Фармакологические.
Действующее вещество - прегабалин, что представляет собой аналог гамма-аминомасляной кислоты ((S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота).
Механизм действия.
Прегабалин связывается со вспомогательной субъединицей (a2-δ-белок) потенциалозависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе, мощно замещая в эксперименте [3H]-габапентин.
Клинический опыт.
Нейропатическая боль.
Эффективность препарата продемонстрирована в исследованиях при диабетической нейропатии и постгерпетической невралгии. Эффективность при других видах невропатической боли не изучалась.
Прегабалин изучался в 9 контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 13 недель при дозировке дважды в сутки и в исследованиях продолжительностью до 8 недель с дозировкой трижды в сутки. В общем, профили безопасности и эффективности для режимов дозирования дважды и трижды в сутки были сходными.
В клинических исследованиях продолжительностью до 13 недель уменьшение боли наблюдалось на первую неделю и сохранялось в течение периода лечения.
В контролируемых клинических исследованиях у 35% пациентов группы прегабалина и 18% пациентов группы плацебо наблюдалось улучшение на 50% по шкале боли. Среди пациентов, у которых не возникало сонливости, такое улучшение наблюдалось у 33% пациентов группы прегабалина и 18% пациентов группы плацебо. Среди пациентов, у которых возникала сонливость, показатели эффективности составляли 48% в группе прегабалина и 16% в группе плацебо.
Фибромиалгия.
Монотерапии прегабалином изучалась в 5 плацебо-контролируемых исследованиях: три исследования применения в фиксированной дозе продолжительностью 12 недель, одно - фиксированной дозы продолжительностью 7 недель и 6-месячное исследование длительной эффективности. Во всех исследованиях фиксированной дозы прегабалин (300-600 мг/сутки 2 раза в сутки) обеспечивал значительное снижение боли, связанной с фибромиалгией.
В трех 12-недельных исследованиях фиксированной дозы у 40% пациентов группы прегабалина наблюдалось 30% улучшение показателя по шкале боли по сравнению с 28% пациентов группы плацебо; у 23% пациентов группы прегабалина состояние по шкале улучшился на 50% по сравнению с 15% в группе плацебо.
Прегабалин обеспечивал значительно лучшие показатели по шкале общей оценки относительно общего впечатления пациента об изменениях (PGIC) в трех 12-недельных исследованиях применения фиксированной дозы по сравнению с плацебо (41% пациентов группы прегабалина чувствовали себя намного лучше или отмечали значительное улучшение состояния по сравнению с 29% в группе плацебо). По данным опроса о влиянии фибромиалгии (FIQ), прегабалин обеспечивал статистически значимое улучшение функций по сравнению с плацебо у 2 из 3 исследований фиксированной дозы, в которых этот показатель оценивали.
По сообщениям пациентов, прегабалин обеспечивал значительное улучшение сна в 4 исследованиях фиксированной дозы, что определялось по показателям субшкалы нарушения сна MOS-SS (Медицинская шкала исследования сна), общим индексом проблемам сна MOS-SS и с дневником качества сна.
В 6-месячном исследовании уменьшение боли улучшенные общая оценка (PGIC), функционирование (общий балл FIQ) и сон (подшкала нарушения сна MOS-SS) у пациентов группы прегабалина хранились гораздо дольше, чем у пациентов группы плацебо.
При применении 600 мг прегабалина в сутки пациенты отмечали дополнительное улучшение сна по сравнению с теми, кто принимал 300 и 450 мг/сутки; среднее влияние на боль, общая оценка и FIQ были подобны таковым, как при применении 450 и 600 мг прегабалина в сутки, хотя доза 600 мг/сутки несколько хуже переносилась.
Эпилепсия
Прегабалин изучали в 3 контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 12 недель при дозировке 2 или 3 раза в сутки. В общем, профили безопасности и эффективности для режимов дозирования дважды и трижды в сутки были сходными.
Уменьшение частоты приступов наблюдалось на 1 неделе лечения.
Генерализованное тревожное расстройство.
Прегабалин изучали в 6 контролируемых исследованиях продолжительностью 4-6 недель, с участием пациентов пожилого возраста в течение 8 недель и в долгосрочном исследовании предупреждения рецидива с 6-месячной двойной слепой фазы профилактики рецидива.
Уменьшение симптомов ГТР по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A) наблюдалось на неделе 1. В контролируемых клинических исследованиях (продолжительностью 4-8 недель) у 52% пациентов группы прегабалина и 38% в группе плацебо наблюдалось не менее 50% улучшения общего показателя HAM-A от начального этапа до конечной точки.
Фармакокинетика
Фармакокинетические показатели прегабалина были подобны у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, которые применяют противоэпилептические препараты, и пациентов с хронической болью.
Абсорбция. Прегабалин быстро всасывается при пероральном введении натощак и достигает максимальной концентрации в плазме в течение 1 часа после разового и многократного применения. Рассчитанная биодоступность прегабалина при пероральном применении составляет 90% и более и не зависит от дозы. После повторного применения равновесное состояние достигается через 24-48 часов. Степень абсорбции прегабалина снижается при одновременном приеме с пищей, в результате чего максимальная концентрация (Cmax) уменьшается примерно на 25-30%, а время достижения максимальной концентрации (tmax) замедляется примерно на 2,5 часа. Однако применение прегабалина с пищей не имело клинически значимого влияния на объем абсорбции.
Распределение. В доклинических исследованиях было показано, что прегабалин легко проникает через гематоэнцефалический барьер у животных, а также через плаценту у крыс и выделяется в молоко в период лактации. У человека условный объем распределения прегабалина после приема внутрь составляет около 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы.
Метаболизм. У человека прегабалин подвергается незначительному метаболизму. После введения дозы радиоактивно меченого прегабалина примерно 98% радиоактивности выводится с мочой в неизмененном виде. N-метилированный дериват прегабалина (основной метаболит прегабалина, который определяется в моче) составил 0,9% от введенной дозы. В доклинических исследованиях было показано отсутствие рацемизации S-энантиомера в R-энантиомер.
Вывод. Прегабалин выводится из системного кровообращения главным образом за счет экскреции почками в неизмененном виде. Период полувыведения прегабалина составляет 6,3 часа. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорциональны клиренсу креатинина. Пациентам с нарушением функции почек или пациентам, которым проводят гемодиализ, необходимо корректировать дозу препарата.
Линейность/нелинейность. Фармакокинетика прегабалина является линейной для всего рекомендованного интервала доз. Межсубъектная фармакокинетическая вариабельность для прегабалина низкая (менее 20%). Фармакокинетика многократных доз предсказуема на основании данных разового дозирования. Таким образом, нет необходимости в мониторинге концентраций прегабалина в плазме крови.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пол. Результаты клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния пола на концентрации прегабалина в плазме крови.
Нарушение функции почек. Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме того, прегабалин эффективно удаляется из плазмы при гемодиализе (после 4 часов гемодиализа концентрации прегабалина в плазме крови снижаются примерно на 50%). Поскольку выведение почками является основным путем выведения препарата пациентам с нарушением функции почек необходимо снижать дозу препарата, а после гемодиализа - принимать дополнительную дозу.
Нарушение функции печени. Специальные фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились. Поскольку прегабалин не испытывает существенного метаболизма и выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой, то маловероятно, чтобы нарушение функции печени могло влиять на концентрацию прегабалина в плазме крови.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Клиренс прегабалина имеет тенденцию к снижению с возрастом. Это снижение клиренса прегабалина после приема внутрь согласуется со снижением клиренса креатинина, связанного с увеличением возраста. Пациентам с возрастным нарушением функции почек может потребоваться уменьшение дозы прегабалина.
Доклинические данные по безопасности.
В общепринятых исследованиях фармакологической безопасности на животных прегабалин хорошо переносился при введении в клинически значимых дозах. В исследованиях токсичности на крысах и обезьянах наблюдалось влияние на ЦНС, включая гипоактивность, гиперактивность и атаксию. Рост частоты развития атрофии сетчатки наблюдался, как правило, у старых крыс-альбиносов после длительного введения прегабалина в дозах, что в ≥5 раз превышали средний показатель экспозиции у человека при применении максимальных рекомендованных терапевтических доз.
Тератогенность. Прегабалин не проявлял тератогенности у мышей, крыс и кроликов. Фетальная токсичность у крыс и кроликов наблюдалась только при экспозициях, что значительно выше экспозиции, что у человека. В исследовании пренатальной/постнатальной токсичности прегабалин вызывал токсическое воздействие на развитие потомства крыс при применении в дозах, что более чем в 2 раза превышали максимальную рекомендованную экспозицию у человека.
Мутагенность. По результатам анализов in vitro и in vivo прегабалин не является генотоксическим.
Канцерогенность. Двухлетнее изучение канцерогенности прегабалина проводилось на крысах и мышах. Развития опухолей не наблюдалось у крыс при введении препарата в дозах, что в 24 раза выше средней экспозицию у человека при применении максимальной рекомендуемой клинической дозы 600 мг/сутки. У мышей не наблюдалось повышения частоты развития опухолей при экспозициях, подобных средней экспозиции у человека, но при более высоких дозах наблюдалось увеличение частоты развития гемангиосаркома. Негенотоксичный механизм развития индуцированной прегабалином опухоли у мышей включал изменения тромбоцитов и соответствующую пролиферацию клеток эндотелия. Согласно результатам краткосрочных исследований и ограниченных данных долгосрочных исследований такие изменения тромбоцитов не наблюдались у крыс или у человека. Нет доказательств связанного с этим риска для человека.
У молодых крыс типы токсичности качественно не отличались от тех, что наблюдались у взрослых животных; хотя молодые крысы более чувствительны. При терапевтических экспозициях наблюдались клинические признаки гиперактивности и бруксизма со стороны ЦНС и некоторые изменения развития (временное угнетение увеличения массы тела). Влияние на период эструса наблюдалось при дозах, в 5 раз высших терапевтической экспозиции у человека. Нейроповеденческие/когнитивные эффекты наблюдались у молодых крыс через 1-2 недели после экспозиции, что в 2 раза (реакция на акустический раздражитель) или в 5 раз (способность к обучению/память) превышали терапевтическую экспозицию у человека. Снижение ответа на акустический раздражитель отмечалось у молодых крыс через 1-2 недели после введения доз, в 2 раза превышающих терапевтические для человека. Через 9 недель этого явления не наблюдалось.