Фармакологические.
Механизм действия рамиприла.
Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, подавляет энзим дипептидилкарбоксипептидазу (синонимы: АПФ, кининаза II). В плазме крови и тканях этот энзим катализирует превращение ангиотензина I в активную сосудосуживающим субстанцию ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и угнетение распада брадикинина приводит к вазодилатации.
Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат способствует уменьшению секреции альдостерона. Средний показатель ответы на монотерапии ингибиторами АПФ был ниже у чернокожих пациентов (африканцев) с артериальной гипертензией (как правило, с низким уровнем ренина), чем у белокожих пациентов.
Фармакодинамическая действие.
Применение рамиприла вызывает выраженное снижение периферического сопротивления артерий. В общем существенных изменений почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации не наблюдалось. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению уровня артериального давления в горизонтальном и вертикальном положениях без компенсаторного повышения частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов начало антигипертензивного действия однократной дозы рамиприла наступает через 1-2 часа после перорального применения лекарственного средства. Максимальный эффект после однократного приема обычно достигается через 3-6 часов после перорального применения. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов.
Максимальный антигипертензивный эффект при длительном лечении рамиприлом проявляется через 3-4 недели. Показано, что антигипертензивный эффект при длительной терапии сохраняется в течение 2 лет.
Внезапное прекращение приема рамиприла не влечет к быстрому и чрезмерному рикошетного повышение артериального давления.
Клиническая эффективность и безопасность.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.
Было проведено превентивное плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более 9200 пациентов, дополнительно к стандартной терапии получали рамиприл. В этом исследовании принимали участие пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания после перенесенного атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, имели по крайней мере еще один дополнительный фактор риска (документально подтверждена микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности или курение).
Это исследование продемонстрировало, что рамиприл статистически достоверно уменьшает частоту возникновения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта при применении как отдельно, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).
Исследование HOPE: основные результаты
|
показатель
|
Рамиприл
|
Плацебо
|
Относительный риск
(95% доверительный интервал)
|
Значение
p
|
|
%
|
%
|
|
Все пациенты
|
n = 4,645
|
n = 4,652
|
|
Первичная комбинированная конечная точка
|
14
|
17,8
|
0,78 (0,7-0,86)
|
|
инфаркт миокарда
|
9,9
|
12,3
|
0,80 (0,7-0,9)
|
|
Сердечно-сосудистая смерть
|
6,1
|
8,1
|
0,74 (0,64-0,87)
|
|
инсульт
|
3,4
|
4,9
|
0,68 (0,56-0,84)
|
|
Вторичные конечные точки
|
|
Смерть по любой причине
|
10,4
|
12,2
|
0,84 (0,75-0,95)
|
0,005
|
|
Потребность в реваскуляризации
|
16,0
|
18,3
|
0,85 (0,77-0,94)
|
0,002
|
|
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии
|
12,1
|
12,3
|
0,98 (0,87-1,1)
|
не достоверны
|
|
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности
|
3,2
|
3,5
|
0,88 (0,7-1,1)
|
0,25
|
|
Осложнения, связанные с сахарным диабетом
|
6,4
|
7,6
|
0,84 (0,72-0,98)
|
0,03
|
В процессе исследования MICRO-HOPE, проведение которого было предварительно запланировано в рамках исследования HOPE, изучалось эффект, возникающий при добавлении рамиприла в дозе 10 мг имеющейся схемы лечения по сравнению с плацебо в 3577 пациентов в возрасте от 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было) с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых болела сахарным диабетом 2-го типа (и имела минимум один фактор сердечно-сосудистого риска).
Результаты первичного анализа показали, что в 117 (6,5%) участников исследования, получавших рамиприл, и в 149 (8,4%) участников, получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, соответствует относительному снижению риска на 24%; 95% ДИ [3-40], p = 0,027.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС).
В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния тельмизартана качестве монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследования нефропатии при сахарном диабете, Спонсируемые Министерством по делам ветеранов)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.
Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии по почечных и / или сердечно-сосудистых последствий и смертности, тогда как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и / или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая подобные фармакодинамические характеристики указанных препаратов, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Таким образом, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.
В исследовании ALTITUDE (исследование влияния алискиреном на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивали преимущества добавления алискиреном к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеваниям или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических последствий. В группе приема алискиреном по сравнению с группой приема плацебо, было отмечено большую частоту летальных случаев из-за сердечно-сосудистые заболевания и инсульт, а также повышение частоты серьезных нежелательных явлений (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и дисфункция почек).
Педиатрическая популяция.
В процессе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией (у 73% из которых была первичная артериальная гипертензия) в возрасте 6-16 лет участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения в них плазменных концентраций рамиприлата, которые соответствуют диапазону доз для взрослых 1,25 мг 5 мг и 20 мг из расчета по массе тела. Через 4 недели было выявлено, что рамиприл неэффективен по конечной точки - снижение систолического артериального давления, однако он снижает диастолическое давление при применении высокой дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое артериальное давление на статистически значимую величину у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.
Такого эффекта не наблюдалось в процессе 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с повышением дозы, где оценивался эффект отмены препарата и в котором приняли участие 218 педиатрических пациентов в возрасте 6-16 лет (в 75% из которых была первичная артериальная гипертензия). В процессе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетной повышение как диастолического, так и систолического артериального давления, однако оно не было статистически значимым для возвращения давления к исходному уровню во всех группах доз исследуемого диапазона рамиприла [низкие дозы (0,625-2,5 мг) средние дозы (2,5-10 мг) или высокие дозы (5-20 мг)] из расчета по массе тела. В исследуемой педиатрической рамиприл не проявлял линейного дозозависимый эффект.
Механизм действия амлодипина.
Амлодипин угнетает трансмембранный поток ионов кальция в клетках сердца и гладких мышцах сосудов (медленный блокатор кальциевых каналов или антагонист ионов кальция).
Механизм антигипертензивного действия обусловлен прямым релаксационным воздействием амлодипина на гладкие мышцы сосудов, способствует снижению системного периферического сосудистого сопротивления.
Точный механизм, с помощью которого амлодипин устраняет стенокардию, до конца не выяснен, но он может иметь такие два действия:
1) амлодипин расширяет периферические артериолы, уменьшая таким образом общее периферическое сопротивление (после нагрузки). Поскольку он не вызывает рефлекторной тахикардии, потребление миокардом энергии и потребность в кислороде будет уменьшаться;
2) благодаря описанному механизму действия амлодипин увеличивает поступление кислорода в миокард даже в случае спазма коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).
Фармакодинамические свойства.
У больных артериальной гипертензией разовая доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 часов в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой артериальной гипотензии.
У больных стенокардией применение амлодипина 1 раз в сутки увеличивает общее время возможного физической нагрузки, задерживает начало приступа стенокардии и увеличивает время к существенному угнетению сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в таблетках глицерилтринитрату.
Амлодипин не проявляет неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови, поэтому он пригоден для лечения больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Применение пациентам с сердечной недостаточностью
В длительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью классов III и IV по классификации NYHA без клинических симптомов или объективных результатов, свидетельствующих об ишемической болезни, которые получают стабильные дозы ингибиторов АПФ, наперстянки и диуретиков, амлодипин не влиял на общую сердечно-сосудистую смертность. В этой же популяции амлодипин ассоциировался с увеличением сообщений о отек легких.
Лечение для предупреждения сердечного приступа (ALLHAT)
Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности «Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии предупреждения сердечного приступа» (ALLHAT) для сравнения более новых методов лечения: амлодипин 2,5-10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл 10-40 мг/сут (ингибитор АПФ) как терапии первой линии в терапии тиазидным диуретиком хлорталидоном 12,5-25 мг/сут при легкой и умеренной гипертензии.
В общем 33 357 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 55 лет были рандомизированы и наблюдались в среднем 4,9 года. У пациентов был по крайней мере один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе предыдущий инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до зачисления) или документально подтверждены другие атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (в среднем 51,5%), сахарный диабет 2-го типа (36,1%), липопротеины высокой плотности
Первичной конечной точкой была ИБС со смертельным исходом или нефатальный инфаркт миокарда. Не было существенной разницы в первичной конечной точке между терапией амлодипином и терапией хлорталидоном: отношение рисков (ОР) составило 0,98, 95% ДИ (0,90-1,07), p = 0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (компонент составленной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидону (10,2% против 7,7%, ВР 1,38, 95% ДИ [1,25 -1,52] г.
Педиатрическое населения (в возрасте от 6 лет)
В исследовании, в котором участвовали 268 детей 6-17 лет с преимущественно вторичной гипертензией, сравнение дозы 2,5 мг и 5,0 мг амлодипина с плацебо показало, что обе дозы снижали систолическое артериальное давление значительно больше, чем плацебо. Разница между двумя дозами ни была статистически значимой.
Долгосрочные эффекты амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучались. Долгосрочная эффективность терапии амлодипином в детском возрасте для уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во взрослом возрасте также не установлена.
Фармакокинетика
Рамиприл.
Абсорбция.
После приема рамиприл быстро абсорбируется в пищеварительном тракте: максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1:00. Учитывая вывода рамиприла с мочой, степень абсорбции составляет не менее 56%, и на него существенно не влияет наличие пищи в пищеварительном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45%.
Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата, единого активного метаболита рамиприла достигается через 2-4 часа после приема рамиприла. Равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови в условиях применения обычных доз (1 раз в сутки) достигается на 4 день лечения.
Распределение.
Связывание рамиприла с белками крови составляет примерно 73%, а рамиприлата - 56%.
Метаболизм.
Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновои кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.
Вывод.
Экскреция метаболитов осуществляется преимущественно почками.
Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит за несколько фаз. Благодаря мощному насыщающих связке с АПФ и медленной диссоциации с энзима рамиприлат характеризуется пролонгированным терминальной фазой элиминации при очень низких концентрациях в плазме крови.
После приема многократных доз рамиприла эффективный период полувыведения рамиприлата составляет 13-17 часов после приема дозы 5-10 мг длиннее после приема низких доз 1,25-2,5 мг. Разница обусловлена насыщающей способностью фермента связываться с Рамиприлат.
После однократного приема дозы рамиприла и его метаболит не проявлялись в грудном молоке. Однако эффект многократных доз неизвестен.
Пациенты с нарушением функции почек.
Почечная экскреция рамиприлата снижена у пациентов с нарушенной функцией почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени.
У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла в рамиприлата замедлен, что обусловлено пониженной активностью печеночных эстераз, а уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов повышены. Однако максимальная концентрация рамиприлата в этих пациентов не отличались от таковой у лиц с нормальной функцией печени.
Кормления грудью.
После приема внутрь однократной дозы 10 мг рамиприла его уровень в грудном молоке ни определялся. Однако эффект при многократном применении неизвестен.
Педиатрическая популяция.
Фармакокинетический профиль рамиприла исследовался у 30 пациентов педиатрической популяции с артериальной гипертензией, возраст которых составлял 2-16 лет, а масса тела> 10 кг. После применения доз от 0,05 до 0,2 мг/кг рамиприл быстро и в значительной степени метаболизувався к рамиприлата. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигалась через 2-3 часа. Клиренс рамиприлата в значительной степени коррелирует с логарифмом массы тела (p
Амлодипин.
Абсорбция.
После приема внутрь амлодипин почти полностью всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6-12 часов после приема. Прием пищи не влияет на биодоступность лекарственного средства. Биодоступность составляет 64-80%.
Распределение.
Объем распределения составляет 21 л/кг массы тела. Равновесная концентрация в плазме крови (5-15 нг / мл) достигается в течение 7-8 дней применения препарата. В исследованиях in vitro было выявлено, что примерно 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм и выведение.
Амлодипин активно метаболизируется в печени (около 90%) до неактивных производных пиридина.
10% исходного соединения и 60% неактивных метаболитов выводится с мочой, 20-25% - с калом.
Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный период полувыведения из плазмы составляет около 35-50 часов с учетом приема лекарственного средства 1 раз в сутки.
Общий клиренс составляет 7 мл/мин / кг (для пациентов с массой тела 60 кг - 25 л/ч). У больных пожилого возраста - 19 л / час.
Применение у лиц пожилого возраста.
Время, необходимое для достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови, одинаковый как у пациентов пожилого возраста, так и в более молодых пациентов. У людей пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и периода полувыведения. Было зарегистрировано увеличение AUC и периода полувыведения лекарственного средства у больных с застойной сердечной недостаточностью.
Пациенты с нарушением функции почек.
Амлодипин интенсивно метаболизируется в неактивные метаболиты. 10% от начальной соединения выводится в неизмененном виде с мочой. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью нарушения функции почек. Этих пациентов можно лечить с помощью обычной дозы амлодипина. Амлодипин не подвергается диализу.
Пациенты с нарушением функции печени.
Информация о применение амлодипина пациентам с нарушением функции печени очень ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению продолжительности периода полураспада и к увеличению AUC примерно на 40-60%.
Педиатрическая популяция.
Исследования фармакокинетики проводили с участием 74 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 12 до 17 лет (также 34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет), получавших амлодипин в дозе 1,25-20 мг в сутки за 1 или 2 приема. Обычно клиренс при пероральном применении (CL / F) у детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков в возрасте от 13 до 17 лет составил 22,5 и 27,4 л / час соответственно для мальчиков и 16,4 и 21,3 л / час соответственно для девочек. Наблюдается значительная вариабельность экспозиции у разных пациентов. Информация о пациентов в возрасте до 6 лет ограничено.
