Фармакодинамика.
Механизм действия
Механизм действия ранолазина во многом остается неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путем ингибирования позднего потока ионов натрия в клетки миокарда. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и соответственно уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Ранолазин за счет понижения позднего потока ионов натрия уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Это снижение избытка внутриклеточного кальция будет способствовать расслаблению миокарда и таким образом будет снижать диастолическое напряжение левого желудочка. Клинические доказательства торможения позднего натриевого потока ранолазином проявлялись значительным сокращением интервала QTc и улучшением диастолической релаксации, что было обнаружено при открытом исследовании с участием 5 пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT3, ΔKN). Эти эффекты препарата не зависят от изменения частоты сердечных сокращений, АД или от расширения кровеносных сосудов.
Фармакодинамическое действие
Воздействие на гемодинамику
Проведенные клинические исследования показали, что у больных, применявших ранолазин отдельно или в сочетании с другими антиангинальными лекарственными средствами, наблюдалось уменьшение средней частоты сердечных сокращений (3 мм рт. ст.).
Эффекты, проявляющиеся при электрокардиографии (ЭКГ)
У больных, применявших ранолазин, наблюдалось удлинение интервала QTс, что зависело от дозы и концентрации в плазме крови (приблизительно 6 мс при применении 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Считается , что это влияние ранолазина на характеристики ЭКГ является результатом угнетения быстрого ректификационного калиевого потока, удлиняющего желудочковый потенциал действия, а также угнетения позднего натриевого потока, что сокращает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ объединенных данных, полученных у 1308 пациентов и здоровых добровольцев, показал среднее удлинение QTс относительно базового уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме крови. Это значение соответствует данным, полученным в процессе опорных клинических исследований, согласно которым средние изменения QTcF по сравнению с начальным уровнем (коррекция по формуле Фридерия) после применения дозы 500 мг и 750 мг 2 раза в сутки составляли соответственно 1,9 мс и 4,9 мс. Наклон прямой был выше у пациентов с клинически значимым нарушением функции печени.
По результатам крупного исследования (MERLIN-TIMI 36), проведенного с участием 6560 пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST), не было выявлено различий между ранолазином и плацебо по риску смертности по всем причинам (относительный риск при применении ранолаз по сравнению с плацебо составил 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,87) или частоты возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0% против 3,1%).
В исследовании MERLIN-TIMI 36 у 3162 пациентов, применявших ранолазин в рамках 7-дневного Холтеровского наблюдения, не было зафиксировано никаких проаритмических эффектов. У пациентов, получавших ранолазин, была зафиксирована значительно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с получавшими плацебо (80% против 87%), включая желудочковую тахикардию ≥ 8 ударов (5% против 8%).
Клиническая эффективность и безопасность
Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность ранолазина при его применении в качестве монотерапии при хронической стенокардии, а также при применении в случае получения недостаточного клинического ответа на терапию другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения стенокардии.
Во время ключевого исследования CARISA ранолазин добавляли к терапии атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки или амлодипином в дозе 5 мг 1 раз в сутки или дилтиаземом в дозе 180 мг 1 раз в сутки. 823 пациента (23% женщин) были рандомизированы в группы, получавшие в течение 12 недель ранолазин по 750 мг 2 раза в сутки, по 1000 мг 2 раза в сутки или плацебо. Ранолазин показал эффективность, превышающую эффективность плацебо, по продлению времени переносимых физических нагрузок в течение 12 недель при применении в обеих исследуемых дозах, которые использовались в качестве дополнительной терапии. Однако не было зафиксировано разницы в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозировками (24 секунды по сравнению с плацебо; p £ 0,03).
При применении ранолазина значительно уменьшилось количество приступов стенокардии в течение недели и потребность в применении нитроглицерина короткого действия по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Толерантность к ранолазину во время лечения не развилась и не было зафиксировано повышение частоты приступов стенокардии после внезапного прекращения применения лекарственного средства. Улучшение длительности переносимых нагрузок у женщин составило примерно 33% от показателя, наблюдаемого у мужчин, при применении дозы 1000 мг 2 раза в сутки. Однако и у мужчин, и у женщин наблюдалось одинаковое снижение частоты приступов стенокрадии и применение нитроглицерина. Учитывая зависимость побочных эффектов от дозы и подобную эффективность при назначении доз 750 мг и 1000 мг 2 раза в сутки, рекомендуемая максимальная доза составляет 750 мг 2 раза в сутки.
Во время второго исследования ERICA ранолазин был добавлен в лечение амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки (максимальная рекомендуемая доза). 565 пациентов были рандомизированы в группы, применявшие ранолазин в начальной дозе 500 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 1 недели, а затем в дозе 1000 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 6 недель дополнительно к одновременному лечению амлодипином в дозе 10 мг. 1 раз в день. Кроме того, 45% изучаемой популяции также принимали нитраты длительного действия. При применении ранолазина было достигнуто значительное снижение количества приступов стенокардии в неделю (р = 0,028) и потребности в применении нитроглицерина короткого действия (р = 0,014) по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Как среднее количество приступов стенокардии, так и количество принимаемых таблеток нитроглицерина уменьшилось ориентировочно на 1 единицу в неделю.
В исследовании MARISA – основном исследовании, посвященном определению оптимальной дозы – ранолазин применяли как монотерапию. 191 пациент был рандомизирован в группы, получавшие ранолазин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, 1000 мг 2 раза в сутки, 1500 мг 2 раза в сутки и плацебо: каждое из лекарственных средств в течение 1 недели по перекрестной схеме. Ранолазин продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с плацебо относительно удлинения времени переносимых физических нагрузок, времени до приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм для всех исследуемых доз; была зафиксирована зависимость «доза-эффект». По сравнению с применением плацебо увеличение продолжительности физических нагрузок было статистически значимым при применении ранолазина во всех трех дозах и составляло от 24 секунд при дозе 500 мг 2 раза в сутки до 46 секунд при дозе 1500 мг 2 раза в сутки, демонстрируя дозозависимый эффект. В этом исследовании продолжительность физических нагрузок была наибольшей в группе приема дозы 1500 мг, однако при этом наблюдалось непропорциональное усиление побочных реакций. Поэтому доза 1500 мг 2 раза в день была исключена из дальнейшего исследования.
По результатам крупного исследования с жесткими конечными точками (MERLIN-TIMI 36), проведенного с участием 6560 пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST), не было выявлено различий между ранолазином и плацебо по риску смертности по всем причинам (сп риска при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,99), внезапной смерти в связи с сердечными заболеваниями (соотношение риска при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,87) или частоты возникновения аритмий, симптомы которых были задокументированы ( 3,0% против 3,1%) при добавлении в стандартную медикаментозную терапию (включая бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антиагреганты, лекарственные средства для снижения уровня липидов и ингибиторы АПФ). Приблизительно у половины пациентов в исследовании MERLIN-TIMI 36 была стенокардия в анамнезе. Результаты показывают, что продолжительность переносимых физических нагрузок увеличилась на 31 секунду у пациентов, применявших ранолазин по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р=0,002). Сиэтлский опросник для больных стенокардией показал значимое влияние ранолазина на некоторые параметры, включая частоту приступов стенокардии.
В контролируемые клинические исследования была включена лишь небольшая группа пациентов, не относящихся к европеоидной расе, поэтому выводы об эффективности и безопасности применения лекарственного средства для этой группы пациентов не могут быть сделаны.
В фазе 3 двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (RIVER-PCI), ориентированного на достижение конечных точек, с участием 2604 пациентов в возрасте ≥ 18 лет, которые имели в анамнезе хроническую стенокардию и неполную реваскуляризацию после чрескожного коронарного вмешательства ( повышена до 1000 мг 2 раза в сутки. В первичной составляющей конечной точки (время до первых признаков реваскуляризации под влиянием ишемии или госпитализации, связанной с ишемией, не сопровождавшейся реваскуляризацией) не было выявлено статистически значимой разницы между группой, принимавшей ранолазин (26,2%), и группой , принимавшей плацебо (28,3%), соотношение риска 0,95, 95% ДИ 0,82-1,10, p = 0,48. Риск летальности по всем причинам, смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний, возникновения тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (МАСЕ), госпитализации по причине сердечной недостаточности был схож во всех группах; однако тяжелые нежелательные сердечно-сосудистые явления чаще наблюдались у пациентов старше 75 лет, получавших ранолазин по сравнению с пациентами группы плацебо (17,0% против 11,3% соответственно). Также наблюдалось значительное увеличение смертности по всем причинам у пациентов старше 75 лет (9,2% против 5,1%, р = 0,074).
Фармакокинетика.
После перорального применения ранолазина максимальная концентрация (Сmax) ранолазина в плазме крови обычно наблюдается через 2–6 часов. При применении 2 раза в день равновесное состояние обычно достигается в течение 3 суток.
Всасывание
Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального применения таблеток с немедленным высвобождением составляет 35-50% с высокой степенью индивидуальной вариативности. Действие ранолазина усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы с 500 до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5–3-кратное повышение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) в равновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесная концентрация Сmax составляла в среднем примерно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC0–12 составляла в среднем 13700 (SD 8290) нг × ч/мл после применения лекарственного средства. раза в день. Употребление пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.
Распределение
Приблизительно 62% ранолазина связывается с протеинами плазмы крови, преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином и слабо – с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет около 180 л.
Вывод
Ранолазин выводится основным образом метаболическим методом. Менее 5% дозы выделяется с мочой и калом в неизмененном виде. После перорального применения однократной дозы 500 мг меченого радиоактивным углеродом.14C] ранолазина у здоровых добровольцев 73% радиоактивности определяется в моче и 25% – в кале. Клиренс ранолазина зависит от дозы и снижается при ее повышении. Период полувыведения составляет около 2–3 ч после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального применения ранолазина составляет около 7 часов из-за ограниченной скорости абсорбции.
Биотрансформация
Ранолазин подвергается быстрой и масштабной метаболизации. У молодых здоровых взрослых после однократного перорального применения 500 мг14C]-ранолазина примерно 13% радиоактивности обнаруживается в плазме крови.
Большое количество метаболитов было обнаружено в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Было определено 14 основных метаболических путей, среди которых О-деметилирование и N-деалкилирование наиболее важны. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом человеческой печени, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYP3A4, а также CYP2D6. При применении 500 мг ранолазина 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 (медленные метаболизаторы) показатель AUC превышает аналогичный у людей с нормальной активностью CYP2D6 (быстрые метаболизаторы) на 62%. Соответствующая разница в дозе 1000 мг 2 раза в сутки составляла 25%.
Особые группы пациентов
Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина было оценено в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов со стенокардией и здоровых добровольцев.
Влияние пола
Пол не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры.
Пациенты пожилого возраста
Возраст не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры, однако у больных пожилого возраста возможно усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.
Масса тела
У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазина примерно в 1,4 раза больше, чем у лиц с массой тела 70 кг.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)
ЗСН классов NYHA III–IV приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови примерно в 1,3 раза.
Почечная недостаточность
Проведенные исследования влияния функции почек на фармакокинетику ранолазина показали, что у больных с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью показатель ранолазина AUC был в среднем в 1,7-2 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Также была зафиксирована значительная индивидуальная вариативность величины AUC у испытуемых с почечной недостаточностью. AUC метаболитов увеличивается при понижении функции почек. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был повышен в 5 раз.
При популяционном фармакокинетическом анализе было выявлено усиление влияния ранолазина в 1,2 раза у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40 мл/мин). У людей с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) выявлено усиление влияния ранолазина в 1,3–1,8 раза.
Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не оценивалось.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика ранолазина была оценена у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести. Данные по применению ранолазина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести величина AUC ранолазина не изменялась, а у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести величина AUC повышалась в 1,8 раза. У таких больных было более выражено увеличение интервала QT.
Дети
Фармакокинетические параметры ранолазина у детей (
Доклинические данные по безопасности
Побочные реакции на применение ранолазина, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но проявлялись у животных в виде действия, подобного клиническому влиянию: судороги и увеличение смертности у крыс и собак при концентрации ранолазина в плазме крови, примерно в 3 раза выше, чем предложенная максимальная Клиническая доза.
Исследования хронической токсичности у крыс показали взаимосвязь лечения с изменениями в надпочечниках при экспозиции, что незначительно превышает аналогичный показатель у клинических пациентов. Этот эффект связан с повышением концентрации холестерина в плазме крови. Аналогичных изменений у человека не обнаружено. У человека не зафиксировано никакого влияния на адренокортикальную ось.
В долгосрочных исследованиях канцерогенной при дозах ранолазина до 50 мг/кг/сут (150 мг/м2/сут) у мышей и 150 мг/кг/сут (900 мг/м2/сутки) у крыс не наблюдалось ни одного значимого повышения частоты возникновения опухолей любого типа. Эти дозы составляют 0,1 и 0,8 соответственно от максимальной рекомендуемой дозы для человека, равной 2 г/мг/м.2и являются максимально переносимыми дозами для этих видов.
У самцов и самок крыс пероральное введение ранолазина, что приводило к повышению показателя AUC соответственно в 3,6 или в 6,6 раза по сравнению с ожидаемым у людей, не влияло на фертильность.
Исследования эмбриофетотоксичности проводили на крысах и кролях. При AUC ранолазина в плазме крови самки, подобно ожидаемым уровням у человека, никакого влияния на потомство у кроликов не отмечалось. У крыс при уровне AUC у самки, что в 2 раза превышал ожидаемый уровень у человека, не было зафиксировано никаких последствий для потомства, но когда экспозиция у самки в 7,5 раза превышала показатели, полученные у людей, наблюдалось уменьшение массы плода и ослабление процесса оссификация. Когда экспозиция у кормящих самок в 1,3 раза превышала ожидаемый уровень у людей, постнатальная смертность потомства не была зафиксирована, тогда как при 3-кратном превышении экспозиции была зафиксирована постнатальная смертность и одновременно было доказано попадание ранолазина в молоко крыс. Никаких побочных реакций у новорожденного потомства крыс не наблюдалось при уровнях экспозиции, подобных таковым у людей.
