Фармакодинамика
Леркамен АПФ – это комбинированное лекарственное средство, состоящее из лерканидипина гидрохлорида (блокатора кальциевых каналов) и эналаприла малеата (ингибитора АПФ), двух антигипертензивных средств с комплементарным механизмом действия для контроля артериального давления у пациентов с эссенцией.
Эналаприл.
Еналаприла малеат – это соль малеиновой кислоты эналаприла, производной двух аминокислот L-аланиновой и L-пролиновой. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) – это пептидилдипептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина I в вазопрессорный ангиотензин ІІ. После абсорбции эналаприл гидролизуется в эналаприлат, который ингибирует АПФ. Подавление АПФ приводит к уменьшению уровня ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина в плазме (в результате блокирования механизма отрицательной оборотной связи выделения ренина), и к уменьшению секреции альдостерона.
Так как АПФ идентичен кинази II, эналаприл может также подавлять распад брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида. Но до сих пор роль этого механизма терапевтического действия эналаприла еще не выяснена.
Несмотря на то, что эналаприл снижает АД главным образом за счет угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, он также эффективен у больных с низким уровнем ренина в плазме крови.
У больных артериальной гипертензией применение эналаприла способствует снижению АД в положении лежа и стоя без существенного повышения частоты сердечных сокращений.
В редких случаях наблюдается симптоматическая ортостатическая гипотензия. У некоторых больных нормализация АД происходит в течение нескольких недель лечения. Внезапное прекращение применения эналаприла не приводит к резкому повышению АД.
Эффективное подавление активности АПФ возникает обычно в течение 2–4 ч после перорального применения одной дозы эналаприла. Начало антигипертензивного действия, как правило, наблюдается через 1 ч с максимальным снижением АД через 4–6 ч после применения. Продолжительность действия зависит от дозы, но при рекомендуемых дозах антигипертензивное и гемодинамическое действие длится не менее 24 часов.
Гемодинамические исследования с участием больных эссенциальной гипертензией доказали, что снижение артериального давления связывается со снижением периферического сосудистого сопротивления и повышением минутного сердечного выброса; изменение частоты сердечных сокращений не наблюдалось или было незначительным. После применения эналаприла почечный кровоток повышается, в то время как скорость клубочковой фильтрации остается без изменений. Признаков задержки натрия и воды не наблюдается. Однако у больных с низкой скоростью клубочковой фильтрации до лечения показатели, как правило, повышались.
В ходе кратковременных клинических исследований после применения эналаприла у больных сахарным диабетом и без него с заболеванием почек наблюдалось снижение альбуминурии и экскреции с мочой IgG и общего белка мочи.
Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affair).
ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающееся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.
Данные исследования не оказали значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Поэтому совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II не показано пациентам с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II пациентов с сахарным диабетом 2 сосудистыми заболеваниями или имеющих оба заболевания. Данное исследование было прервано ранее из-за повышенного риска нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и возникновение инсульта были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, и сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) были более частыми в группе, которая принимала алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.
Лерканидипин.
Лерканидипин – это антагонист кальция группы дигидропиридинов, подавляющий трансмембранный приток кальция в сердечную и гладкую мышцу. Механизм антигипертензивного действия базируется на прямом релаксационном действии на гладкую мышцу сосуда, что приводит к снижению общего периферического сопротивления. Несмотря на короткий период полувыведения лерканидипина, он обладает пролонгированным антигипертензивным действием за счет высокого коэффициента мембранного распределения и лишен отрицательного инотропного действия благодаря его высокой сосудистой селективности.
Поскольку вазодилатация, вызванная лерканидипином, развивается постепенно, острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией наблюдается редко у больных артериальной гипертензией.
Как и в отношении других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина главным образом обусловлена действием (S)-энантиомера.
Эналаприл/лерканидипин.
Сочетание этих веществ оказывает аддитивный антигипертензивный эффект, снижение АД происходит в большей степени, чем при приеме каждого из этих компонентов отдельно.
Леркамен® АПФ 10/10
В опорном (двойном слепом) дополнительном клиническом исследовании III фазы, проведенном с участием 342 пациентов без клинического ответа на лерканидипин в дозе 10 мг (где они определялись, как пациенты с диастолическим артериальным давлением в положении сидя 95–114 мм рт. ст.). пациенты с систолическим артериальным давлением в положении сидя 140–189 мм рт. ст.), через 12 нед двойной слепой терапии остаточное снижение систолического артериального давления в положении пациента сидя при приеме комбинации эналаприла в дозе 10 мг и лерка ,4 мм рт. ст. выше, чем при приеме только лерканидипина в дозе 10 мг (-7,7 мм рт. ст. по сравнению с -2,3 мм рт. ст., p (p = 0,032) для диастолического артериального давления в положении пациента сидя. приеме комбинации препаратов по сравнению с монотерапией значительно чаще наблюдалась нормализация систолического (39% по сравнению с 22%, p 140/90 мм рт. ст.: доза была увеличена у 133 пациентов из 221, и после ее увеличения диастолическое артериальное давление в положении пациента сидя нормализовался у ⅓ пациентов.
Леркамен® АПФ 10/20
В опорном (двойном слепом) дополнительном клиническом исследовании III фазы, проведенном с участием 327 пациентов без клинического ответа на эналаприл в дозе 20 мг (где они определялись, как пациенты с диастолическим артериальным давлением в положении сидя 95–114 мм рт. ст.) и как пациенты с систолическим АД в положении сидя 140–189 мм рт. ст.), остаточное снижение систолического АД в положении пациента сидя при приеме комбинации эналаприла в дозе 20 мг и лерканидипина в дозе 10 мг 9,8 мм рт. ст., по сравнению с -6,7 мм рт. ст., p = 0,013). Аналогичную разницу проявило и остаточное снижение диастолического АД в положении пациента сидя (-9,2 мм рт. ст. по сравнению с -7,5 мм рт. ст., p = 0,015). Доля пациентов с клиническим ответом не была значительно больше при комбинированном лечении, чем при монотерапии: 53% по сравнению с 43% (p = 0,076) для диастолического артериального давления в положении пациента сидя и 41% по сравнению с 33% (p = 0,116) для систолического АД в положении пациента сидя. У незначительно большего процента пациентов, принимавших комбинацию препаратов, наблюдалась нормализация диастолического (48% по сравнению с 37%, p=0,055) и систолического артериального давления в положении пациента сидя (33% по сравнению с 28%, p=0,325) по сравнению с монотерапией.
Фармакокинетика
При одновременном применении эналаприла и лерканидипина фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.
Эналаприл.
Абсорбция . После перорального применения эналаприл быстро абсорбируется и его максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1 часа. Учитывая содержание эналаприла в моче, степень его всасывания при пероральном применении в виде эналаприла малеата составляет примерно 60%. Абсорбция эналаприла при пероральном применении не влияет на наличие пищи в желудочно-кишечном тракте.
Деление. После абсорбции перорально принятый эналаприл быстро и экстенсивно гидролизуется в эналаприлат – мощный ингибитор АПФ. Пик его концентрации в сыворотке крови наблюдается приблизительно через 4 ч после перорального применения эналаприла малеата. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного приема перорального эналаприла составляет 11 часов. У лиц с нормальной функцией почек равновесная сывороточная концентрация была достигнута через 4 дня после начала лечения. При сверхграничных концентрациях, терапевтически значимых, происходит связывание эналаприла с белками плазмы, не превышающей 60%.
Биотрансформация. Кроме конверсии в эналаприлат, данных о значительном метаболизме эналаприла нет.
Элиминация. Выведение эналаприлата в основном происходит почками. Основным компонентом мочи является эналаприлат (около 40% от примененной дозы) и неизмененный эналаприл (около 20%).
Почечная дисфункция. Экспозиция эналаприла и эналаприлата повышается у больных с почечной недостаточностью. У больных с легкой или умеренной недостаточностью (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) стабильное состояние AUC эналаприлата было примерно в 2 раза выше, чем у больных с нормальной функцией почек после применения 5 мг 1 раз в сутки. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) уровень AUC повышался примерно в 8 раз. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного применения эналаприла малеата удлиняется при этом уровне почечной недостаточности, а время достижения равновесного состояния концентрации увеличивается. Эналаприлат можно вывести из системного кровотока с помощью гемодиализа. Клиренс диализа составляет 62 мл/мин.
Лактация. Через 4–6 ч после приема 20 мг препарата перорально пик концентрации эналаприла в грудном молоке пяти женщин в послеродовой период в среднем составлял 1,7 мкг/л (диапазон от 0,54 до 5,9 мкг/л). Среднее значение пиков концентрации эналаприлата составляло 1,7 мкг/л (диапазон от 1,2 до 2,3 мкг/л); пики концентрации возникали в разное время в течение 24 часов. Согласно данным по уровню пиковой концентрации в грудном молоке, считается, что младенец, питающийся только грудным молоком, получает не более 0,16% препарата от дозы матери, подобранной в расчете на кг массы. У женщины, принимавшей перорально по 10 мг эналаприла в сутки в течение 11 месяцев, пик концентрации эналаприла (2 мкг/л) наблюдался примерно через 4 ч после приема дозы, а пик концентрации эналаприлата (0,75 мкг/л) достигался примерно через 9 ч после приема дозы. При этом общее суточное количество эналаприла в грудном молоке составляло 1,44 мкг/л, а эналаприлата 0,63 мкг/л соответственно. Через 4 часа после приема разовой дозы эналаприла 5 мг одной пациенткой и разовой дозы эналаприла 10 мг двумя пациентками уровень содержания эналаприлата в грудном молоке находился ниже предела обнаружения (
Лерканидипин.
Абсорбция . Лерканидипин полностью абсорбируется после перорального применения, а максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1,5–3 часа.
Два энантиомера лерканидипина показали идентичные профили уровня в плазме: время пиковой концентрации идентично, а пиковая концентрация в плазме и AUC в среднем в 1,2 раза выше (S)-энантиомера. Элиминация полураспада двух энантиомеров в основном одинакова. In vivo взаимозаменяемость двух энантиомеров не наблюдается.
В результате выраженного метаболизма первичного прохождения абсолютная биодоступность принимаемого перорально лерканидипина в условиях голодания составляет примерно 10%. Однако биодоступность у здоровых добровольцев в условиях голодания снижается до ⅓ от вышеупомянутого значения.
Доступность перорально принятого лерканидипина повышается в 4 раза при его применении через 2 часа после еды с высоким содержанием жира. Соответственно, препарат следует принимать до еды.
Деление. Распределение из плазмы в ткани и органы быстро и экстенсивно.
Степень связывания с белками плазмы лерканидипина превышает 98%. Поскольку уровень белка у больных с тяжелой почечной или печеночной дисфункцией снижен, содержание свободных фракций лерканидипина может быть выше.
Биотрансформация. Лерканидипин экстенсивно метаболизируется ферментом CYP3A4; никаких родственных соединений в моче или фекалиях не обнаруживается. Он превращается главным образом в неактивные метаболиты и примерно 50% выводится с мочой.
Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени доказали, что лерканидипин незначительно ингибирует два фермента – CYP3A4 и CYP2D6 – при концентрациях в 160 и 40 раз выше, чем его пиковые концентрации в плазме, достигаемые после применения дозы 20 мг.
Кроме того, изучение взаимодействия у людей показало, что лерканидипин не модифицирует уровень мидазолама (типичного субстрата CYP3A4) в плазме или метопролола (типичного субстрата CYP2D6). Таким образом, при применении лерканидипина в терапевтических дозах биотрансформации препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 или CYP2D6, ожидать не следует.
Элиминация . Элиминация происходит главным образом из-за биотрансформации. Средний терминальный период полувыведения составляет 8–10 часов; из-за высокого сродства с липидными мембранами терапевтическая активность удлиняется до 24 часов. После повторного применения кумуляции не наблюдалось.
Линейность/нелинейность . Уровень лерканидипина в плазме крови после перорального применения не прямо пропорционален дозе (нелинейная кинетика). После применения 10, 20 или 40 мг наблюдаемые пиковые концентрации в плазме крови были в соотношении 1:3:8, а площади под фармакокинетической кривой «время-концентрация» в плазме – в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессивную насыщенность метаболизма при первом прохождении Соответственно доступность повышается с увеличением дозы.
Дополнительная информация о специальных популяциях. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у больных пожилого возраста и у больных с легкой и умеренной дисфункцией почек или печени подобна наблюдающейся в общей популяции больных. У больных с тяжелой дисфункцией почек или у больных, которым проводят сеансы диализа, концентрация препарата была выше (приблизительно 70%). У больных с умеренным или тяжелым поражением печени системная биодоступность лерканидипина, по идее, увеличивается, поскольку обычно препарат экстенсивно метаболизируется в печени.
Доклинические данные по безопасности.
Комбинация эналаприла и лерканидипина.
Возможная токсичность комбинированного препарата эналаприла и лерканидипина была изучена на крысах: препарат вводился перорально в течение 3 месяцев, было проведено два теста на генотоксичность. Токсикологический профиль комбинированного препарата не отличался от профилей двух его компонентов при их применении отдельно.
Подходящие данные существуют отдельно для двух компонентов – эналаприла и лерканидипина.
Эналаприл.
Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях по фармакологии безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и канцерогенного действия, не проявляют какой-либо особой опасности для человека.
Данные исследований репродуктивной токсичности позволяют предположить, что эналаприл не влияет на фертильность и функционирование репродуктивной системы у крыс и не оказывает тератогенного действия. В ходе исследования препарат вводили самкам крыс до спаривания и во время беременности, во время лактации была отмечена повышенная смертность потомства. Как оказалось, препарат проникает через плаценту и выводится с молоком. Было показано, что препараты класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента оказывают побочное влияние на позднее развитие плода, что может приводить к смерти, врожденных патологий черепа. Кроме того, сообщалось о фетотоксичности, замедлении внутриутробного развития и несращивании артериального протока. Эти нарушения развития частично можно объяснить прямым влиянием ингибиторов АПФ на ренин-ангиотензиновую систему плода, частично – ишемией, связанной с артериальной гипотензией матери, а также снижением плодоплацентарного кровотока и уменьшением поступления в плод кислорода и питательных веществ.
Лерканидипин.
Данные, полученные в ходе доклинических стандартных фармакологических исследований безопасности, исследований токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, а также репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие особой опасности препарата для человека.
Значительные эффекты, наблюдавшиеся в длительных исследованиях на крысах и собаках, прямо или косвенно были связаны с известным влиянием высоких доз антагонистов кальция, то есть были следствием чрезмерно высокой фармакодинамической активности.
Лечение лерканидипином не влияло на фертильность и общее функционирование репродуктивной системы у крыс, однако введение высоких доз приводило к гибели потомства в пред- и постимплантационный период, а также к замедлению внутриутробного развития. В исследованиях на крысах и кроликах тератогенного воздействия лерканидипина обнаружено не было, однако тератогенность других препаратов дигидропиридинового ряда в исследованиях на животных была обнаружена. Применение высоких доз лерканидипина (12 мг/кг/сут) во время родов может приводить к дистоции.
Процесс распределения лерканидипина и его метаболитов в организме беременных животных и их проникновение в молоко не изучались.
