Рексалти таблетки покрытые пленочной оболочкой по 1 мг 2 блистера по 14 шт

Действующее вещество: brexpiprazole;

1 таблетка содержит брекспипразол 0,25 мг, 0,5 мг, 1,0 мг, 2,0 мг, 3,0 мг или 4,0 мг;

Другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат

Пленочная оболочка: Opadry 03A465005 Brown (для таблеток 0,25 мг), Opadry® 03A430000 Orange (для таблеток 0,5 мг), Opadry 03A420002 Yellow (для таблеток 1,0 мг), Opadry 03A ), Opadry 03A400000 Purple (для таблеток 3,0 мг), Opadry 03A480004 White (для таблеток 4,0 мг) (гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид желтый (Е 172) мг, 0,5 мг, 1,0 мг и 2,0 мг), железа оксид красный (Е 172, для таблеток 0,25 мг, 0,5 мг и 3,0 мг), железа оксид черный (Е 172, для таблеток 0,25 мг, 2,0 и 3,0 мг)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства:

Таблетки 0,25 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-коричневого цвета с отпечатком «BRX» и «0,25» с одной стороны;

Таблетки 0,5 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-оранжевого цвета с отпечатком «BRX» и «0,5» с одной стороны;

Таблетки 1 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета с отпечатком «BRX» и «1» с одной стороны;

Таблетки 2 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-зеленого цвета с отпечатком "BRX" и "2" с одной стороны;

Таблетки 3 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-фиолетового цвета с отпечатком "BRX" и "3" с одной стороны;

Таблетки 4 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета с отпечатком "BRX" и "4" с одной стороны.

Средства, действующие на нервную систему. Психолептические средства. Прочие антипсихотические средства. Код ATX N05A X16.

Фармакодинамика

Механизм действия

Брекспипразол является антипсихотическим средством. Считается, что фармакология брекспипразола опосредуется модулирующей активностью в серотониновой и допаминовой системах, что сочетает частичную агонистическую активность к 5-HT1a и допаминергических D2 рецепторов с антагонистической активностью к 5-HT2a: ,1-0,5 нмоль). Брекспипразол также демонстрирует антагонистическую активность в отношении норадренергических севес рецепторов с аффинностью в таком же субнаномолярном диапазоне Ки (Ki: 0,2-0,6 нмоль).

Фармакодинамические эффекты

Влияние генетических вариаций на фармакодинамический ответ на брекспиразол не исследовали.

Воздействие на интервал ОТ

Воздействие брекснипразола на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. По данным общего анализа брекспипразол не вызывал клинически значимого удлинения интервала QTC после применения в терапевтических и сверхтерапевтических дозах (4 мг/сут; n = 62 или 12 мг/сут; n = 53), а также не выявлено корреляции между концентрациями брекснипразола и удлинения QTc.

Подгрупповые анализы в тщательном исследовании интервала QTe продемонстрировали, что удлинение интервала QТе было больше у женщин, чем у мужчин. В группе брекспипразола 4 мг/сут максимальное плацебо-корректированное среднее изменение интервала QT от начального уровня составляло 5,2 мс (90% ДИ: 1,5, 8,9) у мужчин (n=48) и 15,0 мс (90 % ДИ: 7,7, 22,3) у женщин (n=14) через 6 ч после приема препарата. В группе брекспипразола 12 мг/сут максимальное плацебо- скорректированное среднее изменение интервала QT от начального уровня составляло 2,9 мс (90% ДИ: -1,2, 6,9) у мужчин (n=40) через 12 часов после приема препарата и 10,4 мс (90% ДИ: 2,7, 18,2) у женщин (n = 13) через 24 ч после приема препарата. Меньшее количество женщин, чем мужчин, включенных в исследование, не позволяет сделать окончательные выводы.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность лечения брекспипразолом взрослых с шизофренией изучали в двух мультинациональных и одном региональном (Япония), 6-недельных, рандомизированных, двойно слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях фиксированной дозы (исследования 1-3), мультинациональном, мультинациональном, двойно слепом, плацебо-контролируемом, с активным референтным препаратом (кветиапин) клиническом исследовании с гибкими дозами (исследование 4) и одном мультинациональном, плацебо-контролируемом, 52-недельном исследовании поддерживающего лечения (исследование 5). В этих исследованиях приняли участие 2690 пациентов в возрасте 18-65 лет.

В исследованиях 1, 2 и 3 дозу брекспипразола титровали, как описано в разделе «Способ применения и дозы»: 1 мг в течение 4 дней, затем по 2 мг в дни с 5 по 7. В день 8 доза увеличивалась до 4 мг для некоторых групп лечение.

Краткосрочные исследования

В трех краткосрочных исследованиях фиксированной дозы (исследования 1, 2 и 3) пациентов рандомизировано получать брекспипразол 2 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки или плацебо.

В исследовании 4 оценивали эффективность, безопасность и переносимость брекспипразола с гибким диапазоном доз 2-4 мг/сут и доз 400-800 мг кветиапина пролонгированного высвобождения (XR) для оценки чувствительности. В этих краткосрочных исследованиях первичная конечная точка эффективности была определена как среднее изменение от начального уровня на 6 неделе общих оценок по шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale), многокомпонентного перечня, состоявшего из пяти факторов для оценки положительных симптомов, отрицательных симптомов, дезорганизованного мышления, неконтролируемой враждебности/волнения и тревоги/депрессии.

Ключевой вторичной конечной точкой в исследованиях 1, 2 и 4 было общее клиническое представление о тяжести заболевания (CGI-S) при шизофрении, 7-балльная оценка клиницистом тяжести заболевания. CGI-S также оценивали в исследованиях 3 и 5 как вторичную отделу точку. Эффективность брекспипразола также оценивали по нескольким предварительно определенным вторичным конечным точкам; специфическими аспектами симптомов шизофрении оценка по положительной подшкале PANSS, оценка по отрицательной подшкале PANSS, оценка компонентом волнения PANSS [PEC], факторы Мардера PANSS положительные, отрицательные, дезорганизованное мышление, неконтролируемая враждебность/волнение на 30% от общей оценки по шкале PANSS по сравнению с начальным уровнем или по оценке CGI-I (общее клиническое представление об улучшении заболевания) 1 [очень значительное улучшение] или 2 [значительное улучшение)).

Эффективность продемонстрирована в исследовании 1 для обеих доз 2 мг/сут и 4 мг/сут и воспроизведена в исследовании 2 только для дозы 4 мг/сут и в исследовании 3 только для дозы 2 мг/сут.

В исследовании 4 с гибкими дозами у пациентов группы брекспипразола было численно больше улучшение общей оценки PANSS, чем у пациентов группы плацебо, однако разница в неделе 6 не достигла статистической значимости для основного анализа эффективности (р=0,0560; см. таблицу 1). В этом исследовании активный референтный препарат (кветиапин XR) был добавлен только для оценки чувствительности отдельно от плацебо.

Таблица 1. Основные результаты эффективности 6-недельных исследований применения при шизофрении

СВ – Стандартное отклонение

СП – стандартная погрешность

Среднее значение LS Среднее значение по методу наименьших квадратов

ДИ – доверительный интервал

* - лечение статистически достоверно эффективнее, чем плацебо

А – отличие (брекспипразол минус плацебо) по средним значениям, определенным по методу наименьших квадратов, изменения от начального уровня до недели 6

b – Среднее значение LS, 95% ДИ и р-значения для отдельных исследований были получены в анализе MMRM (модель смешанных эффектов для многократных измерений) следующим образом: центр исследования, лечение, визит и зависимость между визитом и терапевтическим эффектом были фиксированными эффектами, а начальное значение и изменение показателя на определенном визите относительно первоначального значения были ковариатами. Использовалась неструктурированная дисперсионно-ковариационная матричная структура.

Основной анализ проводили с использованием модели MMRM с подстановкой случайных данных вместо отсутствующих. Результаты анализа чувствительности, в котором использовалась многократная подстановка отсутствующих данных на основе плацебо (PMI), согласовывались с основным анализом. Результаты (ключевых) вторичных результатов и дополнительных конечных точек подтверждали данные по первичной конечной точке.

В исследовании 1 статистически более значительное улучшение оценки CGI-S, ключевого вторичного показателя эффективности, на неделе 6 также было продемонстрировано для групп 2 мг/сут и 4 мг/сут по сравнению с группами плацебо. Из-за иерархии тестирования большее улучшение CGI-S, продемонстрированное для 2 мг/сут и 4 мг/сут, можно расценивать как подтверждающее только для исследований 2, 3 и 4 (см. таблицу 2).

Таблица 2. Ключевые вторичные результаты эффективности 6-недельных исследований применения при шизофрении

CB - Стандартное отклонение

СП – стандартная погрешность

Среднее значение LS Среднее значение по методу наименьших квадратов

ДИ – двухлетний интервал

* Лечение статистически достоверно эффективнее, чем плацебо

a- Отличие (брекспипразол минус плацебо) по средним значениям, определенным по методу наименьших квадратов, изменения от начального уровня до недели 6

b- Средняя доза 3,5 мг/сут.

Исследование поддержания эффективности

В исследовании 5, долгосрочном исследовании, предназначенном для оценки поддержания эффекта брекснипразола путем оценки задержки времени до будущего рецидива шизофрении, пациенты с шизофренией, ответившие на лечение брекспипразолом 1-4 мг/сут, были стабилизированы в течение 12-3 слепым способом, чтобы продолжить. лечение стабилизирующей дозой брекспипразола (n=96) или получать плацебо (n=104) в течение 52 нед или до рецидива.

В основном анализе времени до будущего рецидива пациенты, получавшие брекспипразол, продемонстрировали значительно больший промежуток времени до рецидива по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р<0,0001). На неделе 52 брекспипразола (13,5%) снижали риск предстоящего рецидива на 71% по сравнению с плацебо (38,5%). При стабилизации брекспипразол улучшал клиническую симптоматику (оценка по PANSS, CGI-S и CGI- [ковариационный анализ - ANCOVA, перенос данных последнего наблюдения вперед LOCF]) и функциональность (оценка по шкале общей оценки функционального статуса (GAF)) (ANCOVA LOCF) Эти улучшения сохранялись во время 52-недельной двойно-слепой поддерживающей фазы у пациентов, получавших брекспипразол, тогда как у пациентов, рандомизированных получать плацебо, наблюдалось ухудшение оценок PANSS, CGI-S, CGI-I и GAF [ANCOVA LOCF]. По сравнению с плацебо брекспиразол поддерживал контроль симптомов и функциональность.

Дети

Европейское агентство лекарственных средств отсрочило обязательство предоставить результаты исследований эффективности и безопасности брекспипразола у детей от 13 до 18 лет (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывание

Брекспипразол всасывается после приема таблетки, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 4 ч после однократной дозы, абсолютная биодоступность при пероральном приеме таблетированной лекарственной формы составляет 95,1%. Равновесные концентрации брекспипразола достигаются в течение 10-12 дней дозировки. Применение таблетки 4 мг брекспипразола со стандартным приемом пищи с высоким содержанием жира существенно не влияло на Сmax или AUC брекспипразола. После однократной и многократной дозы один раз в сутки экспозиция брекспипразола (Сmax и AUC) возрастали пропорционально принятой дозе. На основе исследований in vivo брекспипразол не является субстратом и ингибитором эфлюксных транспортеров, таких как белок множественной резистентности к лекарственным средствам (MDR) 1, P-gp и BCRP. Распределение

Объем распределения брекспипразола после введения высокий (1,56 л/кг ± 0,418 л/кг), что указывает на внесосудистое распределение. Брекспипразол в значительной степени связывается с белками плазмы крови (более чем на 99%), с сывороточным альбумином и а1-кислотным гликопротеином, и связывание с белками не влияет на нарушение функции почек или печени. На основе результатов исследований in vitro на связывание брекспипразола с белками не влияют варфарин, диазепам и дигитоксин.

Биотрансформация

На основе результатов in vitro исследований метаболизма, в которых использовали рекомбинантный цитохром Р450 человека, метаболизм брекспипразола предпочтительно опосредуется СҮРЗА4 и CYP2D6 с образованием окислительных метаболитов. На основе данных in vitro брекспипразол не ингибирует или незначительно ингибирует другие ферменты C450. In vivo метаболизм брекспипразола предпочтительно опосредуется СҮРЗА4 и CYP2D6 с образованием окислительных метаболитов, среди которых только один метаболит, DM-3411, составляет более 10% крови. Различные в плазме

TOB В равновесном состоянии DM-3411 составляет от 23,1% до 47,7% экспозиций (AUC) брекетиразола в плазме крови. Следует отметить, что в доклинических исследованиях in vivo подкрался явно, но при клинически значимой экспозиции брекспипразола в плазме крови экспозиция DM-3411 в мозге была ниже предела определения. Таким образом, считается, что DM-3411 не способствует терапевтическим эффектам брекспипразола.

Выведение

После однократной пероральной дозы [14C]-меченого брекспипразола примерно 24,6% и 46% введенной радиоактивности выводилось с мочой и калом соответственно. Менее 1% неизмененного брекспипразола выводилось с мочой и примерно 14% пероральной дозы выводилось в неизмененном виде с калом. Видимый пероральный клиренс брекспипразола в форме таблеток после применения один раз в сутки составляет 19,8 (± 11,4) мл/ч/кг. После многократного применения брекспипразола один раз в сутки терминальный период полувыведения брекснипразола и его основного метаболита DM-3411 составляет 91,4 часа и 85,7 часа соответственно.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика брекспипразола дозопропорциональна и неизменна во времени после однократного (0,2-8 мг) и многократного (0,5-4 мг) применения один раз в сутки.

Фармакокинетика в особых популяциях пациентов

Возраст

После однократной дозы брекспипразола (2 мг) у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) наблюдали подобную системную экспозицию брекспипразола (Сmax и AUC) по сравнению со взрослыми пациентами (возраст 18-45 лет; см. разделы «Способ применения и дозы» и « Особенности применения»).

Пол

В популяционном фармакокинетическом анализе установлено, что пол - статистически значимая ковариата. Было оценено, что экспозиция (AUC) брекспипразола у женщин на 25% выше, чем у мужчин (см. раздел «Побочные реакции»).

Paca

Хотя специальные фармакокинетические исследования не проводились, по результатам популяционного фармакокинетического анализа не выявлено доказательств клинически значимых различий, связанных с расой, в фармакокинетике брекспипразола.

Генотип CYP2D6

Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал, что у пациентов с медленным метаболизмом CYP2D6 экспозиция брекспипразола на 47% выше по сравнению с пациентами с быстрым метаболизмом (см. способ применения и дозы).

Курение

По результатам исследований in vitro с использованием ферментов печени человека установлено, что брекспипразол не является субстратом CYP1A2, поэтому курение не влияет на фармакокинетику брекснипразола.

Нарушение функции почек

У пациентов (n = 10) с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) AUC брекспипразола при пероральном приеме (однократная доза 3 мг) по сравнению со здоровыми добровольцами возрастала на 68%, тогда как С_max не изменялась. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 60 мл/мин) максимальную рекомендованную дозу снижают до 3 мг один раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

У пациентов (n = 22) с различными степенями нарушения функции печени (классы А, В и С по классификации Чайлда Пью) AUC брекспипразола при пероральном приеме (однократная доза 2 мг) по сравнению с соответствующими здоровыми добровольцами возрастала на 24% при легком нарушении. функции печени, на 60% при умеренном нарушении функции печени и не изменялась при тяжелом нарушении функции печени. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (классы В и С по классификации Чайлда, Пью) максимальную рекомендованную дозу уменьшают до 3 мг один раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Безопасность и эффективность применения брекснипразола детям и подросткам: в возрасте до 18 лет не установлены (см. «Способ применения и дозы»).

Доклинические данные по безопасности

Преимущественно были связаны с увеличенной фармакологической активностью брексппразола. На основе AUC_0-24ч при максимальной рекомендуемой дозе для человека (МРДЛ) 4 мг/сут границы безопасности.

Эффекты, наблюдавшиеся в исследованиях токсичности повторных доз на крысах и обезьянах, для самок и самцов крыс и обезьян получить было невозможно.

Сердечно-сосудистая токсичность

После перорального введения брекспипразол снижал АД и удлинял интервал ОТ в исследовании фармакологии безопасности на самцах собак, которые были в сознании, в исследованиях токсичности повторных доз на самцах и самках обезьян и в исследовании токсического воздействия на молодых самцах и самках собак. Эффект брекспипразола по снижению АД связывается с ожидаемой блокадой al-адренорецепторов в периферических кровеносных сосудах.

Генотоксичность, канцерогенность

Брекспипразол не показал ни одного генотоксического потенциала в in vitro ta in vivo исследованиях с использованием клинически значимых экспозиций. При пероральном введении брекснипразола не повышалась частота опухолей в 2-летнем исследовании канцерогенности на самцах и самках крыс и самцах мышей при экспозициях, превышающих МРДЛ в 4,4 и 3,1 раза. У самок мышей наблюдали повышение частоты аденокарциномы и аденосквамозной карциномы молочной железы и аденомы дистальной части гипофиза при подобных или даже ниже клинически релевантных экспозициях: эти опосредованные пролактином эндокринные опухоли также наблюдали у грызунов при введении других. Клиническая значимость данных не установлена.

Репродуктивная токсичность

После перорального введения брекспипразол не влиял на фертильность самцов крыс, но удлинял диэструэ и снижал фертильность у самок крыс при уровнях экспозиции подобных или даже ниже уровня, достигаемого клинически при МРДЛ. Суточный рост преимплантационных потерь наблюдался при экспозиции, которая в 4,1 раза превышала клиническую при МРДЛ. В исследованиях токсического воздействия на эмбриофетальное развитие брекспипразол не оказывал тератогенного эффекта у крыс при пероральном введении и уровнях экспозиции (на основе данных у небеременных самок крыс), достигаемых клинически при МРДЛ. У кроликов наблюдали пороки развития позвонков у 3 плодов из 2 материнских токсических пероральных доз брекснипразола с экспозицией, примерно в 16,5 раза превышающей клиническую при МРДЛ.

Задержка роста, психического развития и снижение жизнеспособности потомства наблюдали при материнских токсических дозах брекспипразола в исследованиях пре-/постнатального токсического воздействия на развитие с пероральным введением крыс.

После перорального введения беременным самкам крыс продемонстрирован перенос брекспипразола к плоду и в молоко в концентрациях, в целом сравнимых с уровнями в материнской крови.

Лечение шизофрении у взрослых пациентов.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. Наследственные проблемы непереносимости галактозы, тотальный дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы. KPAIN TOBAPHO

Детский возраст до 18 лет.

Брекспипразол предпочтительно метаболизируется СҮРЗА4 и CYP2D6.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на действие брекспипразола

Ингибиторы СҮРЗА4

Одновременное применение кетоконазола (200 мг два раза в сутки в течение 7 дней), мощного

Ингибитора СҮРЗА4 с однократной пероральной дозой 2 мг брекспипразола приводило к повышению AUC брекспипразола на 97%, но Стах не изменялась. На основании результатов исследований взаимодействия рекомендуется коррекция дозировки брекспипразола до половины дозы при одновременном применении мощных ингибиторов СҮР3А4 (итраконазол, кетоконазол, ритонавир и

Кларитромицина).

Индукторы СҮРЗА4

Одновременное применение рифампицина (600 мг два раза в сутки в течение 12 дней), мощного индуктора СРЗА4, с однократной пероральной дозой 4 мг брекспипразола приводило к снижению Сmax и AUC брекспипразола на 31% и 73% соответственно. Если брекспипразол применяют одновременно с мощным индуктором СҮРЗА4 (например, рифампицин), общую суточную дозу брекспипразола следует увеличить приблизительно в три раза по сравнению с рекомендованной суточной дозой (см. «Способ применения и дозы»). Дозировка один раз в сутки при совместном применении индукторов СҮРЗА4 приводит к высоким колебаниям от пиковых до Минимальных концентраций, поэтому следует отдавать предпочтение разделению суточной дозы на два приема.

Ингибиторы CYP2D6

При одновременном применении пероральной дозы 2 мг брекспипразола с хинидином (324 мг/сут в течение 7 дней), мощным ингибитором CYP2D6, AUC брексппразола увеличивалась на 94%, а Сmax не изменялась. На основании результатов исследований взаимодействия рекомендуется коррекция дозировки брекспиразола до половины дозы при сопутствующем применении мощного ингибитора CYP2D6 (хинидин, пароксетин и флуоксетин).

По результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с быстрым метаболизмом СҮР2D6, получающих ингибиторы СҮР3А4 и CYP2D6, или у пациентов с медленным метаболизмом СYP2D6, получающих мощный ингибитор СҮРЗА4, ожидается приблизительно 4-5 раз. четыре раза (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Потенциальное влияние брекспипразола на действие других лекарственных средств

По результатам исследований in vitro клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие брекспипразола с лекарственными средствами, метаболизируемыми ферментами цитохрома Р450, маловероятно. Брекспипразол не влияет на всасывание лекарственных средств, являющихся субстратами транспортеров BCRP (белок резистентности рака молочной железы) и P-gp (Р-гликопротеин). Следует с осторожностью применять брекспипразол одновременно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT или нарушающими электролитный баланс. При одновременном применении брекспипразола с лекарственными средствами, повышающими уровень креатинфосфокиназы (КФК), следует учитывать возможный аддитивный эффект брекспипразола относительно повышения уровня КФК.

Фармакодинамические взаимодействия

На сегодняшний день отсутствуют данные о фармакодинамических взаимодействиях брекспипразола. Следует соблюдать осторожность при назначении с другими лекарственными средствами. Учитывая основное влияние брекспипразола на центральную нервную систему (ЦНС), следует соблюдать осторожность при одновременном приеме алкоголя или других препаратов, влияющих на ЦНС, из-за возможных перекрестных нежелательных реакций, например седации (см. раздел «Побочные реакции»).

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может достигаться в течение периода от нескольких дней до нескольких недель. За этот период следует тщательно наблюдать за пациентами.

Суицидальное мышление и поведение

Появление суицидального поведения присуще психотическим заболеваниям в расстройствах настроения и в некоторых случаях наблюдалось вскоре после начала или после перехода на антипсихотическое лечение, включая лечение брекспипразолом (см. раздел "Побочные Реакции"). Антипсихотическое лечение следует сопровождать тщательным наблюдением за пащентами с высоким риском.

Сердечно-сосудистые нарушения

Применение брекспипразола не изучалось у пациентов с инфарктом миокарда ишемической болезней сердца или клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, поскольку таких

Пациентов не включали в клинические исследования. Брекспипразол следует с осторожностью применить пациентам с установленным сердечно-сосудистым

Заболеванием (инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца в анамнезе, сердечная недостаточность или нарушение проводимости), цереброваскулярным заболеванием, а также при состояниях, способствующих артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия и лечение антигипертензивными лекарственными средствами) или артериальной гипер или злокачественную).

Удлинение интервала QT

У пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, может возникать удлинение интервала QT. В клинических исследованиях и только о нескольких несерьезных случаях удлинения интервала QT во время применения брекспипразола. Следует соблюдать осторожность при назначении брекспипразола пациентам с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, удлинением интервала QT в семейном анамнезе, нарушением электролитного баланса или при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (см. разделы «Фармакодинамика») и «П.

Венозная тромбоэмболия

Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении антипсихотических средств. Поскольку у пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, часто имеются факторы риска ВТЭ, следует выявлять все возможные факторы риска ВТЭ перед и во время лечения брекснипразолом и принимать меры предосторожности.

Ортостатическая гипотензия и синкопе

Побочные реакции, связанные с ортостатической гипотензией, могут включать головокружение, предобморочное состояние и тахикардию. В целом эти риски выше в начале лечения антипсихотическими средствами и при увеличении дозы. К пациентам с повышенным риском развития этих побочных реакций (например пациенты пожилого возраста) или с повышенным риском развития осложнений артериальной гипотензии относятся пациенты с дегидратацией, гиповолемией, лечением антигипертензивными препаратами, сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе (например, сердечная недостаточность, инфаркт). нарушение проводимости), цереброваскулярным заболеванием в анамнезе, а также пациенты, ранее не получавшие антипсихотические средства. Таким пациентам следует применять более низкую начальную дозу с более медленным титрованием и контролировать ортостатические жизненные показатели (см. способ применения и дозы).

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

О комплексе потенциально летальных симптомов, который называется злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), сообщали в связи с антипсихотическим лечением, включая брекснипразол (см. раздел «Побочные реакции»). Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, ригидность мышц, изменение психического состояния и признаки нестабильности вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или нестабильное АД, тахикардия, усиленное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и ОПН. Если у пациента возникают признаки и симптомы, указывающие на ЗНС, или присутствует невыясненная высокая температура тела без дополнительных клинических проявлений ЗНС, необходимо немедленно прекратить применение брекспипразола.

Экстрапирамидные симптомы

Экстрапирамидные симптомы (включая острую дистонию) являются известными эффектами класса антипсихотических средств. Брекспипразол следует применять с осторожностью нентам с экстрапирамидными симптомами в анамнезе.

Поздняя дискинезия

У пациентов, получающих антипсихотические средства, может развиться синдром потенциально необратимых непроизвольных дискинетических движений. Хотя синдром наиболее распространен среди пациентов пожилого возраста, особенно женщин пожилого возраста, невозможно полагаться на оценки распространенности, чтобы предсказать у которых пациентов в начале антипсихотического лечения может развиться этот синдром. В случае появления признаков и симптомов поздней дискинезии у пациента, получающего брекснипразол, следует рассмотреть уменьшение дозы или прекращение применения брекспипразола. После прекращения лечения возможно временное обострение или даже возникновение этих симптомов.

Цереброваскулярные побочные реакции

В плацебо-контролируемых исследованиях при применении некоторых антипсихотических средств пациентам пожилого возраста с деменцией наблюдалась более высокая частота цереброваскулярных побочных реакций (инсульты и транзиторные ишемические атаки), в том числе с летальным исходом по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Брекспипразол не исследовали у пациентов пожилого возраста с деменцией и не рекомендуется применять пациентам пожилого возраста с деменцией из-за повышенного риска общей смертности.

Гипергликемия и сахарный диабет

О гипергликемии, в некоторых случаях чрезвычайно тяжелой и связанной с кетоацидозом, гиперосмолярной комой или летальным исходом, сообщалось у пациентов, получавших атипичные антипсихотические средства. Факторы риска, способствующие развитию у пациента тяжелых осложнений, включают ожирение и сахарный диабет в семейном анамнезе.

Пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, включая брекспипразол, следует наблюдать по признакам и симптомам гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Уровень глюкозы плазмы крови натощак следует определять до или вскоре после начала лечения антипсихотическими средствами. При длительном лечении следует регулярно определять уровни глюкозы плазмы крови для выявления ухудшения контроля уровня глюкозы.

Увеличение массы тела и дислипидемия

Антипсихотические средства, в том числе брекспипразол, связывают с изменениями метаболизма, включая увеличение массы тела и дислипидемию. Повышение частоты случаев увеличения массы тела наблюдалось при увеличении продолжительности лечения брекспипразолом (см. «Побочные реакции»). В начале лечения следует оценить липидный профиль. Клинический мониторинг массы тела и липидного профиля рекомендуется на начальном уровне и в течение лечения.

Судороги

Как и другие антипсихотические средства, брекспипразол следует с осторожностью применять пациентам с судорожными расстройствами в анамнезе или другими заболеваниями, при которых потенциально снижается судорожный порог. О судорогах сообщали при применении брекспипразола (см. раздел «Побочные реакции»).

Регуляция температуры тела

Применение антипсихотических препаратов связано с нарушением способности организма снижать температуру тела. Следует осторожно назначать брекспипразол пациентам с состояниями, способствующими повышению температуры тела, к которым относятся интенсивные физические нагрузки, влияние сильной жары, одновременное применение лекарственных средств с антихолинергической активностью или дегидратация.

Дисфагия

Нарушения моторики пищевода и аспирации связывают с применением антипсихотических средств. Брекспипразол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аспирационной пневмонии.

Нарушение контроля импульсивности

О нарушениях контроля импульсивности, включая патологическую предрасположенность к азартным играм, сообщали у пациентов, получавших брекспипразол. У пациентов может возникать усиление патологической предрасположенности, особенно к азартным играм, которые они не способны контролировать во время приема брекснипразола. Другие сообщаемые случаи патологической окильности включают компульсивное сексуальное поведение, копульсивные покупки, неконтролируемое влечение к употреблению пищи и другие виды импульсивного и компульсивного поведения. У пацинтов с нарушениями импульсивности в анамнезе может быть повышен риск, поэтому за такими пациентами следует тщательно наблюдать. Поскольку пациенты могут не признавать такое поведение как патологическое, важно, чтобы врачи спрашивали пациентов или ухаживающих за ними лиц конкретно о развитии новых или усиленных нарушений контроля импульсивности или других форм компульсивного поведения во время лечения брекспипразолом. Следует отметить, что симптомы нарушения контроля импульсивности могут быть связаны с основным заболеванием, однако в некоторых случаях сообщали об исчезновении патологической предрасположенности при уменьшении дозы или при прекращении лечения. Компульсивное поведение может нанести вред пациенту и другим людям, если оно не распознано. Если у пациента развиваются такие склонности во время приема брекспопразола, следует рассмотреть уменьшение дозы или прекращение применения брекспипразола (см. «Побочные реакции»).

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз (включая случаи с летальным исходом) наблюдались при лечении антипсихотическими средствами. Возможные факторы риска развития лейкопении нейтропении включают предварительно пониженное число лейкоцитов и обусловленные лекарственными средствами лейкопения/нейтропения в анамнезе. Пациентам с низким числом лейкоцитов или обусловленным лекарственным средством лейкопенией/нейтропенией в анамнезе следует часто контролировать (развернутый анализ крови) в течение первых месяцев лечения и прекратить применение брекспипразола при появлении первых признаков уменьшения числа лейкоцитов при отсутствии других причинных факторов. Пациенты с нейтропенией следует тщательно наблюдать для выявления лихорадки и других симптомов или признаков инфекции и применять соответствующее лечение в случае появления таких симптомов или признаков. Пациентам с тяжелой нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов < 1000/мм³) следует прекратить применение брекспипразола и наблюдать их показатели лейкоцитов до восстановления.

Пролактин

Брекспипразол может повышать уровни пролактина. Повышение уровня пролактина, связанное с лечением брекспипразолом, обычно незначительно и может исчезать при продолжении применения. Однако в некоторых нечастых случаях эффект мог сохраняться при применении препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Лактоза

Препарат Рексалти таблетки, покрытые плёночной оболочкой, содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, тотальной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Беременность

Данные по применению брекспипразола беременным отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакокинетика. Доклинические данные по безопасности»). Брекспипразол не рекомендуется беременным и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацепцию.

У новорожденных, матери которых получали антипсихотические средства, в том числе брекспипразол, в течение третьего триместра беременности, существует риск развития побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или синдром отмены, которые могут быть разными по тяжести и продолжительности. Поступали сообщения о случаях возбуждения, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторном дистрессе или расстройствах кормления. Следовательно, необходим тщательный надзор за состоянием новорожденных.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли брекспипразол/метаболиты в грудное молоко человека. Согласно имеющимся фармакодинамическим/токсикологическим данным у животных, брекспипразол/метаболиты экскретируются в грудное молоко крыс (см. раздел «Фармакокинепра. Доклинические данные по безопасности»). Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключительный. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении воздержания от терапии брекспипразолом с учетом пользы грудного вскармливания для лечения Таги Серапии для женщины.

Фертильность

Воздействие брекспипразола на фертильность человека не изучали. Исследования на животных продемонстрировали снижение фертильности у самок (см. раздел «Фармакокинетика. Доклинические Данные по безопасности»).

Брекснипразол оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами благодаря потенциальному воздействию на нервную систему с такими частыми побочными реакциями, как седация и головокружение (см. раздел «Побочные реакции»).

Лекарственное средство Рексалти принимают один раз в сутки, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза брекспипразола составляет 1 мг 1 раз в сутки в дни с 1 по 4 дня.

Рекомендуемый диапазон целевой дозы составляет 2-4 мг 1 раз в сутки.

В зависимости от клинического ответа пациента и переносимости дозу брекспипразола можно титровать до 2 мг раз в сутки в дни с 5 по 7 и в дальнейшем до 4 мг в день 8.

Максимальная суточная доза составляет 4 мг.

Переход из других антипсихотических средств на брекспипразол

При переходе из других антипсихотических средств на брекспипразол рекомендуется постепенное перекрестное титрование: постепенное прекращение предварительного лечения одновременно с началом лечения брекснипразолом.

Переход с брекспипразола на другие антипсихотические средства При переходе из терапии брекспипразолом на другие антипсихотические средства постепенное перекрестное титрование не требуется: применение нового антипсихотического средства начинают в наименьшей дозе одновременно с отменой брекспипразола. Следует учитывать, что концентрация брекспипразола в плазме крови будет уменьшаться постепенно с полным вымыванием в течение 1-2 недель.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность лечения шизофрении брекспипразолом у пациентов в возрасте от 65 лет не установлены (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Невозможно рекомендовать минимальную эффективную дозу для этой популяции пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Максимальную рекомендованную дозу для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек уменьшают до 3 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Максимальную рекомендованную дозу для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (≥7 баллов по шкале Чайлда-Пью) уменьшают до 3 мг один раз в сутки (см. раздел Фармакокинетика).

Пациенты с медленным метаболизмом CYP2D6

Модификация дозировки до половины рекомендуемой дозы требуется пациентам с известным статусом медленного метаболизма CYP2D6. Дополнительное уменьшение дозировки до четверти рекомендуемой дозы требуется пациентам с медленным метаболизмом CYP2D6, получающими мощные или умеренные ингибиторы СҮРЗА4 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Коррекция дозы через лекарственные взаимодействия

Коррекцию дозы следует проводить пациентам, одновременно получающим мощные Туры индукторы СҮРЗА4 или мощные ингибиторы CYP2D6. При отмене ингибитора и дуктора СҮРЗА4 или ингибитора CYP2D6 может потребоваться возврат к обычной см. См. раздел «В смолии с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае побочных реакций, несмотря на коррекцию дозы Рексалти, слов пересмотреть целесообразность сопутствующего применения Рексалти и ингибитора CYP2D6 или СҮРЗА4.

Таблица 3. Коррекция дозы Рексалти у пациентов с медленным метаболизмом CYP2D6 при одновременном применении ингибиторов ферментов цитохрома

Пациенты, получающие мощные индукторы СҮР3А4

Если брекспипразол применяют одновременно с мощными индукторами СР3А4 (например рифампицин) пациентам, состояние которых стабилизировано брекспипразолом, суточную дозу брекспипразола следует постепенно титровать до двойной рекомендуемой дозы в течение 1-2 недель. В дальнейшем в зависимости от клинического ответа может потребоваться дополнительная коррекция дозы, которую максимально можно увеличить до трех раз от рекомендуемой суточной дозы. При одновременном применении брекспипразола с мощным индуктором суточная дозировка не должна превышать 12 мг. Следует отдавать предпочтение применению суточной дозы в два приема, поскольку применение один раз в сутки приводит к высоким колебаниям от пиковых до минимальных концентраций (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Действие индукторов СҮРЗА4 развивается постепенно, максимальный эффект может достигаться в течение периода до 2 недель после начала применения. И наоборот, после отмены индукция СҮРЗА4 может длиться до 2 недель.

Дети

Безопасность и эффективность применения брекспипразола детям и подросткам младше 18 лет не установлены (см. «Способ применения и дозы»).

Промывание желудка и применение эметиков могут быть целесообразны сразу после передозировки. При передозировке следует оценить электрокардиограмму и при удлинении интервала QT назначить кардиомониторинг.

Другое лечение передозировки должно включать в себя поддерживающую терапию, обеспечение проходимости дыхательных путей, адекватную оксигенацию и вентиляцию, а также симптоматическую терапию. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг следует продолжать до выздоровления пациента.

При применении активированного угля и сорбита (50 г/240 мл) через 1 ч после перорального приема 2 мг брекспипразола Сmax и AUC уменьшались на 5-23% и 31-39% соответственно, однако имеется недостаточная информация о терапевтическом потенциале активированного угля при лечении передозировки брекспипразола.

Хотя информация о влиянии гемодиализа на лечение передозировки брекспипразолом отсутствует, маловероятно, что гемодиализ будет полезным при лечении переже брекспипразол в значительной степени связывается с белками плазмы крови. поскольку

Общий обзор профиля безопасности

Чаще сообщали о таких побочных реакциях как акатизия (5,6%) и увеличении массы тела (3,9%).

Список побочных реакций в форме таблицы

Данные о частоте побочных реакций, связанных с терапией брекспипразолом, приводятся в таблице 4. Эта таблица основана на побочных реакциях, зарегистрированных в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы 2 и 3 с соответствующими терапевтическими дозами (2-4 мг).

Все побочные реакции приводятся по классам систем органов (КСО) и частоте: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до <1/10), редкие (от ≥ 1/1000 до 1/100), редкие (от ≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редкие (<1/10 000) и частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности.

Таблица 4

¹Отнесение к категории повышения уровня пролактина крови базируется на потенциально клинически соответствующем критерии > 1 х верхней границы нормы (ВМН).

Описание отдельных побочных реакций

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

В группе брекспипразола 2-4 мг/сут наиболее часто побочной реакцией, о которой сообщали, была акатизия (5,6%) по сравнению с 4,5% в группе плацебо, а далее тремор (2,7%) по сравнению с 1,2 % в группе плацебо. Частота других побочных реакций, связанных с ЭПС, о которых сообщалось в краткосрочных контролируемых исследованиях, составила 0,4% (дискинезия), 1,8%. (экстрапирамидное расстройство) и 0,4% (паркинсонизм).

Акатизия

В исследованиях фиксированных доз наблюдалась взаимосвязь «доза-ответ» для акатизии у пациентов, получавших брекспипразол, с ростом частоты при более высоких дозах. Частота акатизии в группах брекспипразола 1 мг/сут, 2 мг/сут и 4 мг/сут составляла 3,0%, 4,6% и 6,5% соответственно по сравнению с 5,2% в группе плацебо. Частота акатизии в краткосрочных контролируемых исследованиях (5,4%) была подобна частоте в долгосрочных открытых исследованиях (5,7%).

Суицидальность

В краткосрочных контролируемых исследованиях о побочных реакциях, возникших после начала лечения (TEAEs), связанных с суицидальностью, сообщали у 8 пациентов (0,5%, 2 серьезных явления, 1 привело к прекращению лечения) во всех группах лечения брекспиразолом и в 3 пациента (0,4%, никакого серьезного явления) в группе плацебо. В долгосрочных открытых исследованиях о TEAES, связанных с суицидальностью, сообщалось у 23 пациентов (1,6%). Всего в программе клинических исследований брекспипразола для лечения кинофрении был один случай смерти из-за суицида, определенный исследователем как не связанный с применением препарата. В после регистрационный период поступали спонтанные сообщения, о завершенном суициде и попытке суицида.

Удлинение интервала QT

В краткосрочных контролируемых исследованиях в группе брекспипразат 2-4 мг сообщали о 3 (0,3%) TEAEs, связанных с удлинением интервала QT, по сравнению с 3 (0,5%) побочными реакциями, сообщенными у пациентов, получавших плаце. Частота TEAE в долгосрочных исследованиях была сходной с таковой в краткосрочных исследованиях.

Влияние брекснипразола в терапевтических (4 мг) и сверхтерапевтических (12 мг) дозах на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством в рандомизированном, двойно слепом, плацебо- и активно контролируемом (моксифлоксацин), исследовании с параллельно. группами. Анализы в подгруппах в этих исследованиях свидетельствуют, что удлинение интервала QT было более выраженным у женщин, чем у мужчин (см. раздел «Фармакодинамика»).

Увеличение массы тела

В краткосрочных контролируемых исследованиях процент пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (увеличение массы тела от первоначального значения 27%) составил 9,1% в группе брекспопразола 2-4 мг/сут по сравнению с 3,8% в группе плацебо.

В длительном открытом исследовании процент пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (увеличение массы тела на 27%) на любом визите составил 20,7%, а 0,4% пациентов прекратили лечение из-за увеличения массы тела. У пациентов с увеличением массы тела 27% от начального значения масса тела увеличивалась со временем со средним приростом массы тела до 10,2 кг в неделе 52. .

Пролактин

Частота повышения уровня пролактина крови составила 0,9% в группе брекспипразола 2-4 мг по сравнению с 0,5% в группе плацебо в краткосрочных контролируемых исследованиях. Повышение уровня пролактина с большей частотой (1,5% против 0,60%) наблюдалось у женщин по сравнению с мужчинами в краткосрочных исследованиях. Кроме того, частота повышения уровня пролактина >1 х ВМН в группе брекспипразола 2-4 мг составляла 13,7% у женщин по сравнению с 6,4% в группе плацебо и 11,1% у мужчин по сравнению с 10,3% в группе плацебо. .

Злокачественный нейролептический синдром

О потенциально летальном комплексе симптомов, который называется злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), сообщали в связи с лечением брекспипразолом (см. раздел «Особенности применения»).

Тошнота

В краткосрочных контролируемых исследованиях частота тошноты составляла 2,3% в группе брекспипразола 2-4 мг по сравнению с 2,0% в группе плацебо, частота рвоты составляла 1,0% в группе лечения брекспиразолом по сравнению с 1,2% в группе плацебо. Что касается разногласий по полу, то в краткосрочных исследованиях среди пациентов, получавших брекспипразол, у женщин по сравнению с мужчинами чаще наблюдали тошноту (4,8% против 2,8%) и рвоту (4,6% против 1,4%); среди пациентов, получавших плацебо, частота тошноты составила 2,8% у мужчин против 3,2% у женщин и частота рвоты 3,0% у мужчин против 2,6% у женщин (см. раздел Фармакокинетика).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

3 года.

Это лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки 0,25 мг, 0,5 мг, 2 мг, 3 или 4 мг:

По 14 таблеток в блистерах; по 2 блистера в картонной коробке.

Таблетки 1 мг:

По 10 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

По 14 таблеток в блистерах; по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Х. Лундбек А/С.

Элеофарм.

Адрес

Оттиловей 9, Валби, 2500, Дания.

2881 Роуте де Крет, 3.И. Ле Буяльд-София Антиполис, 06560 Вальбоны, Франция.