Симвастатин-Тева таблетки покрытые пленочной оболочкой по 20 мг 3 блистера по 10 шт

Действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит симвастатина: 20 мг или 40 мг или 80 мг;

Другие составляющие:

Лактозы моногидрат; крахмал прежелатинизированный; целлюлоза микрокристаллическая; лимонная кислота, моногидрат; кислота аскорбиновая; бутилгидроксианизол (Е 320); магния стеарат; оболочка для таблеток по 20 мг:

Гипромеллоза 6 сПз (НРМС 2910), лактозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), макрогол ПЭГ 3350, триацетин. железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172);

Оболочка для таблеток по 40 мг:

Гипромелоза 6 сПз (НРМС 2910), моногидрат лактозы, титана диоксид (Е 171). макрогол ПЭГ 3350. Триацетин. железа оксид красный (Е 172);

Оболочка для таблеток по 80 мг:

Гипромелоза 6 сПз (НРМС 2910), лактозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), макрогол ПЭГ 3350, триацетин, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид7 черный.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 20 мг: желтовато-коричневая, овальной формы таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с линией разлома с одной стороны и гладкая с другой. Трещины или с тех пор, как не наблюдаются;

Таблетки по 40 мг: розовая, овальной формы таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с линией разлома с одной стороны и гладкая с другой. Трещины или с тех пор, как не наблюдаются; таблетки по 80 мг: кирпично-красная, овальной формы таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с линией разлома с одной стороны и гладкая с другой. Трещины или с тех пор, как не наблюдаются.

Таблетки по 80 мг: кирпично-красная, овальной формы таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с линией разлома с одной стороны и гладкая с другой. Трещины или с тех пор, как не наблюдаются.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

КодАТХСИОА А01.

Фармакодинамика

В состав препарата Симвастатин-Тева входит липидоснижающее действующее вещество - симвастатин, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus. После приема внутрь симвастатин, который является неактивным лактоном, гидролизуется с образованием соответствующей бета-гидроксикислотной формы. Она является главным метаболитом и ингибитором С-гидрокси-С-метилглютарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует начальную стадию биосинтеза холестерина (превращение ГМГ-КоА в мевалонат). Результаты клинических исследований показали, что при пероральном приеме симвастатина во всех проверенных дозах концентрация общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПДНП) в плазме крови. повышается при гетерозиготных формах как семейной, так и несемейной гиперхолестеринемии. То же касается и смешанных форм гиперлипидемии, при которых на первом плане были повышены показатели холестерина и недостаточна эффективность только диеты. Через 2 недели наблюдалось значительное действие; максимальное действие достигалось через 4-6 недель. Действие сохранялось при дальнейшем лечении. При прекращении лечения препаратом Симвастатин-Тева. показатели холестерина и липидов возвращаются к значениям, которые были до начала лечения.

Активная форма симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы. Он ингибирует тот фермент, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат. Поскольку этот процесс превращения происходит на раннем этапе холестерина биосинтеза, лечение препаратом Симвастаты-Тева не сопровождается накоплением в организме потенциально вредных стероидов. Кроме того, ГМГ-КоА достаточно быстро превращается в ацетил-КоА вещество, активно участвующее во многих процессах биологического синтеза организма.

Симвастатин не влечет за собой повышение литогенности желчи, поэтому не следует ожидать повышенной частоты возникновения желчных камней.

Результаты исследований на животных, во время которых проходил пероральный прием симвастатина, показали высокую селективность вещества в отношении печени, где выявлялись значительно более высокие концентрации, чем в других органах. Симвастатин метаболизируется, главным образом в печени, эффект «первого прохождения» и выводится с желчью. Было установлено, что системно эффективное количество активной формы симвастатина составляет менее 5% псроральной дозы. Из них 95% связывается с белками плазмы крови.

Клиническая эффективность

В рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (Скандинавское исследование влияния симвастатина на выживание [4S]) участвовали 4444 пациента (82% мужчин) с предварительным инфарктом миокарда (79%) или стенокардией и гиперхолестеринемией. . получавших лечение в среднем в течение 5.4 лет с соблюдением диеты и применением симвастатина 20-40 мг/сут (n=2221) или плацебо (n=2223). В ходе исследования лечение симвастатином привело к среднему снижению уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов на 25%, 35% и 10% соответственно, а также среднему увеличению уровня холестерина ЛПВП на 8%. Симвастатин снизил риск возникновения летальных исходов с 11,5% (плацебо) до 8,2% (р=0,0003). Риск возникновения летальных исходов из-за ишемической болезни сердца снизился с 8.5% (плацебо) до 5% (р=0.00001). Симвастатин снизил также риск возникновения сложных коронарных событий (летальные случаи из-за ишемической болезни сердца и подтвержденный в клинике бессимптомный нелетальный инфаркт миокарда) с 28% (плацебо) до 19% (р<0.00001). Кроме того, симвастатин уменьшил риск вмешательств коронарной реваскуляризации (операция коронарного шунтирования или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) с 17,2% (плацебо) до 11,3% (р<0,00001).

Кроме того, симвастатин значительно снизил риск возникновения летальных и нелетальных цереброваскулярных событий (инсульт, транзиторная ишемическая атака) на 28% (р=0,033; 75 пациентов в группе лечения симвастатином, 102 пациента в группе плацебо).

Относительно некардиоваскулярной летальности статистически значимых отличий между группами лечения не выявлено. Симвастатин снижал риск возникновения тяжелых коронарных событий в аналогичной степени по отношению ко всему диапазону исходных значений общего холестерина и холестерина ЛПНП. Риск смертности у пациентов старше 60 лет снизился на 27%, у пациентов до 60 лет - на 37% (р<0,01 в обеих возрастных группах). Поскольку среди умерших оказались только 53 женщины, нельзя в достаточной степени оценить действие симвастатина на смертность среди женщин. Однако симвастатин снижал риск возникновения тяжелых коронарных событий на 34% (р=0,012,60 женщин по сравнению с 91 женщиной при наличии одного или нескольких событий). У пациентов с сахарным диабетом риск возникновения тяжелых коронарных событий снизился на 55% (р=0,002).

В «Исследовании защиты сердца» (HPS) оценивалась эффективность лечения симвастатином у 20536 пациентов с или без гиперлипидемии, которые имели высокий риск развития ишемической болезни сердца из-за сахарного диабета, инсульта или другой болезни сосудов головного мозга в анамнезе, заболевания периферических сосудов или существующей ишемической. болезнь сердца. В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 10269 пациентов получали симвастатин 40 мг/сут и 10267 пациентов - плацебо, средняя продолжительность исследования составила 5 лет.

У 6793 пациентов (33%) исходные значения холестерина ЛПНП составляли ниже 116 мг/дл, у 5063 пациентов (25%) исходные значения составляли 116-135 мг/дл. у 8680 пациентов (42%) – более 135 мг/дл.

Лечение симвастатином в дозе 40 мг/сут по сравнению с плацебо снизило общую смертность на 13% (р=0,0003), 18% - снижение летальных исходов из-за ишемической болезни сердца (р=0.0005); снижение летальных исходов, обусловленных некоронарными событиями, не было статистически значимым. Симвастатин снижал также риск возникновения основных коронарных событий (обобщенный конечный пункт, состоящий из нелетального инфаркта миокарда или смерти вследствие ишемической болезни сердца) на 27% (р<0,0001). Симвастатин снижал потребность в коронарной реваскуляризации (включая операцию коронарного шунтирования или чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику) на 30% (р<0.0001). Симвастатин снижал риск ишемического инсульта на 30% (р<0.0001). Кроме того, симвастатин снижал риск госпитализации из-за стенокардии на 17% (р<0,00001). У пациентов с/без ишемической болезни сердца, сахарного диабета, заболеваний периферических сосудов риски сердечно-сосудистых осложнений (со стороны коронарных сосудов, инсульты или процедуры реваскуляризации) снизились на 25%.

Кроме того, симвастатин снижал у пациентов с сахарным диабетом риск артериальных вмешательств, вызванных некоронарными событиями. Снижение риска, достигнутое симвастатином, относительно первого васкулярного события не коррелировалось со следующими переменными исследованиями: возраст и пол пациента, исходные значения ЛПНП. ЛПВП, три глицерида в, аполипопротеины А-1 или В. гипертензия, значение креатинина, основная терапия с применением медикаментов для сердечно-сосудистой системы (например, аспирин, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ или антагонисты кальция), курение, употребление спиртного . 32% пациентов в группе плацебо принимали статин (вне протокола) в течение 5 лет, поэтому наблюдаемое снижение рисков недооценивает фактическое действие симвастатина.

В рандомизированном, двойном слепом и плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]) 404 пациента с ишемической болезнью сердца, подтвержденной результатами ангиографии, и гиперхолестеринемией (5,5-8,0 ммоль/л) в течение 4 с соблюдением диеты симвастатин 20 мг/сутки (n=204, 89% - мужчины) или плацебо. Коронарные ангиограммы делали в начале лечения через 2 и 4 года. Симвастатин существенно замедлял прогрессирование поражения в соответствии с фиксацией средних изменений минимального (р=0,005) и среднего (р=0,026) диаметра просвета сосудов каждого из пациентов по результатам ангиограммы (оба первичных конечных пункта как признак очаговых или диффузных изменений); то же касается и сужения диаметра сосудов в процентах (р=0,003). Во время лечения симвастатином доля пациентов с новыми поражениями (симвастатин - 13%. плацебо - 24%, р=0.009) и новой полной окклюзией (5% по сравнению с 11%. р=0,04) была существенно ниже.

Исследование

«Study of Effectivness Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine ​​(SEARCH)» сравнивало действие лечения симвастатином в дозе 80 мг и в дозе 20 мг (средний период последующего наблюдения – 6,7 лет) на основные васкулярные события (определены как ишемическая болезнь с летальным исходом, нелетальный инфаркт миокарда, вмешательство по поводу коронарной реваскуляризации, нелетальный инсульт или инсульт с летальным исходом; Существенной разницы между обеими группами по поводу этих событий обнаружено не было: 20 мг симвастатина (n=1,553; 25,7%) по сравнению с 80 мг симвастатина (n=1,477; 24,5%); RR 0,94,95% ДИ: 0,88-1,01. Абсолютное различие показателей холестерина ЛПНП между обеими группами в течение исследования составило 0,35±0,01 ммоль/л. Профиль безопасности был схож в обеих группах лечения, за исключением частоты развития миопатии, которая у пациентов, принимавших 80 мг симвастатина, составила ок. 1,0% по сравнению с пациентами, получавшими 20 мг симвастатина, 0,02%. Приблизительно половина этих случаев развития миопатии случилась в первый год лечения. Частота развития миопатии в последующие годы составила около 0,1%.

Результаты исследований, изучавших эффективность дозы симвастатина у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, изложены ниже.

У трети пациентов было достигнуто снижение уровня холестерина ЛПНП в 53% и более при применении дозы 80 мг по сравнению с 46% у пациентов, получавших дозу 40 мг. Снижение уровня холестерина ЛПНП. главным образом, не зависело от исходного показателя. В противоположность этому снижение уровня триглицеридов зависело от исходного показателя триглицеридов. Из 664 пациентов, принимавших дозу 80 мг, у 475 пациентов с показателями триглицеридов в плазме <2,25 ммоль/л среднее снижение уровня триглицеридов составило 21% в то время, как у 189 пациентов с гипертриглицеридемией (>2.25 ммоль/л) среднее снижение уровня триглицеридов составило 36%. В это исследование не были включены пациенты с показателями триглицеридов >4,0 ммоль/л.

В ходе контролируемого клинического исследования 12 пациентов в возрасте 15-39 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией получали симвастатин 40 мг/сут как разовую дозу или разделенную на 3 приема или 80 мг/сут в 3 приема. Среднее снижение уровня холестерина ЛПНП составило 14% для пациентов, принимавших дозу 40 мг и соответственно 25% для пациентов, принимавших дозу 80 мг. У одного пациента с отсутствующей функцией рецептора ЛПНП снижение уровня холестерина ЛПНП составило 41% при применении дозы 80 мг.

Клинические исследования у подростков 10-17 лет

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было рандомизировано 175 пациентов (99 парней возрастной стадии II по Таннеру и старше и 76 девушек, у которых, по крайней мере, один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет (средний возраст - 14,1 лет). гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 24 недель (основное исследование) по применению симвастатина или плацебо. Для включения в исследование необходимы были показатель холестерина ЛПНП 160-400 мг/дл (4,1-10,4 ммоль/л) и по меньшей мере один из родителей с показателем холестерина ЛПНП >189 мг/дл (>4,9 ммоль/л) . Доза симвастатина составляла 10 мг 1 раз в сутки вечером в течение первых 8 недель, 20 мг – в течение следующих 8 недель, а затем – 40 мг. Во время 24-недельного дополнительного исследования принимали участие 144 пациента и получали 40 мг симвастатина или плацебо.

Симвастатин существенно снижал показатели общего холестерина, холестерина ЛПНП. триглицеридов и аполипопротеина В. Результаты исследования через 48 недель сравнивались с результатами основного исследования.

Через 24 нед лечения средний достигнутый уровень холестерина ЛПНП составил 124.9 мг/дл (3,2 ммоль/л) (диапазон 64,0-289,0 мг/дл; 1,7-7,5 ммоль/л) в группе лечения симвастатином. 40 мг по сравнению с 207,8 мг/дл (5,4 ммоль/л) (диапазон 128,0-334.0 мг/дл; 3,3-8.7 ммоль/л) в группе плацебо.

Симвастатин снижал средние исходные показатели общего холестерина на 26.5% (плацебо: увеличение 1,6%), холестерина ЛПНП на 36.8% (плацебо: увеличение 1,1%), триглицеридов на 7,9% (плацебо: увеличение 3,2%) , аполипопротеина В на 32,4% (плацебо: 0,5%) и повышал средние значения холестерина ЛПВП на 8.3% (плацебо: 3.6%).

Безопасность и эффективность дозирования более 40 мг в сутки у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиссией не исследовалась. Длительное действие лечения симвастатином у детей относительно снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не исследовалось.

Фармакокинетика

Абсорбция

Аналогично модели у собак симвастатин хорошо всасывается. Оценивалась доступность метаболита L-654.969 в кровотоке после перорального применения симвастатина. Из-за выраженного эффекта первого прохождения значение составляло менее 5% примененной дозы. При проведении исследований по пропорциональности дозы по дозам 5, 10. 20. 60, 90 и 120 мг не было выявлено существенных отклонений от линейности AL 'C ингибиторов в кровообращении. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократной дозы симвастатина продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного средства после многократного применения. Во всех фармакокинетических исследованиях максимальная концентрация ингибиторов в плазме крови достигалась через 1,3-2.4 часа.

Распределение

Симвастатин попадает в печень – основной орган его активности. Эквивалент действующего вещества затем выводится с желчью. Симвастатин и его метаболит L-654969 в основном связаны с белками плазмы человека (95%). Поэтому системная доступность действующего вещества низка.

Метаболизм

Симвастатин метаболизируется с помощью CYP3A4, однако он не обладает ингибирующей активностью в отношении CYP3A4. Поэтому не следует ожидать, что будет оказываться влияние на уровень в плазме других лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP3A4. Сильные ингибиторы CYP3A4 могут повышать риск миопатии путем уменьшения элиминации симвастатина.

Симвастатин является легко гидролизующимся неактивным лактоном, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, L-654.969. мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы с исходным пунктом для проведения фармакокинетических исследований метаболитов бета-гидроксикислоты (активные ингибиторы) и после основного гидролиза - активных и скрытых ингибиторов (общие ингибиторы). В плазме крови выявляют основные метаболиты симвастатина, L-654.969 и четыре других активных метаболита.

Выведение

Во время исследования по распределению с применением симвастатина, меченного изотопом ¹⁴С, 100 мг (20 мккюри) принимали в виде капсул (5x20 мг), а затем определяли уровень в крови, моче и фекалиях. 13% радиоактивности обнаруживалось в моче. 60% – в фекалиях. Обнаруженное в фекалиях количество соответствует абсорбированному веществу, выделяющемуся с желчью, а также неабсорбированному веществу. Менее 0,5% принятой дозы обнаруживалось в моче в виде ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. В плазме крови ингибиторы соответствовали 14% (активные ингибиторы) и 28% (общие ингибиторы) общей радиоактивности. После внутривенной инъекции метаболита бета-гидроксикислоты период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа.

Симвастатиновая кислота активно увлекается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Почечная недостаточность

При проведении исследования у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация общих ингибиторов в плазме крови после разовой дозы аналогичного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы была в два раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты пожилого возраста

Результаты фармакокинетического исследования у пациентов в возрасте 70-78 лет показали, что средний показатель симвастатина в плазме крови на 45% выше, чем у пациентов в возрасте 18-30 лет.

Дети

Опыт применения у детей в возрасте до 10 лет отсутствует.

Полиморфизм SLCO1B1

У носителей аллеля с.521Т>С гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка ОАТР1В1. Средняя биодоступность (AUC) главного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120% у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221% у гомозиготных носителей (СС) по сравнению с пациентами с наиболее распространенным генотипом (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Доклинические данные

Основываясь на результатах традиционных исследований на животных по фармакодинамике, токсикологии при повторном приеме, генотоксичности и канцерогенности. у пациентов не наблюдались другие риски, за исключением тех. ожидаемые на основе фармакологических механизмов. При переносимой максимальной дозе крыс и кроликов симвастатин не приводил к аномалиям развития плода и не влиял на фертильность, размножение или неонатальное развитие. Однако следует соблюдать рекомендации, указанные в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью».

Снижение повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП. аполипопротеина В и триглицеридов у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, смешанными формами гиперлипидемии и у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, как дополнение к дисте, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например, физические упражнения и снижение массы тела).

Симвастатин-Тева показан также как дополнение к диете и другим недиетическим мерам (например, аферез ЛПНП) для снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП. аполипопротеина В у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. если эффективность таких мер недостаточна.

Симвастатин-Тева показан пациентам с высоким риском развития ишемической болезни сердца (с гиперлипидемией или без гиперлипидемии), например пациентам с сахарным диабетом, состоянием после ишемического инсульта, других цереброваскулярных заболеваний или заболеваний периферических сосудов, или пациентам с существующей ишемической болезнью сердца. Симвастатин-Тева приводит к снижению общей смертности вследствие снижения риска развития сердечно-сосудистой смертности, сердечно-сосудистых событий, снижения потребности в коронарной, некоронарной. периферической реваскуляризации и снижение риска госпитализации через стенокардию

Необходимо проводить лечение таких известных причин развития сердечно-сосудистой смертности или заболеваемости, как артериальная гипертензия или сахарный диабет, а также отказаться от курения.

Симвастатин-Тева показан для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с умеренно повышенным уровнем общего холестерина (5,5-8,0 ммоль/л).

• Гиперчувствительность к симвастатину или любой составляющей препарата.
• Заболевание печени в активной фазе или непонятное и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки крови.
• Беременность и период кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).
• Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, боцепревер. телапревер, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобици. рабдомиолиз» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Несколько механизмов могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства или препараты растительного происхождения, тормозящие некоторые пути ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например, ОАТР1В), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска развития миопатии/рабдомиолиза.

Обратитесь к инструкции по медицинскому применению на все одновременно используемые препараты для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или возможности изменений, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировки дозы и режимов применения.

Противопоказаны лекарственные средства

Одновременное применение нижеприведенных лекарственных средств противопоказано.

Мощные ингибиторы CYP3A4

Симвастатин метаболизируется CYP3A4, однако не имеет ингибирующей активности CYP3A4. Поэтому не ожидают, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме других препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 могут повышать риск миопатии/рабдомиолиза путем уменьшения элиминации симвастатина. Одновременный прием с лекарственными средствами, оказывающими мощное ингибирующее влияние на CYP3A4 в терапевтических дозах, противопоказан (например, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазо, содержат кобицистат) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз», «Фармакокинетика»).

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Гемфиброзил. циклоспорин или даназол: см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз», «Фармакокинетика».

Фармакокинетическое взаимодействие

Рекомендации по одновременному назначению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, что ассоциируется с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза

Другие взаимодействия

Другие фибраты: при применении гемфиброзила (см. «Противопоказания») и других фибратов повышается риск развития миопатии. Прием этих липидоснижающих лекарственных средств отдельно может вызывать миопатию. При одновременном приеме симвастатина и фенофибрата нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого препарата (см. разделы «Противопоказания». «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Системные препараты фузидиновой кислоты: сообщалось о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, получавших системные препараты фузидиновой кислоты в комбинации со статинами, включая симвастатин (см. раздел «Особенности применения»). Механизм этого взаимодействия неизвестен. Лечение симвастатином следует прекратить во время необходимого системного лечения фузидиновой кислотой. Терапию симвастатином можно вернуть через семь дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты.

Амиодарон

Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном приеме амиодарона с симвастатином (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования у 6% пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон, сообщалось о миопатии. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат в комбинации с амиодароном.

Блокаторы кальциевых канатов

Верапамил

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приеме верапамила с симвастатином 40 или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием с верапамилом привел к 2,3-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты прежде всего частично из-за угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат в комбинации с верапамилом.

Дилтиазем

Риск развития миопатии и рабдомизола повышается при одновременном приеме дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. "Особенности применения"). В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием с дилтиаземом привел к 2,7-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты прежде всего частично из-за угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат в комбинации с дилтиаземом.

Амлодипин

Пациенты, принимающие амлодипин одновременно с симвастатином 80 мг. имеют повышенный риск развития миопатии. Риск развития миопатии у пациентов, принимавших симвастатин в дозе ниже 40 мг, не повышался из-за одновременного приема с амлодипином. В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием с амлодипином привел к 1,6-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат в комбинации с амлодипином.

Ломитапид

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении с ломитапидом (см. разделы

«Способ применения и дозы», «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренное ингибирующее влияние на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с более высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1

Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1. Одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (например, циклоспорин), может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и повышению риска развития миопатии и рабдомиолиза (см. «Противопоказания», «Особенности применения. Миопатия. »).

Ниацин (никотиновая кислота)

Редкие случаи развития миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием однократно 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с 20 мг симвастатина привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и концентрациям Сmах симвастатиновой кислоты в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Колхицын

У пациентов с почечной недостаточностью сообщалось о миопатии и рабдомиолезе при одновременном приеме колхицина и симвастатина. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию.

Грейпфрутовый сок

Грейпфрутовый сок ингибирует активность цитохрома Р450 ЗА4. Одновременное употребление большого количества грейпфрутового сока (свыше 1 л в сутки) и симвастатина вызвало семикратное увеличение активности препарата. Употребление 240 мл грейпфрутового сока с утра и прием симвастатина вечером также приводили к увеличению действия в 1.9 раза. Поэтому при лечении симвастатином следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Перорочные антикоагулянты

В двух клинических исследованиях, в одном из которых принимали участие здоровые добровольцы, а в другом - больные гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20-40 мг/сут умеренно увеличивал эффект кумариновых антикоагулянтов. Протромбиновое время. который определяли как международное нормализованное соотношение (МЧС), рос с начального значения 1.7 к 1.8 и с 2,6 до 3.4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях сообщалось о повышенных показателях МЧС. Поэтому у больных, лечимых кумариновыми антикоагулянтами, следует проверять протромбиновое время перед началом терапии симвастатином и затем достаточно часто, чтобы убедиться в отсутствии значимого изменения протромбинового времени. После достижения стабилизации показателей протромбиновое время можно проверять через интервалы времени, обычно рекомендуемые для больных, лечимых кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозы или при отмене симвастатина необходимо соблюдать ту же процедуру. Во время терапии симвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, не наблюдалось кровотечений или изменения протромбинового времени.

Дигоксин

Одновременный прием симвастатина и дигоксина у здоровых добровольцев приводил к незначительному повышению уровня дигоксина (менее 0.3 нг/мл, измеренных с помощью радиоиммунологического анализа), в группе приема плацебо и дигоксина этого не наблюдалось.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Во время проведения клинических исследований прием симваститина вместе с ингибиторами АПФ, бета-адренорецепторами, диуретиками и нестероидными противовоспалительными препаратами осуществлялся без признаков клинически значимых негативных взаимодействий.

Пропранолол

У здоровых добровольцев не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия после одновременного приема разовых доз симвастатина и пропранолола.

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. иногда может вызывать миопатию, проявляющуюся в виде мышечной боли, слабости и болезненности, а также сопровождается значительным ростом активности креатинкиназы (КК). более чем в 10 раз выше верхнего предела нормы (ВМН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; редко сообщали о летальных случаях. Риск развития миопатии увеличивается вследствие высокой ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (т. е. при повышенной концентрации симвастатина и симвастатиновой кислоты), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими обмену веществ и/или транспорта. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Врачи должны соблюдать осторожность при назначении статинов пациентам с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. До начала лечения статинами уровень креатинкиназы следует измерить в следующих ситуациях:

• Нарушение функции почек;
• неконтролируемый гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
• наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
• злоупотребление алкоголем;
• пожилой возраст (возраст >65 лет) (это следует учитывать при наличии других благоприятных факторов развития рабдомиолиза);
• женский пол.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать в отношении возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг.

При значительном исходном повышении уровней креатинкиназы (более чем в 5 раз выше ВМН) лечение не следует начинать.

Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым необходимо увеличить дозу симвастатина, следует предупредить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения каких-либо признаков неясного характера, например мышечной боли, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Лечение симвастатином необходимо немедленно прекратить, если диагностирована миопатия или подозрение на ее возникновение. Эти симптомы и значение >10 ВМН указывают на миопатию. В случае немедленного прекращения лечения симптомы, возникающие в мышцах, и значение уровня креатинкиназы в большинстве случаев обратимы (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется периодическое определение уровня креатинкиназы у пациентов, начинающих терапию симвастатином, или у пациентов, которым необходимо увеличить дозу симвастатина. Однако нет достоверных данных о том, что таким образом можно предотвратить развитие миопатии. Периодическое определение уровня креатинкиназы рекомендуется у пациентов с повышением дозы до 80 мг. Однако достоверно неизвестно, можно ли предотвратить развитие миопатии таким образом.

Уровень креатинкиназы не следует измерять после физической нагрузки или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование имеющихся результатов измерения. При значительном повышении уровня креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз выше ВМН) следует повторить измерение через 5-7 дней для подтверждения результатов.

При возникновении боли, слабости или спазмов в мышцах во время приема пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. При значительном повышении этих показателей (более чем в 5 раз выше верхнего предела нормы) лечение следует прекратить.

Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы превышены менее чем в 5 раз выше верхней границы нормы, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения.

Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы нормализовались, следует разделять продолжение лечения с применением того же статина или лечение с применением альтернативного статина в минимальной дозе и под тщательным контролем.

У большинства пациентов, у которых во время лечения симвастатином развился рабдомиолиз, в анамнезе были осложняющие обстоятельства, включая почечную недостаточность, во многих случаях вследствие сахарного диабета в течение длительного времени. Такие пациенты нуждаются в более тщательном контроле. Лечение симвастатином необходимо временно прекратить за несколько дней до большого хирургического вмешательства, а также в случае возникновения острой медицинской или хирургической патологии.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. Согласно базе данных клинических исследований, в которую было включено 41413 пациентов, получавших симвастатин. 24747 (приблизительно 60%) из которых принимали участие в исследованиях с медианой наблюдения не менее 4 лет, частота возникновения случаев миопатии составляла примерно 0,03%, 0,08% и 0.61% при применении доз 20 мг/сут, 40 мг/сут. 80 мг/сутки соответственно. В ходе этих исследований проводился тщательный мониторинг состояния пациентов и исключалось применение некоторых лекарственных средств, которые могли вступать во взаимодействие с изучаемым препаратом.

По данным клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе применяли симвастатин в дозе 80 мг/сут (средний период наблюдения составлял 6,7 года), частота возникновения случаев миопатии составила примерно 1,0% по сравнению с 0,02% у пациентов. , применявших симвастатин в дозе 20 мг/сут. Приблизительно половина из этих случаев миопатии имела место в течение первого года лечения. Каждый год лечения частота возникновения случаев миопатии составляла в среднем 0,1%.

Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таковым у пациентов, получающих другие основанные на статине терапии с подобной эффективностью снижения холестерина ЛПНП. Поэтому препарат в дозе 80 мг следует применять только у тех пациентов, которые длительно принимают дозу 80 мг симвастатина без признаков мышечной токсичности. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым необходимо одновременно применять лекарственное средство, которое может потенциально взаимодействовать, следует применять альтернативный основанный на статине режим с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Способ применения и дозы. Сопутствующая терапия», "Противопоказания").

По данным клинического исследования, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения составляла 3.9 года), частота развития миопатии составила примерно 0,05% среди пациентов некитайского происхождения (n=7367). по сравнению с 0,24% у пациентов китайского происхождения (n=5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена ​​только китайцами, с осторожностью следует применять симвастатин пациентам азиатам и назначать им наименьшую необходимую дозу.

Иммуноопосредованная некротическая миопатия (ИОНМ)

В очень редких случаях сообщалось о возникновении иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов.

Сниженная функция белков-переносчиков

При пониженной функции печеночных белков переносчиков ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты, а также повышаться риск развития миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции возможно как результат ингибирования взаимодействующих препаратов (например, циклоспорин) или у пациентов, являющихся носителями SLCO1B1 с.521Т>С генотипа.

У пациентов-носителей аллеля гена SLCO1B1 с.521Т>С, кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск развития миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет примерно 1%. По результатам исследования SEARCH гомозиготные носители аллеля С (которые еще обозначают как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15% риск развития миопатии в течение одного года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1, 5%. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3% (см. раздел Фармакокинетика). По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них геногипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения корысть-риск, а также избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможность развития миопатии.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении симвастатина со следующими лекарственными средствами:

Противопоказаны лекарственные средства

Сильные ингибиторы CYP3A4: одновременный прием с лекарственными средствами, оказывающими сильное ингибирующее влияние на CYP3A4 в терапевтических дозах, противопоказан (например, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, телитромицин, телитромицин. лекарственные средства, содержащие кобицистат). Если кратковременную терапию сильными ингибиторами CYP3A4 невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином во время приема этих препаратов (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Гемфиброзил, циклоспорин или даназол: одновременный прием симвастатина с этими лекарственными средствами противопоказан (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Другие лекарственные средства

Фузидиновая кислота: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), включая симвастатин, не следует принимать одновременно с системными препаратами фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, получавших системные препараты фузидиновой кислоты в комбинации со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лечение симвастатином следует прекратить в период необходимого системного лечения фузидиновой кислотой. Пациентам следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у них каких-либо симптомов слабости в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно вернуть через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом частном случае и проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Другие фибраты: для пациентов, принимающих симвастатин одновременно с фибратами, за исключением гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания») или с фенофибратом. суточная доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Следует с осторожностью назначать фенофибрат при одновременном приеме с симвастатином, поскольку фенофибрат сам по себе может вызвать развитие миопатии. Комбинация фибратов с симвастатином, как правило, приводит к незначительному дополнительному снижению уровня холестерина ЛИ1НЩ: однако могут достигаться и дальнейшее снижение уровня триглицеридов и повышение уровня холестерина ЛПВП. Комбинации фибратов или ниацина с симвастатином применялись в небольших кратковременных клинических исследованиях с тщательным мониторингом, во время проведения которых не наблюдалось развитие миопатии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Амиодарон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): у 6% пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон в ходе клинического исследования, сообщалось о миопатии. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут. пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

Верапамил или дилтиазем: у пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и дилтиазема в ходе клинического исследования, существовал повышенный риск развития миопатии. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с верапамилом или дилтиаземом (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Амлодипин: во время клинического исследования пациенты, принимавшие амлодипин и симвастатин 80 мг. имели несколько повышенный риск развития миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амлодипином.

Ломитапид: у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4: пациенты, принимающие одновременно с симвастатином другие лекарственные средства, оказывающие умеренное ингибирующее влияние на CYP3A4. особенно с высокими дозами симвастатина, имеющими повышенный риск появления миопатии. При одновременном применении симвастатина с умеренными ингибиторами CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы симвастатина.

Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP): одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами BCRP (например, элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не исследовалось: поэтому не рекомендуется одновременное применение симвастатина с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ниацин (>1 г/сут) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): случаи развития миопатии/рабдомиолиза наблюдались при одновременном приеме симвастатина с липидомодифицирующими дозами (>1 г/сут) ниацина. В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3.9 года) принимали участие пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, достигших хорошо контролируемого уровня холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут вместе с езетимибом в дозе 1 . Дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (>1 г/сут) ниацина не отмечалась. Поэтому необходимо хорошо взвесить пользу комбинированного применения симвастатина с ниацином по сравнению с риском такой комбинации. В этом исследовании частота развития миопатии составляла примерно 0.24% у пациентов китайского происхождения, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзегимиб/симвасгагин в дозе 10/40 мг по сравнению с 1,24% пациентов-китайцев. которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения ниацина/ларопипранта 2 г/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена ​​только пациентами китайского происхождения, риск развития миопатии среди пациентов китайского происхождения выше, чем среди пациентов некитайского происхождения, назначать пациентам-азиатам одновременно симвастатин и липидомодифицирующие дозы (>1 г/сут). ниацина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гпейпфрутовый сок

Пациентов необходимо проинструктировать о том, что не следует пить грейпфрутовый сок из-за возможного взаимодействия (ингибирование CYP3A4) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Воздействие на печень

В клинических исследованиях наблюдался существенный рост (более чем в 3 раза выше ВМН) уровней сывороточных трансаминаз у небольшого количества взрослых пациентов, получавших симвастатин. После приостановления или отмены применения препарата уровни трансаминаз у этих пациентов обычно медленно возвращались к показателям, которые были до начала лечения. Повышение не сопровождалось желтухой или другими клиническими симптомами. Признаков гиперчувствительности не было. У некоторых пациентов до начала лечения были повышены показатели функции печени и/или они злоупотребляли алкоголем.

При скандинавском исследовании влияния симвастатина на выживаемость [4S] (см. раздел «Фармакологические свойства») сравнивался устойчивый рост уровня трансаминаз (АЛТ более чем в 3 раза от ВМН) в случае применения симвастатина и плацебо (14 [0.7%] по сравнению с 12 (0,6%]) В целом отдельные повышения уровня АЛТ более чем в 3 раза от ВМН во время первого года исследования фиксировались значительно чаще в группе пациентов, принимавших симвастатин (20 по сравнению с 8, р=0,023). трансаминаз (АЛТ, ACT) у 8 пациентов из группы приема симвастатина (n=2221) и у 5 пациентов из группы плацебо (n=2223) привело к прекращению лечения.

В двух других контролируемых клинических исследованиях у 1105 пациентов частота устойчивого повышения трансаминаз печени, связанного с лекарственным средством, составила 0.7% при дозе 40 мг и 1,8% при дозе 80 мг в течение 6 месяцев.

Во время проведения «Исследования защиты сердца» (HPS), в котором 20536 пациентов были рандомизировано распределены на группы лечения симвастатином 40 мг/сут или плацебо, частота повышения трансаминаз (более чем в 3 раза от ВМН) составила у пациентов в группе лечения симвастатином 0 ,21% (n=21), а у пациентов в группе плацебо – 0,09% (n=9).

Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повышался уровень сывороточных трансаминаз: рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы перед началом лечения, а затем согласно клиническим показаниям. Пациентам, которым планируется повысить дозу до 80 мг, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала повышения дозы, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз, следует повторить контроль функции печени немедленно и чаще проводить и дальше. В случае, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при стойком превышении в 3 раза верхнего предела нормы, препарат необходимо отменить. Следует отметить, что АЛТ может выделяться из мышечной ткани, поэтому повышение АЛТ с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатина. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения Симвастатин-Тева следует немедленно прервать терапию. Если не установлена ​​другая причина заболевания, не следует снова начинать прием препарата Симвастатин-Тева.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе. Заболевание печени в активной фазе или невыясненное повышение уровня трансаминаз сыворотки крови являются противопоказаниями (см. раздел «Противопоказания»).

При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза выше ВМН) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили временный характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не нуждались в отмене терапии.

Интерстициальная болезнь легких

Об исключительных случаях интерстициальной болезни легких сообщалось при приеме некоторых статинов, особенно во время длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Подходящие симптомы могут включать диспноэ. непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить.

Глаза

При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием старения. Известные на сегодняшний день данные длительных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Гипертригл и церидемия

Симвастатин-Тева снижает уровень триглицеридов только умеренно, поэтому не показан к применению, если на переднем плане стоит гипертриглицеридемия. Это касается гиперлипидемии типа I, IV и V.

Сахарный диабет

Есть подтверждения того, что статины как класс увеличивают уровень глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут повлечь уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, и поэтому он не должен являться причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5.6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует контролировать как клинически, так и биохимически (см. Побочные реакции). ).

Беременность

Симвастатин-Тева противопоказан беременным. Безопасность применения препарата у беременных не исследовалась. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях у грудных детей, матери которых в период беременности получали ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы. Однако анализ примерно 200 беременных, которые в течение первого триместра беременности принимали Симвастатин-Тева или другой ингибитор ГМК-КоА-редуктазы. частота врожденных аномалий была сравнима с таковой у женщин, не получавших лечение.

Симвастатин-Тева нельзя применять у беременных, а также у женщин, пытающихся забеременеть, или если есть подозрение, что они беременны. Лечение препаратом Симвастатин-Тева следует приостановить на весь период беременности или до тех пор, пока не будет подтверждено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Из-за возможного риска для грудного ребенка женщинам, получающим лечение препаратом Симвастатин-Тева, следует воздержаться от кормления грудью (см. «Противопоказания»).

В связи с возможным возникновением побочных реакций может оказывать негативное влияние на способность к реагированию, управлению автомобилем или другими механизмами.

До начала лечения с применением препарата Симвастатин-Тева пациенту следует назначить холестериноснижающую диету, которую он должен соблюдать в течение всего курса лечения. Подбор дозы, при необходимости, следует осуществлять с интервалами не менее 4 нед, при повторной коррекции доза не должна превышать 40 мг/сут. Таблетки, как правило, принимают во время ужина, не разжевывая. Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза 80 мг рекомендуется только для тех пациентов, которые длительно принимают дозу 80 мг симвастатина без признаков мышечной токсичности.

Из-за этого риска пациентам, у которых не было достигнуто достаточное снижение уровня холестерина ЛПНП с применением дозы 40 мг, следует переходить не на 80 мг симвастатина, а на альтернативную терапию по снижению ЛПНП. которая более эффективной по снижению уровня ЛПНП. Риск развития миопатии является известным дозозависимым эффектом для всех статинов (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Стандартная дозировка

Пациенты с высоким риском развития ишемической болезни сердца или с существующей ишемической болезнью сердца

У пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (с гиперлипидемией или без гиперлипидемии), включая пациентов с сахарным диабетом, цереброваскулярным заболеванием или заболеванием периферических сосудов, или пациентов с существующей ишемической болезнью сердца, доза препарата Симвастатин-Тева составляет 40 мг/сут. принимается один раз в день вечером.

Пациенты с гиперлипидемией, не относящиеся к указанной выше группе риска

Начальная доза составляет 10-20 мг/сут и принимается один раз в сутки вечером, не разжевывая. Для пациентов, которым необходимо более значительное снижение ЛПНП (более 45%), начальная доза может составлять 40 мг/сут, принимаемая один раз в сутки вечером. Подбор доз должен производиться, как описано выше.

При снижении уровня общего холестерина ниже 160 мг/дл (4,1 ммоль/л) или холестерина ЛПНП ниже 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) необходимо снизить дозу. Лечение препаратом Симвастатин-Тева следует прекратить, если через 3 месяца лечения не установлен удовлетворительный результат.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендованная доза для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 40 мг Симвастатин-Тева в сутки. Симвастатин-Тева следует применять у таких пациентов как дополнение к другому липидоснижающему лечению (например, аферез ЛПНП) или если другие виды лечения недоступны.

При одновременном приеме препарата Симвастатин-Тева с ломитапидом доза препарата Симвастатин-Тева не должна превышать 40 мг/сут (см. разделы «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Сопутствующая терапия

Симвастатин-Тева эффективен как монотерапия, а также в сочетании с анионитами.

При одновременном приеме Симвастатин-Тева с фибратами, за исключением гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза Симвастатин-Тева не должна превышать 10 мг/сут.

При одновременном приеме Симвастатина с верапамилом или дилтиаземом доза Симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки.

При одновременном приеме препарата Симвастатин-Тева с амиодароном, амлодипином или ранолазином доза препарата Симвастатин-Тева не должна превышать 20 мг/сут (см. разделы «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды.

Переносимость и эффективность симвастатина в комбинации с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир, не исследовались; одновременное применение может приводить к увеличению концентрации симвастатина в плазме крови. Поэтому не рекомендуется одновременное применение симвастатина с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. разделы «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Особые рекомендации по дозировке

Почечная недостаточность

Поскольку симвастатин выводится через почки только в незначительном количестве, при умеренной почечной недостаточности нет необходимости снижать дозировку. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) следует с осторожностью назначать препарат в дозе 10 мг/сут (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение пациентам пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет, получавших симвастатин в рамках контролируемых клинических исследований, эффективность, измеряемая по снижению показателей ЛПНП и общего холестерина, не отличалась от таковой в общей популяции. Клинические или лабораторные показатели, отклоняющиеся от нормы, не наблюдались в увеличенном количестве. Однако результаты другого клинического исследования, в ходе которого пациенты получали лечение симвастатином в дозе 80 мг/сут, показали повышенный риск развития миопатии у пациентов в возрасте >65 лет по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет.

Дети

Дети и подростки в возрасте 10-17 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная дозировка составляет 10 мг один раз в сутки вечером. Рекомендуемый диапазон доз составляет 10-40 мг/сут. Максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Дозу необходимо подбирать в соответствии с индивидуальными целевыми показателями терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»). Ребята должны быть не менее возрастной стадии II по Таннеру. У девушек должен присутствовать менструальный цикл не менее одного года (см. раздел «Особенности применения»).

Дети до 10 лет

Применение препарата Симвастатин-Тева не рекомендуется у детей младше 10 лет, поскольку опыт такого применения отсутствует.

Дети

Безопасность и эффективность симвастатина для пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием ребят возрастной стадии II по Таннеру и старше и девушек, у которых по крайней мере один год присутствует менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был похож на пациентов, принимавших плацебо. Дозы свыше 40 мг не исследовались в данной группе пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияние симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на длительность менструального цикла у девочек (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»). Девочек-подростков необходимо проконсультировать относительно соответствующих методов контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормление грудью»). Для пациентов до 18 лет эффективность и безопасность не исследовали в течение периодов лечения продолжительностью дольше 48 недель. Удаленное влияние на физическое, умственное и половое развитие пока неизвестно. Симвастатин не исследовался у пациентов до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

На сегодняшний день известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты поправились без последствий. Не существует специфического лечения передозировки симвастатином.

Рекомендуется симптоматическое лечение и контроль функции печени.

Частота указанных ниже побочных реакций, наблюдавшихся в рамках проведения клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровней в ходе больших длительно плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS (Исследование защиты сердца) и 4S (Скандинавское исследование влияния симвастатина) на выживание) с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов. В HPS отмечались только такие серьезные побочные реакции, как миалгия, повышение уровня трансаминаз сыворотки крови и креатинкиназы. В 4S записывались все указанные ниже побочные реакции. Если в ходе этих исследований уровни при приеме симвастатина были ниже или подобны тем, что и при приеме плацебо, и подобные спонтанные сообщения о побочных реакциях, которые имели обоснованную причинную связь, они классифицировались как редкие.

В ходе исследования HPS с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг/сут симвастатина (n=10269) или плацебо (n=10267). профили безопасности были сравнимы у пациентов, принимавших симвастатин, и у пациентов, принимавших плацебо, в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных реакций сравнивались в обеих группах лечения (4.8% у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и 5,1% у пациентов, принимавших плацебо). Частота развития миопатии составляла <0,1% у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг. Повышение трансаминаз (в более чем 3 раза выше верхнего предела нормы, подтвержденное повторным анализом) произошло у 0.21% (n=21) пациентов, принимавших симвастатин, по сравнению с 0,09% (n=9) пациентов, принимавших плацебо.

Данные относительно частоты побочных реакций приведены по следующей классификации: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (-1 /10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота возникновения побочных реакций невозможно установить на основе существующих данных).

Исследование

Редко: повышение уровней сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы. аспартатаминотрансферазы и гамма-глютамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения. Влияние на печень»), повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровней сывороточной креатинкиозы ).

Сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак >5.6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) (см. «Особенности применения»).

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: анемия.

Со стороны иммунной системы

Редко: наблюдался синдром, очевидно связанный с гиперчувствительностью и сопровождавшийся следующими симптомами: анафилаксия, ангионевротический отек, волчовидный синдром, ревматическая полимиалгия. дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрия и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и слабость.

Со стороны нервной системы

Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия.

Очень редко: нарушение памяти.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: сыпь, зуд, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечного аппарата, соединительной ткани и костей

Редко: миопатия (во время клинического исследования миопатия возникала в основном у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг/сут (1,0%), по сравнению с пациентами, принимавших 20 мг/сут (0,02%)), рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»), миалгия, мышечные спазмы.

Рабдомиолиз является побочной реакцией, потенциально угрожающей жизни.

Сообщалось об частных случаях возникновения жалоб на дискомфорт ахиллового сухожилия, редко связанных с разрывом ахиллового сухожилия.

Частота неизвестна: иммуноопосредованная некротическая миопатия (см. раздел «Особенности применения»)**.

Общие нарушения

Редко: астения.

Заболевания печени и желчного пузыря

Редко: гепатит/желтуха.

Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Психические нарушения

Очень редко: бессонница.

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Частота неизвестна: эректильная дисфункция.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Частота неизвестна: интерстициальная заболевание легких.

Побочные реакции при применении статинов

** Очень редко сообщалось о случаях иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов. Результаты исследования мышц указывают на признаки некротической миопатии без значительного воспаления и применения иммуносупрессивных средств приводит к улучшению (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

В ходе постмаркетингового периода изредка были сообщения о нарушении когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Об этих нарушениях когнитивной функции сообщалось о всех статинах. В целом случаи были нетяжелыми и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было разным.

При приеме некоторых статинов сообщали о следующих побочных реакциях:

• Расстройства сна, включая ночные кошмары;
• половая дисфункция.

Дети и подростки в возрасте 10-17 лет

В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики возрастной стадии II по Таннеру и выше и девушки, у которых по крайней мере один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (п=175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был похож на пациентов, принимавших плацебо. Длительное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Нет достаточного количества данных после одного года лечения.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; для таблеток по 20 мг и по 40 мг: по 3 или по 10 блистеров в коробке; для таблеток по 80 мг: по 3 блистера в коробке.

По рецепту.

AT Фармацевтический завод Тева.

Участок 1; Н-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.