (90% доверительный интервал) для фармакокинетики применяемого лекарственного средства с/без софосбувира и среднее соотношение софосбувира и GS-331007 с/без лекарственного средства, которое применять одновременно. Никакого влияния = 1,00.

б Все исследования врачебного взаимодействия были проведены с участием здоровых добровольцев.

с Сравнение основывается на историческом контроле.

д Применялся как Atripla.

Это Предел биоэквивалентности 80-125%.

ж Предел эквивалентности 70-143%.

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например рифампицин, зверобой обыкновенный, карбамазепин и фенитоин) могут значительно снизить концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта. Поэтому софосбувир не следует принимать с известными индукторами P-гликопротеина.

Женщины репродуктивного возраста/средства контрацепции для мужчин и женщин

В случае применения Софгена в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирин следует обращать особое внимание на предотвращение беременности у пациентов женского пола и партнеров женского пола у пациентов мужского пола. Был обнаружен значительный тератогенный и/или эмбриональный эффект рибавирина у всех видов животных (см. раздел «Особые оговорки»). Женщины репродуктивного возраста или их партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Беременность

Данных по применению софосбувира у беременных женщин нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).

В ходе исследования на животных не выявлено прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную токсичность. В ходе исследования с применением высших доз для крыс и кроликов никакого влияния на развитие эмбриона не выявлено. Однако невозможно было полностью оценить уровни влияния, достигнутые для софосбувира у крыс, относительно влияния на людей при рекомендованной клинической дозе.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения Софгена в период беременности.

Однако если вместе с софосбувиром применять рибавирин, следует соблюдать противопоказания относительно применения рибавирина в период беременности (см. инструкцию по применению рибавирина).

Кормление грудью

Неизвестно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека.

Имеющиеся фармакокинетические данные о животных указываются на выведение метаболитов с молоком.

Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев. Таким образом, Софген не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека недостаточны. Исследования на животных не указывают на вредное влияние на репродуктивную функцию.

Софосбровир оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентам следует сообщить о том, что во время лечения софосбувиром в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином были зарегистрированы случаи усталости и нарушения внимания, головокружение и нечеткость зрения (см. «Побочные реакции»).

Применение Софгеном следует начинать под наблюдением врача с опытом лечения пациентов с CHC.

Взрослые

Рекомендованная доза – 400 мг в форме таблетки, которую следует принимать перорально 1 раз в сутки во время еды.

Софген следует применять в сочетании с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проводить монотерапию Софгеном. См. также. инструкцию по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с Софгеном. Рекомендуемые для совместного применения лекарственные средства и длительность комплексной терапии Софгеном приведены в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендуемые для совместного применения лекарственные средства и длительность комплексной терапии Софгеном

* В том числе пациенты с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

а Для пациентов с 1 генотипом инфекции HCV, которые проходили лечение, нет данных о комбинации софосбувира, рибавирина и пегинтерферона альфа-2 (см. раздел «Особые меры безопасности»).

б Следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (например, выраженный фиброз/цирроз, высокие начальные концентрации вируса, принадлежность к негроидной расе, IL28B, кроме генотипа CC, предварительное нереагирование на терапию пегинтерфероном (альфа-2 и рибавирином).

с См. раздел См. раздел «Пациенты, ожидающие трансплантации печени» ниже.

Дозу рибавирина в комбинации с софосбувиром определять в зависимости от массы тела пациента (перорально двумя раздельными дозами во время еды.

Информацию о совместном применении с другими противовирусными средствами прямого действия против HCV см. в разделе «Особые оговорки».

Корректировка дозы

Не рекомендуется снижать дозу Софгена.

Если софосбувир использовать в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и у пациента появляются серьезные побочные реакции, связанные с применением этого средства, дозу пегинтерферона альфа-2 следует уменьшить или прекратить его применение. Дополнительную информацию о том, как уменьшить дозу и/или прекратить применение пегинтерферона альфа-2, см. в инструкции по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2.

Если у пациента появляются серьезные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирина следует изменить или прекратить его применение (при необходимости), пока побочная реакция не истечет или ее серьезность не уменьшится. В таблице 3 приведены рекомендации по корректировке дозы и прекращению применения на основе концентрации гемоглобина и состояния сердечной системы пациента.

Таблица 3

Рекомендации по корректировке дозы рибавирина при совместном применении с Софгеном

После прекращения применения рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей от нормы или клинических проявлений заболевания можно восстановить применение рибавирина с дозы 600 мг/сут и позже увеличить до 800 мг/сут. Однако не рекомендуется увеличивать предварительно назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг/сут).

Прекращение приема дозы

В случае прекращения применения других лекарственных средств в комбинации с Софгеном, прием Софгена следует также прекратить (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Для пациентов с легким и средним нарушением функции почек не требуется корректировка дозы Соффена. Безопасность и соответствующая дозировка софосбувира не установлены для пациентов с ОПН (рассчитана скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] 2 ) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующих гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы Софгена не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и высокой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркота [CPT]) (см. раздел Фармакокинетика). Безопасность и эффективность софосбувира для пациентов с декомпенсированным циррозом не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Продолжительность применения Софгена для пациентов, ожидающих трансплантацию печени, следует регулировать оценкой потенциальной эффективности и рисков для отдельного пациента (см. раздел Фармакодинамика).

Лица с трансплантированной печенью

Лицам с трансплантированной печенью рекомендуется принимать Софген в комбинации с рибавирином в течение 24 недель. Начинать прием рибавирина с дозы 400 мг и применять перорально двумя дозами во время приема пищи. Если начальная доза рибавирина хорошо переносится, ее можно постепенно увеличить до максимальной 1000-1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела см. раздел «Фармакодинамика»).

Таблетка, покрытая плёночной оболочкой, предназначена для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что нужно проглотить целую таблетку. Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, нельзя жевать или измельчать из-за горького привкуса активного вещества. Таблетку следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациентам следует сообщить, что если в течение 2 ч после приема дозы возникнет рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2 ч после приема таблетки, принимать дополнительную дозу не нужно. Эти рекомендации основываются на кинетике поглощения софосбувира и GS-331007, что указывает на то, что большая часть дозы поглощается в течение 2 ч после приема.

Пациентам следует сообщить, что если они пропустят дозу и после этого пройдет 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 часов, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая ее.

Дети.

Безопасность и эффективность Софгена для детей (18 лет) не установлены. Данные недоступны.

Максимальная зафиксированная доза софосбувира соответствует одной сверхтерапевтической дозе 1200 мг, назначаемой для 59 здоровых пациентов. В ходе исследования на этом уровне дозировки не было выявлено вредного воздействия и побочных реакций, аналогичных частоте и серьезности тем, о которых было сообщено в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувира. Последствия приема больших доз неизвестны.

При передозировке Софгеном антидота нет. При передозировке следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение передозировки Софгеном заключается в общих поддерживающих мероприятиях, в том числе контроля жизненных показателей, а также контроля клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS-331007. 4-часовая процедура гемодиализа вывела 18% принятой дозы.

Краткий обзор профиля безопасности

Во время лечения софосбувиром в комбинации с рибавирином или с пегинтерфероном альфа и рибавирином чаще всего фиксировались побочные реакции на лекарственное средство, отвечавшие ожидаемым по результатам исследования безопасности препаратов софосбувира и пегинтерферона альфа, причем частота или серьезность побочных реакций не повышалась.

Действие софосбувира исследовалось главным образом в комбинации с рибавирином вместе с пегинтерфероном альфа или без него. В этой связи не было установлено никаких побочных реакций, вызванных собственно софосбувиром. Среди пациентов, принимавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа, наиболее распространенными были такие побочные реакции, как усталость, головная боль, тошнота и бессонница.

При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином были обнаружены следующие побочные реакции (таблица 4) по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Таблица 4

Побочные реакции, связанные с приемом софосбувира в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином.

а СОФ – софосбувир;б RBV – рибавирин;с ПЭГ – это пегинтерферон альфа-2.

Коинфекция HIV/HCV

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувира и рибавирина пациентов с коинфекцией HCV/HIV аналогичны тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов с моноинфекцией HCV, которые проходили лечение софосбувиром и рибавирином.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувира и рибавирина для пациентов с инфекцией HCV, ожидающих трансплантацию печени, аналогичны тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, проходивших лечение софосбувиром и рибавирином.

Лица с трансплантированной печенью

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувира и рибавирина для лиц с трансплантированной печенью с хроническим гепатитом C аналогичны тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, проходивших лечение софосбувиром и рибавирином (см. раздел «Фармакодинамика»). В исследовании очень распространенным явлением было снижение уровня гемоглобина: у 32,5% (13 из 40) пациентов уровень гемоглобина снизился до г/дл, а у одного до 8,5 г/дл. 8 пациентов (20%) принимали эпоэтин и/или компонент крови. Из-за побочных реакций у 5 пациентов (12,5%) было полностью или временно прекращено или скорректировано применение исследуемых лекарственных средств.

Описание некоторых побочных реакций

Сердечные аритмии

При применении софосбувира в комбинации с другим ПЗПД (включая даклатасвир, симепревир и ледипасвир) и сопутствующим амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зафиксированы случаи сильной брадикардии и блокады сердца (см. разделы «Особо Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.

по 28 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок V и V-A, ТССИС - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/Unit-V, Block V and Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Полепачи Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, Индия.