Мультак таблетки покрытые оболочкой по 400 мг 6 блистеров по 10 шт

Действующее вещество: дронедарон;

1 таблетка содержит гидрохлорида дронедарона в перечислении на дронедарон 400 мг;

Другие составляющие: гипромелоза, крахмал кукурузный, кросповидон (тип А), полоксамер, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Оболочка: гипромелоза, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль, карнаубский воск.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого цвета удлиненные таблетки с пленочным покрытием, с одной стороны – гравировка 4142, с другой – двойная волнистая линия.

Средства, применяемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Антиаритмические средства, класс ІІІ. Дронедарон. Код ATХ С01В D07.

Фармакодинамика

Механизм деяния. Дронедарон является мультиканальным блокатором, ингибирующим калиевые каналы (включая IK(Ach), IKur, IKr, IKs) и таким образом продлевает потенциал действия сердечной мышцы и рефрактерные периоды (класс III). Он также ингибирует каналы натрия (класс Ib) и кальциевые каналы (класс IV). Он является неконкурентным антагонистом адренергических рецепторов (класс II). У животных дронедарон предотвращал фибрилляцию предсердий или восстанавливал нормальный синусовый ритм в зависимости от используемой экспериментальной модели. Он также предотвращал желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков в нескольких животных моделях. Такое действие, наиболее вероятно, обусловлено его электрофизиологическими свойствами, присущими всем четырем классам по классификации Вогана-Уильямса.

Фармакодинамические свойства. В экспериментальных моделях на животных дронедарон замедляет частоту сердечных сокращений. Он удлиняет длину цикла Венкебаха и интервалы AH, PQ, QT; в то же время, он не оказывает заметного влияния или незначительно удлиняет интервалы QTc, HV и QRS. Он увеличивает эффективные рефрактерные периоды (ЭРП) в предсердии, предсердно-желудочковом узле и продолжает ЭРП в желудочке с минимальной обратной степенью зависимости от частоты применения.

Дронедарон снижает АД и сократительную способность миокарда (dP/dt max), не изменяя фракцию выброса левого желудочка и снижая потребление миокардом кислорода.

Дронедарон обладает сосудорасширяющими свойствами, более выраженными в отношении коронарных артерий (в связи с активацией сигнального пути оксида азота) по сравнению с периферическими артериями.

Дронедарон оказывает косвенное антиадренергическое действие; он снижает альфа-адренергический ответ со стороны АД на эпинефрин, а также бета-1 и бета-2 ответа на изопротеренол.

Клиническая эффективность и безопасность.

Снижение риска госпитализации по поводу фибрилляции предсердий (ФП) . Эффективность дронедарона в снижении риска госпитализации, обусловленной ФП, была продемонстрирована у пациентов с ФП на момент включения в исследование или в анамнезе, а также с дополнительными факторами риска, принявшими участие в многоцентровом международном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ATHENA. Пациенты должны были иметь, по крайней мере, один фактор риска (к которым относились возраст, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, ранее перенесенное цереброваскулярное событие, диаметр левого предсердия ≥50 мм или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Как первичная конечная точка в этом исследовании рассматривалось время до первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или случая летального исхода по какой-либо причине.

Пациенты были в возрасте от 23 до 97 лет, 42% из них были старше 75 лет. 47% пациентов были лицами женского пола, и большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе (89%).

У большинства пациентов была артериальная гипертензия (86%) и органическое заболевание сердца (60%) (в том числе ишемическая болезнь сердца 30%; застойная сердечная недостаточность (ЗСН): 30%; фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)

По результатам исследования применение дронедарона приводило к уменьшению частоты случаев госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или летальному исходу по какой-либо причине на 24,2% по сравнению с плацебо (p

Снижение частоты госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам или летальному исходу по какой-либо причине было сходным во всех подгруппах пациентов, независимо от начальных характеристик пациентов или лекарственных средств, которые они принимали (ингибиторы АПФ или БРА II, бета-блокаторы, препараты наперстянки, статины, блокаторы кальциевых каналов, диуретики) (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Оценка относительного риска (дронедарон 400 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо) с 95% доверительными интервалами согласно выбранным базовым характеристикам – первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или летальному исходу по какой-либо причине.

(a) Определяется по модели регрессии Кокса.

(b) Значение P – взаимодействие между начальными характеристиками и показателями лечения на модели регрессии Кокса.

(c) Блокаторы кальциевых каналов с эффектами уменьшения частоты сердечных сокращений ограничиваются дилтиаземом, верапамилом и бепридилом.

Подобные результаты были получены по количеству случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями при уменьшении риска на 25,5% (p

В ходе исследования количество летальных исходов по любым причинам в группе, принимавшей дронедарон (116/2301), и в группе, принимавшей плацебо (139/2327), было сходным.

Поддержание синусового ритма . В исследованиях EURIDIS и ADONIS в общей сложности приняли участие 1237 пациентов с ранее перенесенным эпизодом фибрилляции или трепетания предсердий, которые были рандомизированы в амбулаторных условиях для получения или дронедарона 400 мг дважды в сутки (n = 828), или плацебо (n = 409) дополнительно к стандартным лекарственным средствам (к которым относились пероральные антикоагулянты, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ или БРА II, средства длительной антитромбоцитарной терапии, диуретики, статины, препараты наперстянки и блокаторы кальциевых каналов). Пациенты перенесли по меньшей мере один документированный ЭКГ эпизод фибрилляции/трепетания предсердий в течение последних 3 месяцев и имели синусовый ритм в течение по меньшей мере 1 часа; наблюдение за пациентами проводилось в течение 12 месяцев. У пациентов, принимавших амиодарон, примерно через 4 ч после приема первой дозы препарата проводили ЭКГ для подтверждения удовлетворительной переносимости лечения. Другие противоаритмические препараты отменяли по меньшей мере за период времени, равный 5 периодам полувыведения этих препаратов из плазмы крови до приема первой дозы опытного препарата.

Участники исследования были в возрасте от 20 до 88 лет, большинство из них принадлежали к европеоидной расе (97%) и были мужскому полу (69%). Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались артериальная гипертензия (56,8%) и органические заболевания сердца (41,5%), в том числе ишемическая болезнь сердца (21,8%).

По результатам как объединенных данных исследований EURIDIS и ADONIS, так и данных этих отдельно взятых исследований дронедарон последовательно удалял наступление первого повторного эпизода фибрилляции/трепетания предсердий (первичная конечная точка). По сравнению с плацебо дронедарон уменьшал риск первого повторного эпизода фибрилляции/трепетания предсердий в течение 12 месяцев опытного периода на 25% (p = 0,00007). Медиана времени с момента рандомизации до первого повторного эпизода фибрилляции/трепетания предсердий в группе дронедарона составляла 116 дней, что было в 2,2 раза продолжительнее, чем в группе плацебо (53 дня).

В исследовании DIONYSOS сравнивались эффективность и безопасность дронедарона (400 мг дважды в сутки) и амиодарона (600 мг в сутки в течение 28 дней, в дальнейшем по 200 мг в сутки), которые назначались в течение 6 месяцев. Всего в исследовании приняли участие 504 пациента с документированной ФП, которые были рандомизированы в две группы: 249 пациентов получали дронедарон и 255 пациентов получали амиодарон. Частота регистрации событий первичной конечной точки для оценки эффективности препаратов, за которые был принят первый рецидив ФП или преждевременное отменение опытного препарата из-за его непереносимости или недостаточной эффективности, в течение 12 месяцев составила 75% в группе дронедарона и 59% в группе амиодарона (отношение рисков (ВР) ) = 1,59, p-значение по логарифмическому ранговому критерию

В группе пациентов, принимавших дронедарон, была более высокая частота побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, преимущественно за счет диареи (12,9% по сравнению с 5,1%).

Пациенты с симптомами сердечной недостаточности в состоянии покоя или при минимальной нагрузке в течение предыдущего месяца или пациенты, госпитализированные в связи с сердечной недостаточностью в течение предыдущего месяца . В исследовании ANDROMEDA приняли участие 627 пациентов с дисфункцией левого желудочка, которые были госпитализированы по поводу впервые диагностированной сердечной недостаточности или ухудшения течения существующей сердечной недостаточности и имели по крайней мере один эпизод одышки при минимальной физической нагрузке или в состоянии покоя. или пароксизмальную ночную одышку в течение месяца перед госпитализацией.

Это исследование было остановлено досрочно в связи с отмеченными различиями в количестве случаев летального исхода на фоне приема дронедарона (25 пациентов в группе дронедарона по сравнению с 12 пациентами в группе плацебо, p = 0,027) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения »).

Пациенты с постоянной фибрилляцией предсердий.

Исследование PALLAS было рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием, в котором изучалась клиническая польза дронедарона 400 мг, применяемая дважды в сутки в дополнение к стандартной терапии пациентам с постоянной ФП и дополнительными факторами риска (с застойной сердечной недостаточностью ~ 9%, ишемически %, ранее перенесенным инсультом или ТИА ~ 27%, ФВ ЛЖ ≤ 40% ~ 20,7% и пациенты ≥ 75 лет с артериальной гипертензией и сахарным диабетом ~ 18%). Исследование было преждевременно прекращено после рандомизации 3149 пациентов (плацебо=1577; дронедарон=1572) в связи со значительным увеличением случаев сердечной недостаточности (плацебо=33; дронедарон=80; ВР=2,49 (1,66–3,74) инсульта [плацебо=8; дронедарон=17; ВР=2,14 (0,92–4,96)] и летального исхода из-за сердечно-сосудистой патологии [плацебо=6; дронедарон=15; 0,98–65,3)] (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Фармакокинетика

Абсорбция. Дронедарон хорошо всасывается после приема внутрь вместе с пищей (по крайней мере на 70%). Однако в связи с пресистемным метаболизмом первого прохождения абсолютная биодоступность дронедарона (принимаемая во время еды) составляет 15%. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность дронедарона в среднем в 2-4 раза. После приема внутрь вместе с пищей пиковые плазменные концентрации дронедарона и его основного активного циркулирующего метаболита (N-дебутиловый метаболит) достигаются в течение 3–6 часов. После многократного применения препарата в дозе 400 мг дважды в сутки равновесное состояние достигается в течение 4–8 дней лечения, а среднее отношение кумуляции дронедарона находится в пределах от 2,6 до 4,5. Средняя Cmax дронедарона в равновесном состоянии составляет 84–147 нг/мл, экспозиция основного N-дебутилового метаболита подобна экспозиции первичного соединения. Фармакокинетика дронедарона и его метаболита N-дебутила изменяется умеренно в зависимости от размера дозы: двукратное увеличение дозы приводит примерно к 2,5-3 разового повышения Cmax и AUC.

Деление. Связывание дронедарона и его N-дебутилового метаболита с белками плазмы in vitro составляет 99,7% и 98,5% соответственно и ненасыщенно. Оба соединения связываются преимущественно с альбумином. После введения препарата объем распределения в равновесном состоянии (Vss) находится в диапазоне от 1200 до 1400 л.

Биотрансформация . Дронедарон экстенсивно метаболизируется преимущественно с участием фермента CYP 3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Главным путем метаболизма препарата является его N-дебутилирование с образованием основного циркулирующего активного метаболита и последующим окислением, окислительным дезаминированием с образованием неактивного метаболита – пропионовой кислоты с последующим окислением и прямым окислением. В метаболизме активного метаболита дронедарона частично участвуют моноаминооксидазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). N-дебутиловый метаболит проявляет фармакодинамическую активность, но в 3–10 раз менее мощный, чем дронедарон. Этот метаболит принимает участие в фармакологическом действии дронедарона у человека.

Вывод. После приема меченного радиоактивным изотопом препарата приблизительно 6% введенной дозы экскретировались с мочой, преимущественно в виде метаболитов (в моче не было обнаружено неизмененного первичного соединения), и 84% - с калом, преимущественно в виде метаболитов. После внутривенного применения скорость выведения дронедарона из плазмы крови составляет от 130 до 150 л/ч. Терминальный период полувыведения дронедарона составляет около 25–30 часов, а его метаболита N-дебутила – примерно 20–25 часов. После лечения дронедароном в дозе 400 мг дважды в сутки полная элиминация дронедарона и его метаболита из плазмы крови проходила в течение 2 нед после последнего приема препарата.

Особые категории пациентов . Фармакокинетика дронедарона у пациентов с ФП подобна таковой у здоровых добровольцев. На фармакокинетику дронедарона оказывают влияние такие факторы, как пол, возраст и масса тела. Но каждый из этих факторов оказывает ограниченное влияние на дронедарон.

Пол . Экспозиция дронедарона и его N-дебутилового метаболита у женщин была в среднем в 1,3–1,9 раза выше, чем у мужчин.

Пациенты пожилого возраста . Среди всех участников клинических исследований дронедарона 73% было в возрасте от 65 лет, а 34% – в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет экспозиция дронедарона была на 23% выше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушением функции печени . У пациентов с умеренной печеночной дисфункцией экспозиция несвязанного дронедарона возрастает в 2 раза. Экспозиция его активного метаболита уменьшается на 47% (см. способ применения и дозы).

Влияние тяжелой печеночной дисфункции на фармакокинетику дронедарона не оценивалось (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек . Влияние почечной дисфункции на фармакокинетику дронедарона не оценивалось в специально спланированных для этого исследованиях. Изменения фармакокинетики дронедарона на фоне почечной дисфункции не ожидаются, поскольку неизмененное соединение вообще не выводится с мочой и только примерно 6% вводимого препарата выводятся с мочой в виде метаболитов (см. Способ применения и дозы).

Доклинические данные по безопасности . Дронедарон не оказывал никакого генотоксического эффекта согласно результатам одного исследования in vivo (микроядерного теста у мышей) и четырех исследований in vitro .

По результатам этих исследований наблюдался рост частоты развития опухолей молочной железы у самок мышей, гистиоцитарной саркомы у мышей и гемангиомы в мезентериальных лимфоузлах у крыс, все только на фоне применения наивысшей из исследуемых доз препарата (соответствующей дозе, которая обеспечивает экспозицию препарата 10 раз больше той, которая обуславливается применением терапевтической дозы препарата у человека). Гемангиомы не являются предраковыми состояниями и не трансформируются в злокачественную гемангиосаркому ни у животных, ни у человека. Ни один из этих результатов не был расценен как значимый для человека.

В исследованиях хронической токсичности препарата наблюдался небольшой и обратимый фосфолипидоз (кумуляция пенистых макрофагов) в мезентериальных лимфатических узлах, преимущественно у крыс. Этот эффект рассматривался как специфический для этого вида исследовательских животных и незначимый для человека.

При применении дронедарона в высоких дозах у крыс препарат оказывал значительное влияние на эмбриофетальное развитие, обусловливая такие эффекты как увеличение постимплантационных потерь эмбрионов, снижение массы тела плода и массы плаценты, а также внешние, висцеральные и скелетные пороки развития у плодов.

^{Мультак}Показан для поддержания синусового ритма после успешной кардиоверсии у взрослых клинически стабильных пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий (ФП). В связи с его профилем безопасности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») ^{Мультак} следует назначать только после рассмотрения альтернативных подходов к лечению. ^{Мультак} не следует назначать пациентам с левожелудочковой систолической дисфункцией или пациентам, страдающим сердечной недостаточностью или имеющим эпизоды сердечной недостаточности в анамнезе.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Атриовентрикулярная блокада II или III степеней, полная блокада ножки пучка Гиса, дистальная блокада, дисфункция синусового узла, нарушение проводимости в предсердиях или синдром слабости синусового узла (за исключением случаев применения одновременно с функционирующим водителем ритма).

Брадикардия

Постоянная фибрилляция предсердий (ФП) с длительностью ФП ≥ 6 месяцев (или неизвестной длительностью), если врач принял решение прекратить попытки восстановления синусового ритма.

Нестабильная гемодинамика.

Сердечная недостаточность или левожелудочковая систолическая дисфункция в анамнезе или ныне.

Токсическое поражение печени или легких, связанное с предварительным применением амиодарона.

Одновременное применение с мощными ингибиторами цитохрома 450 (CYP) 3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, внеконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ритонавир (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды).

Лекарственные средства, вызывающие тахикардию torsades de pointes, например фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, терфенадин и определенные пероральные макролиды (например эритромицин), антиаритмические средства класса I и III (см. раздел «Взаимодействие с другими »).

Интервал QTc, определенный формулой Базетта: ≥ 500 мс.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина

Одновременное применение с дабигатраном.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Дронедарон предпочтительно метаболизируется CYP 3A4 (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому ингибиторы и индукторы CYP 3A4 могут взаимодействовать с дронедароном.

Дронедарон является умеренным ингибитором CYP 3A4, слабым ингибитором CYP 2D6 и мощным ингибитором P-гликопротеинов (P-gР). В этой связи дронедарон может взаимодействовать с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-гликопротеинов, CYP 3A4 или CYP 2D6. Также было продемонстрировано, что дронедарон и/или его метаболиты ингибируют транспортные белки семейств органических анионов транспортера (OAT), транспортного полипептида органических анионов (OATP) и транспортера органических катионов (OCT) в условиях in vitro . Дронедарон не проявляет какого-либо значимого потенциала по ингибированию CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 и CYP 2B6.

Возможны фармакодинамические взаимодействия препарата с бета-адренорецепторами, блокаторами кальциевых каналов и препаратами наперстянки.

Лекарственные средства, индуцирующие развитие torsades de pointes. Лекарственные средства, способствующие развитию torsades de pointes , такие как фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, некоторые пероральные макролиды (такие как эритромицин), терфенадин и антиаритмические средства I и III классов, противопоказаны из-за возможного риска. Противопоказания»). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с бета-блокаторами или дигоксином.

Воздействие других лекарственных средств на Мультак^® .

Мощные ингибиторы фермента CYP 3A4 . Многократный прием кетоконазола в дозе 200 мг/сут приводил к повышению экспозиции дронедарона в 17 раз. В связи с этим одновременное применение кетоконазола, а также других мощных ингибиторов фермента CYP 3A4, таких как итраконазол, вориконазол, внеконазол, ритонавир, телитромицин, кларитромицин или нефазодон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Умеренные/слабые ингибиторы фермента CYP 3A4 .

Эритромицин . Эритромицин, пероральный макролид, может индуцировать развитие torsades de pointes и поэтому противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Применение повторных доз эритромицина (500 мг трижды в сутки в течение 10 суток) приводило к увеличению равновесной экспозиции дронедарона в 3,8 раза.

Блокаторы кальциевых каналов . Блокаторы кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил, являются субстратами и/или умеренными ингибиторами фермента CYP 3A4. Кроме того, в связи с их свойствами уменьшать частоту сердечных сокращений верапамил и дилтиазем могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики.

Применение повторных доз дилтиазема (240 мг дважды в сутки), верапамила (240 мг 1 раз в сутки) и нифедипина (20 мг дважды в сутки) приводило к увеличению экспозиции дронедарона соответственно в 1,7, 1,4 и 1,2 раза. Дронедарон (400 мг дважды в сутки) также приводил к увеличению экспозиции блокаторов кальциевых каналов (верапамила в 1,4 раза и низолдипина в 1,5 раза). В ходе клинических испытаний 13% пациентов принимали блокаторы кальциевых каналов одновременно с дронедароном. При этом не наблюдалось какого-либо роста риска артериальной гипотензии, брадикардии и сердечной недостаточности.

В общем из-за фармакокинетического взаимодействия и возможного фармакодинамического взаимодействия блокаторы кальциевых каналов, подавляющие функции синусового и атриовентрикулярного узлов, такие как верапамил и дилтиазем, следует с осторожностью применять вместе с дронедароном. Эти лекарственные средства следует применять в низких дозах, которые можно увеличивать путем титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые к началу применения дронедарона уже принимают блокаторы кальциевых каналов, следует выполнять ЭКГ и при необходимости корректировать дозу блокатора кальциевых каналов (см. «Особенности применения»).

Другие умеренные/слабые ингибиторы фермента CYP 3A4 . Другие умеренные ингибиторы фермента CYP 3A4 также могут увеличивать экспозицию дронедарона.

Индукторы фермента CYP 3A4 . Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) уменьшал экспозицию дронедарона на 80%, не влияя существенно на экспозицию его активного метаболита. В связи с этим одновременное применение рифампицина и других мощных индукторов фермента CYP 3A4, таких как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или обычный зверобой, не рекомендуется, поскольку они уменьшают экспозицию дронедарона.

Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) . В исследовании in vitro ингибиторы МАО оказывали влияние на метаболизм активного метаболита дронедарона. Клиническая значимость этих данных неизвестна (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Воздействие препарата Мультак ^надругие лекарственные средства.

Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизируемыми ферментом CYP 3A4.

Добигатран . Когда дабигатрана в дозе 150 мг 1 раз в сутки применяли одновременно с дронедароном в дозе 400 мг дважды в сутки, уровни AUC0-24 и Cmax дабигатрана возрастали соответственно на 100% и 70%. Клинических данных по одновременному применению этих средств пациентам с ФП нет. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Статины . Дронедарон может увеличивать экспозицию статинов, являющихся субстратами фермента CYP 3A4 и/или субстратами P-gР. Дронедарон (400 мг дважды в сутки) обусловливал увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты соответственно в 4 и 2 раза. Предполагается, что дронедарон может увеличивать экспозицию ловастатина в такой же степени, как и экспозицию симвастатиновой кислоты. Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона с аторвастатином (приводившее к увеличению экспозиции аторвастатина в среднем в 1,7 раза). Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона со статинами, транспортируемыми OATP, такими как розувастатин (приводившее к увеличению экспозиции розувастатина в среднем в 1,4 раза).

В клинических исследованиях не было получено доказательных данных об опасности одновременного применения дронедарона и статинов, метаболизирующихся ферментом CYP 3A4. Однако поступали спонтанные сообщения о зарегистрированных случаях рабдомиолиза при применении дронедарона в комбинации со статинами (в частности симвастатином), поэтому следует с осторожностью назначать статины одновременно с препаратом.

Рекомендуются более низкие начальные и поддерживающие дозы статинов в соответствии с указанными в инструкциях по их применению, пациентам необходимо осуществлять мониторинг клинических признаков мышечной токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Блокаторы кальциевых каналов . Взаимодействие дронедарона с блокаторами кальциевых каналов описано выше (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуносупрессанты . Применение дронедарона может приводить к увеличению концентраций иммуносупрессантов в плазме крови (такролимус, сиролимус, эверолимус и циклоспорин). При одновременном применении с дронедароном рекомендуется проводить мониторинг их концентраций в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозировку.

Пероральные контрацептивы . У здоровых добровольцев, принимавших дронедарон (800 мг дважды в сутки) одновременно с пероральными контрацептивами, уменьшения уровней этинилэстрадиола и левоноргестрела не наблюдалось.

Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизируемыми ферментом CYP 2D6.

Бета-блокаторы . ^{Соталол} необходимо отменить перед началом применения препарата Мультак (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Дронедарон может повышать экспозицию бета-блокаторов, метаболизирующихся ферментом CYP 2D6. Кроме того, бета-адренорецепторы могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Дронедарон в дозе 800 мг/сут повышал экспозицию метопролола в 1,6 раза, а экспозицию пропранолола – в 1,3 раза (то есть гораздо меньше 6-кратной разницы, которая наблюдается у медленных и быстрых метаболизаторов фермента CYP 2D6). В клинических исследованиях при применении дронедарона вместе с бета-адренорецепторами чаще наблюдалась брадикардия.

В общем, через фармакокинетическое взаимодействие и возможное фармакодинамическое взаимодействие бета-блокаторы следует с осторожностью применять вместе с дронедароном. Применение этих лекарственных средств следует начинать с низких доз, которые следует увеличивать путем титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые к началу применения дронедарона уже принимают бета-блокаторы, необходимо выполнить ЭКГ и при необходимости откорректировать дозу бета-блокатора (см. «Особенности применения»).

Антидепрессанты . Поскольку у человека дронедарон является слабым ингибитором фермента CYP 2D6, предполагается, что его взаимодействие с антидепрессантными лекарственными средствами, метаболизируемыми ферментом CYP 2D6, ограничено.

Взаимодействие с субстратами P-gР.

Дигоксин . Дронедарон (400 мг дважды в сутки) повышал экспозицию дигоксина в 2,5 раза из-за ингибирования транспортера P-gР. Кроме этого препараты наперстянки могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Возможно синергическое действие на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость. В клинических исследованиях на фоне применения дронедарона вместе с препаратами наперстянки наблюдался рост уровней препаратов наперстянки в крови и/или увеличение частоты желудочно-кишечных расстройств, что свидетельствовало о токсичных эффектах наперстянки.

Дозу дигоксина следует уменьшать примерно на 50%, следует осуществлять тщательный мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови, а также рекомендуется клинический и ЭКГ мониторинг.

Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизируемыми ферментом CYP 3A4 и P-gР.

Ривароксабан. Дронедарон, вероятно, увеличивает влияние ривароксабана (субстрата CYP 3A4 и P-gp), следовательно, одновременное применение может повысить риск кровотечений. Одновременное применение ривароксабана и дронедарона не рекомендуется.

Апиксабан . Дронедарон может увеличить влияние апиксабана (субстрата CYP 3A4 и P-gp). Однако при одновременном применении со средствами, не являющимися сильными ингибиторами как CYP 3A4, так и P-gp, такими как дронедарон, корректировка дозы апиксабана не требуется.

Эдоксабан . В исследованиях in vivo влияние эдоксабана (субстрата CYP 3A4 и P-gp) увеличивалось при применении с дронедароном. Дозу эдоксабана следует уменьшить в соответствии с рекомендациями, приведенными в инструкции по медицинскому применению эдоксабана.

Взаимодействие с варфарином и лозартаном (субстратами фермента CYP 2C9)

Варфарин и другие антагонисты витамина К. Дронедарон (600 мг дважды в сутки) повышал уровень S-варфарина в 1,2 раза, не влияя на уровень R-варфарина, и международное нормализованное отношение (МНО) повышалось всего в 1,07 раза.

Однако сообщалось о случаях клинически значимого роста МНО (≥ 5 раз), что наблюдалось, как правило, в течение 1 недели после начала применения дронедарона у пациентов, принимавших пероральные антикоагулянты. В связи с этим значение МНО следует тщательно контролировать после начала применения дронедарона пациентам, принимающим антагонисты витамина К.

Лозартан и другие БРА II (блокаторы рецепторов ангиотензина II) . Взаимодействия между дронедароном и лозартаном не наблюдалось, а также не предполагается взаимодействие между дронедароном и другими БРА II.

Взаимодействие с теофиллином (субстратом фермента CYP 1A2) . Дронедарон в дозе 400 мг дважды в сутки не увеличивает равновесную экспозицию теофиллина.

Взаимодействие с метформином (субстратом ОСТ1 и ОСТ2) . Взаимодействия между дронедароном и метформином, субстратом ОСТ1 и ОСТ2 не наблюдалось.

Взаимодействие с омепразолом (субстратом фермента CYP 2С19) . Дронедарон не влияет на фармакокинетику омепразола, субстрата фермента CYP 2С19.

Взаимодействие с клопидогрелем . Дронедарон не влияет на фармакокинетику клопидогреля и его активного метаболита.

Другая информация.

Пантопразол (40 мг 1 раз в сутки), лекарственное средство, повышающее кислотность желудочного сока, не влияя на цитохром P450, не оказывало значимого влияния на фармакокинетику дронедарона.

Грейпфрутовый сок (ингибитор фермента CYP 3A4) . Многократный прием грейпфрутового сока по 300 мл трижды в сутки приводил к увеличению экспозиции дронедарона в 3 раза. В связи с этим пациентов следует обезопасить от употребления напитков с грейпфрутовым соком во время приема дронедарона (см. раздел «Особенности применения»).

При применении дронедарона рекомендуется тщательный контроль путем регулярной оценки функции сердца, печени и легких (см. ниже). В случае рецидива ФП следует рассмотреть целесообразность отмены дронедарона. Лечение дронедароном следует прекратить, если у пациента развивается любое из состояний, которые могут привести к противопоказаниям (см. раздел «Противопоказания»). Следует осуществлять контроль при одновременном применении с такими средствами как дигоксин и антикоагулянты.

Пациенты, у которых при лечении развивается постоянная ФП. Клиническое исследование с участием пациентов с постоянной ФП (при продолжительности ФП не менее 6 месяцев) и факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний было досрочно прекращено из-за чрезмерного количества случаев летального исхода по сердечно-сосудистым причинам, инсульту и сердечной недостаточности у пациентов, получавших ^{Мультак} (см. раздел «Фармакодинамика»). Рекомендуется регулярно, по крайней мере, 1 раз в 6 месяцев, выполнять ЭКГ. Если у пациентов, получающих лечение препаратом ^{Мультак} , развивается постоянная ФП, то ^{Мультак} необходимо отменить.

Пациенты с сердечной недостаточностью или левожелудочковой систолической дисфункцией в анамнезе или в настоящее время. ^{Мультак} противопоказан пациентам с нестабильной гемодинамикой, с сердечной недостаточностью или левожелудочковой систолической дисфункцией в анамнезе или в настоящее время (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов следует тщательно оценивать наличие симптомов застойной сердечной недостаточности. Поступали спонтанные сообщения о случаях первого возникновения или ухудшении существующей сердечной недостаточности при лечении препаратом ^{Мультак} . Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу в случае развития или наличия у них признаков или симптомов сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, застойные отеки или усиление одышки. В случае развития сердечной недостаточности лечение ^{Мультак} следует прекратить.

Пациенты должны находиться под наблюдением развития левожелудочковой систолической дисфункции на фоне лечения. В случае развития левожелудочковой систолической дисфункции лечение препаратом ^{Мультак} следует прекратить.

Пациенты с ишемической болезнью сердца. Следует осторожно применять препарат пациентам с ишемической болезнью сердца.

Пациенты пожилого возраста. Следует с осторожностью применять препарат пациентам пожилого возраста (в возрасте 75 лет) с многочисленными сопутствующими заболеваниями (см. Способ применения и дозы и Фармакодинамические свойства).

Поражение печени. В течение послерегистрационного периода сообщалось о случаях гепатоцеллюлярного поражения печени, включая опасную для жизни острую печеночную недостаточность, у пациентов, получавших ^{Мультак} . Перед началом лечения дронедароном оценку показателей функции печени следует выполнять через 1 неделю и через 1 месяц после начала лечения, а затем повторять ежемесячно в течение шести месяцев, на 9 и 12 месяцах и периодически после этого. Если уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) в три или более раз превышают верхний предел нормы (ВМН), то уровни АЛТ следует повторно определить в течение 48–72 часов. Если по результатам повторного определения подтверждается, что уровни АЛТ в три или более раза превышают ВМН, то лечение дронедароном следует прекратить. Этим пациентам следует продолжать обследование надлежащими методами и проводить тщательный надзор к нормализации уровней АЛТ.

Пациенты должны немедленно сообщать своему врачу о любых симптомах возможного поражения печени (устойчивая, впервые обнаруженная боль в животе; потеря аппетита, тошнота, рвота, повышение температуры тела, недомогание, повышенная утомляемость, желтуха, темная окраска мочи или зуд).

Повышение уровня креатинина в плазме крови . На фоне приема 400 мг дронедарона дважды в сутки у здоровых добровольцев и у больных наблюдалось повышение уровня креатинина в плазме крови (среднее повышение – на 10 мкмоль/л). У большинства пациентов это повышение возникает вскоре после начала лечения и уровень креатинина достигает плато через 7 дней. Рекомендуется определять уровень креатинина в плазме крови перед назначением дронедарона и через 7 дней после его приема. Если наблюдается увеличение креатининемии, уровень креатинина в сыворотке крови необходимо оценить повторно через 7 дней. Если рост сывороточных уровней креатинина не наблюдается, этот увеличенный показатель должен в дальнейшем использоваться как новый начальный уровень креатинина данного пациента, учитывая, что это ожидаемо для дронедарона. Если уровень креатинина в сыворотке крови продолжает расти, следует рассмотреть целесообразность проведения более детального обследования и отмены препарата.

Увеличение уровня креатинина не должно обязательно приводить к прекращению лечения ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА II).

В течение послерегистрационного периода сообщалось о более выраженном повышении уровня креатинина после начала применения дронедарона. В некоторых случаях также сообщалось о повышении уровня азота мочевины крови, возможно, из-за гипоперфузии, вторичной по отношению к развитию ЗСН (преренальная азотемия). В таких случаях лечение дронедароном необходимо прекратить (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуется периодически контролировать функцию почек и рассмотреть необходимость дальнейших исследований в случае необходимости.

Нарушение электролитного баланса. Поскольку антиаритмические лекарственные средства могут быть неэффективными или могут оказывать аритмогенное действие у пациентов с гипокалиемией, перед началом применения и во время лечения дронедароном следует устранить любой дефицит калия или магния.

Удлинение интервала QT. Фармакологическое действие дронедарона может вызвать умеренное удлинение интервала QТc по формуле Базетта (приблизительно на 10 мс), что связывается с увеличением времени реполяризации. Эти изменения связаны с терапевтическим эффектом дронедарона и не отражают его токсичности. Во время лечения рекомендуется проводить наблюдение за пациентом, в том числе с выполнением ЭКГ (электрокардиографии). Если интервал QTc по формуле Базетта ≥500 мс, прием дронедарона следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Учитывая клинический опыт, дронедарон оказывает небольшое проаритмогенное действие, и в рамках исследования ATHENA на фоне приема этого препарата наблюдалось уменьшение количества летальных исходов из-за аритмии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Однако проаритмогенные эффекты могут возникать в некоторых ситуациях, например, при одновременном применении препарата с лекарственными средствами, способствующими возникновению аритмии и/или нарушению электролитного баланса (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. В течение послерегистрационного периода сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, включая пневмонит и легочный фиброз. Возникновение одышки и непродуктивного кашля может быть связано с токсическим действием препарата на легкие и таким пациентам показана тщательная оценка клинического состояния. При подтверждении токсического действия препарата на легкие его следует отменить.

Взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дигоксин . Назначение дронедарона пациентам, принимающим дигоксин, приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови и усиливает симптомы и признаки, связанные с токсическим действием дигоксина. Рекомендуется проводить клинический, ЭКГ и биологический мониторинг, а также уменьшить вдвое дозу дигоксина. Также возможно синергическое действие этих препаратов на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость.

Одновременное применение бета-блокаторов или блокаторов кальциевых каналов , которые угнетают функции синусового и атриовентрикулярного узлов, следует осуществлять с осторожностью. Применение этих лекарственных средств следует начинать с низких доз, которые можно увеличивать путем титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые к началу применения дронедарона принимают блокаторы кальциевых каналов или бета-блокаторы, необходимо выполнить ЭКГ и при необходимости откорректировать дозу.

Антикоагулянты . Согласно клиническим рекомендациям по лечению ФП пациентам требуется надлежащая антикоагулянтная терапия. После начала применения дронедарона пациентам, принимающим антагонисты витамина К, следует осуществлять тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО), как указано в инструкциях к этим препаратам.

Не рекомендуется применять такие мощные индукторы CYP3А4, как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или зверобой.

Ингибиторы моноаминооксидазы могут уменьшать клиренс активного метаболита дронедарона, и поэтому их следует применять с осторожностью.

С осторожностью нужно применять статины . Рекомендуются низкие начальные и поддерживающие дозы статинов, и пациентам необходимо проводить мониторинг клинических признаков мышечной токсичности.

Пациентов следует предостеречь от употребления напитков с грейпфрутовым соком во время приема дронедарона.

Пациенты с непереносимостью галактозы. В связи с наличием в этом лекарственном средстве лактозы препарат не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы саамов или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Беременность. До сих пор надлежащих доказательных данных по применению дронедарона беременным женщинам нет. По результатам экспериментальных исследований на животных была показана токсичность препарата по отношению к репродуктивным функциям (тератогенность у животных). Поэтому дронедарон противопоказан беременным женщинам.

Женщинам репродуктивного возраста при лечении дронедароном следует использовать эффективные методы контрацепции.

Период кормления грудью. Неизвестно, экскретируется ли дронедарон и его метаболиты в грудное молоко человека. Доступные фармакодинамические/токсикологические данные исследований на животных показали наличие дронедарона и его метаболитов в грудном молоке. Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключить. Решение о том, прекращать кормление грудью или прекращать/воздерживаться от лечения Мультак^® , нужно принимать с учетом преимуществ кормления грудью для ребенка и необходимости лечения для женщины.

Фертильность. Дронедарон не влиял на фертильность в исследованиях животных.

Влияние препарата ^{Мультак} на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами отсутствует или незначительное. Однако на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами могут влиять нежелательные реакции, такие как повышенная утомляемость.

Лечение следует начинать и проводить только под наблюдением специалиста (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение препаратом ^{Мультак} можно начинать в амбулаторных условиях.

Перед началом применения препарата ^{Мультак} следует прекратить лечение антиаритмическими средствами класса I или III (флекаинид, пропафенон, хинидин, дизопирамид, дофетилид, соталол, амиодарон).

Данные об оптимальном времени перехода из амиодарона на ^{Мультак} пока ограничены. Следует иметь в виду, что действие амиодарона после прекращения его применения может продолжаться длительное время в связи с длительным периодом полувыведения. Если предполагается переход на Мультак^® , то его следует осуществлять под наблюдением специалиста (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).

Взрослым рекомендуемая доза составляет по 400 мг 2 раза в день. Применять по 1 таблетке утром и вечером во время еды.

Рекомендуется глотать таблетку целиком, запивая водой. Таблетку нельзя разделить на две равные дозы.

Не следует запивать таблетки ^{Мультак} грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При пропуске дозы пациенты должны принимать следующую дозу согласно определенной схеме, удваивать дозу не следует.

Лица пожилого возраста . Эффективность и безопасность применения лекарственного средства для лиц пожилого возраста, не страдавших другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, и младших пациентов были одинаковыми.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам от 75 лет при наличии сопутствующих заболеваний (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Хотя в рамках исследования фармакокинетики с участием здоровых добровольцев экспозиция препарата в плазме крови у пожилых женщин была повышенной, корректировка дозировки не считается необходимой (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность . ^{Мультак} противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью из-за отсутствия соответствующих данных. Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность. ^{Мультак} противопоказан пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина (CrCl) коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»)).

Дети. Опыта применения детям и подросткам (младше 18 лет) нет. Соответствующие данные отсутствуют.

Неизвестно, может ли дронедарон и/или его метаболиты выводиться путем диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).

Специфический антидот отсутствует. При передозировке лечение должно быть поддерживающим и направленным на облегчение симптомов.

Профиль безопасности дронедарона в дозе 400 мг дважды в сутки для пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) или трепетанием предсердий (ТП) был установлен в 5 плацебо-контролируемых исследованиях. У них были рандомизированы и получили лечение в целом 6285 пациентов, 3282 из которых лечились дронедароном по 400 мг дважды в сутки, а 2875 получали плацебо. Средняя продолжительность лечения в этих исследованиях составила 13 месяцев. В исследовании ATHENA максимальная продолжительность периода последующего наблюдения составляла 30 месяцев. Некоторые нежелательные реакции также были идентифицированы в период послерегистрационного наблюдения.

Оценка влияния таких характеристик пациентов, как пол или возраст, на частоту побочных явлений, возникающих на фоне лечения, показала влияние пола (увеличение риска у женщин) на частоту любых побочных явлений и частоту серьезных побочных явлений.

Во время клинических исследований преждевременного прекращения лечения из-за появления побочных реакций требовалось 11,8% пациентов, получавших дронедарон, и 7,7% пациентов группы плацебо. Чащей причиной прекращения терапии препаратом ^{Мультак} были желудочно-кишечные расстройства (3,2% пациентов против 1,8% в группе плацебо). Во всех 5 исследованиях при получении дронедарона по 400 мг дважды в сутки наиболее часто наблюдались такие побочные эффекты, как диарея, тошнота и рвота, повышенная утомляемость и астения.

В таблице представлены побочные реакции, классифицированные по классам систем органов. Частота возникновения определена как очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

*Повышенный уровень креатинина в крови ≥ 10% через 5 дней после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

^# Удлинение интервала QTc, рассчитанного по формуле Базетта (> 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин) (см. раздел «Особенности применения»).

Описание отдельных побочных реакций. В 5 плацебо-контролируемых исследованиях в группе пациентов, принимавших дронедарон, застойная сердечная недостаточность возникала с частотой, подобной таковой в группе плацебо (очень часто; соответственно 11,2% и 10,9%). Этот показатель следует рассматривать в контексте в целом присущего пациентам с ФП увеличение частоты случаев застойной сердечной недостаточности. О случаях застойной сердечной недостаточности также сообщалось по данным послерегистрационного наблюдения (частота неизвестна) (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе 5 плацебоконтролированных исследований у 0,6% пациентов группы приема дронедарона наблюдались побочные явления со стороны легких по сравнению с 0,8% пациентов группы плацебо. О случаях интерстициального заболевания легких, включая пневмонит и легочный фиброз, сообщалось по данным послерегистрационного наблюдения (частота неизвестна). Часть этих пациентов ранее принимала амиодарон (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре ниже 30 ºС.

№60 (10×6): по 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИА.

Адрес

1 ру де ля Вирж Амбаре эт Лаграв 33565 КАРБОН БЛАН СЭДЕКС, Франция.

ООО «Санофи-Авентис Украина», Украина.