Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, отвечали таким побочным реакциям, ожидавшихся при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь 88%).
Артериальная гипертензия 3-й степени была основным существенным фактором риска, который сопровождал добавление бевацизумаба в схему лечения болюсным иринотеканом / 5-ФУ / ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3/4 степеней тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только Болюсное иринотекан / 5-ФУ / ФА без добавления бевацизумаба.
При лечении пациентов комбинацией капецитабина и иринотекана побочные реакции на лекарственный препарат, описанные в таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:
Очень часто, побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз / эмболия.
Часто, побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия / инфаркт миокарда.
Часто, побочные реакции 3-4 степени тяжести: фебрильная нейтропения.
Полную информацию о побочных реакций на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабина.
Побочные реакции 3 и 4 степени тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:
Часто, побочные реакции 3 и 4 степени тяжести: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия и ишемия / инфаркт миокарда.
О перечисленные ниже побочные реакции, расценены как возможно или вероятно связанные с применением иринотекана, сообщалось для 765 пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии в рекомендованной дозе 350 мг / м 2 поверхности тела, и для 145 пациентов, которые получали иринотекан в сочетании с 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг / м2 поверхности тела.
Желудочно-кишечного тракта.
Отсроченная диарея.
Диарея, возникающая более чем через 24 часа после применения препарата, является проявлением токсичности, лимитирующим дозу Иритеро.
· Монотерапии: диарея тяжелой степени наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение циклов лечения, подвергались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась у 14% пациентов. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения иринотекана.
· Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 13,1% пациентов, придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение циклов лечения, подвергались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась у 3,9% пациентов.
· Были описаны редкие случаи развития псевдомембранозного колита, 1 из них получил бактериологическое подтверждение (Clostridium difficile).
Тошнота и рвота.
· Монотерапии: тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались примерно у 10% пациентов, получавших антиблювотни средства.
· Комбинированная терапия: наблюдалась низкая частота развития тошноты и рвоты тяжелой степени (2,1% и 2,8% пациентов соответственно).
Обезвоживания.
Были описаны случаи обезвоживания, обычно было связано с диареей и / или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, что ассоциировалось с диареей и / или рвотой имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.
Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.
Случаи развития запоров, связанных с применением иринотекана и / или лоперамида, наблюдались со следующей частотой:
· Монотерапии: менее чем у 10% пациентов;
· Комбинированная терапия 3,4% пациентов.
Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.
Со стороны системы крови.
Нейтропения является проявлением токсичности, лимитирующим дозу. Нейтропения имела обратный и некумулятивные характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.
· Монотерапии: нейтропения наблюдалась в 78,7% пациентов; при этом в 22,6% от указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов 3). В течение циклов лечения, подвергались оценке, в 18% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток / мм 3, а в 7,6% - ниже уровня 500 клеток / мм 3. Обычно полное выздоровление наступало в 22-й день. О развитии лихорадки с тяжелой нейтропенией сообщалось для 6,2% пациентов в 1,7% циклов лечения. Инфекционные заболевания развивались примерно в 10,3% пациентов (2,5% циклов лечения). Примерно в 5,3% пациентов (1,1% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному исходу. Примерно для 58,7% пациентов сообщалось об анемии (в 8% уровень гемоглобина был менее 8 г/дл, а в 0,9% - менее 6,5 г/л). В 7,4% пациентов (1,8% циклов) наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов 3); в 0,9% пациентов (0,2% циклов) количество тромбоцитов снижалась до ≤ 50000 / мм 3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало в 22 дня.
· Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, при этом у 9,8% из указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов 3). В течение циклов лечения, подвергались оценке, в 67,3% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток / мм 3, а в 2,7% - ниже уровня 500 клеток / мм 3. Обычно полное выздоровление наступало до 7-8 дня. В 3,4% пациентов и в 0,9% циклов лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались примерно у 2% пациентов (0,5% циклов лечения) примерно в 2,1% пациентов (0,5% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в одном случае привели к летальному исходу. В 97,2% пациентов сообщалось об анемии (в 2,1% уровень гемоглобина был менее 8 г/дл). Тромбоцитопения (3) наблюдалась у 32,6% пациентов и в 21,8% циклах лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении (уровень тромбоцитов 3) не наблюдалось.
В постмаркетинговый период применения было получено сообщение об 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитов.
Инфекции и инвазии.
У пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.
Системные нарушения и реакции в месте проведения инфузии.
Острый холинергический синдром.
Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, при монотерапии, и в 1,4% пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии иринотекана. Эти симптомы исчезали после введения атропина (см. Раздел «Особенности применения»).
Астения тяжелой степени наблюдалась у 10% пациентов при монотерапии и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Четко установленного причинной взаимосвязи с применением иринотекана не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована у 12% пациентов при монотерапии, и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.
Со стороны сердца.
Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или после ее завершения.
Со стороны дыхательной системы.
При применении иринотекана случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Алопеции обратного характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.
Со стороны иммунной системы.
Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических / анафилактоидных реакций.
Со стороны костно-мышечной системы.
Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги, и парестезии.
Результаты лабораторных исследований.
При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней трансаминаз (9,2% пациентов), щелочной фосфатазы (8,1% пациентов) или билирубина (1,8% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и имело временный характер.
В 7,3% пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (легкой или умеренной степени тяжести).
При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней АЛТ (15% пациентов), АСТ (11% пациентов), щелочной фосфатазы (11% пациентов) или билирубина (10% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение характеризовалось 1 или 2 степени тяжести и имело временный характер. Временное повышение 3 степени наблюдалось, соответственно, в 0%, 0%, 0% и 1% пациентов. Случаев повышения 4 степени для любого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы и / или липазы.
Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой.
Расстройства нервной системы.
В постмаркетинговом периоде были получены очень редкие сообщения о временных расстройства речи, связанные с применением иринотекана.
Клинические исследования.
· Клинические исследования монотерапии иринотеканом в дозе 100-125 мг / м2 1 раз в неделю.
Иринотекана оценивали в 3 исследованиях с участием 304 пациентов с метастатическим карциномами толстой или прямой кишки, после курса лечения, основанный на 5-ФУ, прогрессировали или рецидивировали. 5 (1,6%) летальных исходов были потенциально связанные с применением лекарственного средства. В этих 5 пациентов наблюдалась совокупность реакций (миелосупрессия, нейтропенический сепсис без лихорадки, обструкция тонкого кишечника, накопление жидкости, стоматит, тошнота, рвота, диарея и дегидратация), что известны эффектами иринотекана. В других 9 пациентов развилась нейтропеническая лихорадка (определяется как сочетание нейтропении 4 степени за NCI и лихорадки 2 или выше степени). Пациенты выздоровели после проведения поддерживающей терапии.
81 пациент (26,6%) был госпитализирован из-за развития реакций, расценены как связанные с применением иринотекана. Основными причинами госпитализации, связанной с применением препарата, были диарея (с тошнотой и / или рвотой или без), нейтропения / лейкопения (с диареей и / или лихорадкой или без), а также тошнота и / или рвота. В течение цикла лечения и в последующих циклах коррекция дозы иринотекана осуществлялась основываясь на индивидуальной переносимости лечения пациентами. Частыми основаниями для снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения. 13 пациентов (4,3%) прекратили иринотекана за развития побочных реакций.
· Клинические исследования монотерапии иринотеканом в дозе 300-350 мг / м2 1 раз в 3 недели.
В 2 исследованиях иринотекан получили 316 пациентов с метастатическим колоректальным раком, прогрессировал после предыдущего курса терапии 5-ФУ. 3 (1%) летальных случая (инфекционное заболевание на фоне нейтропении, диарея 4 степени и астения) были потенциально связаны с лечением иринотеканом. 60% пациентов, получавших иринотекан, были хотя бы один раз госпитализированы в результате возникновения серьезных побочных реакций, связанных или нет с применением иринотекана. Возникновение побочных реакций стало причиной отмены иринотекана у 8% пациентов.
· Перечень побочных реакций.
- связанные, по мнению исследователей, с применением лекарственного препарата побочные реакции (степеней 1-4 по NCI), которые были зарегистрированы в более чем 10% из 304 участников 3-х исследований применения препарата 1 раз в неделю, приведены в таблице ниже по группам по системам органов и в порядке снижения частоты.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Поздняя диарея, тошнота, рвота, ранняя диарея, спазмы / боль в животе, анорексия, стоматит
|
Со стороны системы крови и лимфатической системы
|
Лейкопения, анемия, нейтропения
|
Системные расстройства и расстройства в месте введения препарата
|
Астения, лихорадка
|
Расстройства метаболизма и пищеварения
|
Снижение массы тела, дзневоднення
|
Со стороны кожи и подкожных тканей
|
алопеция
|
Со стороны сосудистой системы
|
Тромбоэмболические заболевания *
|
Включая стенокардию, тромбоз артерий, инфаркт мозга, нарушения мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен, эмболия сосудов нижних конечностей, остановку сердца, инфаркт миокарда, ишемии миокарда, нарушения периферического кровообращения, эмболию легочной артерии, внезапную смерть, тромбофлебит, тромбоз, нарушения со стороны сосудов.
Побочные реакции 3 или 4 степени, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях по схемам дозирования 1 раз в неделю или на 1 раз в 3 недели (N = 620), перечисленные в таблицах ниже.
- связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степени (по NCI), наблюдавшиеся в более чем 10% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях:
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Поздняя диарея, тошнота, спазмы / боль в животе
|
Со стороны системы крови и лимфатической системы
|
Лейкопения, нейтропения
|
Со стороны кожи и подкожных тканей
|
алопеция
|
- связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степени (по NCI), наблюдавшиеся в 1-10% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях:
Инфекции и инвазии
|
инфекции
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Рвота, ранняя диарея, запоры, анорексия, мукозит
|
Со стороны системы крови и лимфатической системы
|
Анемия, тромбоцитопения
|
Системные расстройства и расстройства в месте введения препарата
|
Астения, лихорадка, боль
|
Расстройства метаболизма и пищеварения
|
Обезвоживания, гиповолемия
|
Со стороны печени и желчевыводящих путей
|
билирубинемия
|
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
|
одышка
|
лабораторные исследования
|
Повышение уровня креатинина
|
- связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степени (по NCI), наблюдавшиеся в менее чем 1% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях:
Инфекции и инвазии
|
сепсис
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Со стороны прямой кишки, кандидоз пищеварительного тракта
|
Системные расстройства и расстройства в месте введения препарата
|
Озноб, недомогание
|
Расстройства метаболизма и пищеварения
|
Снижение массы тела, гипокалиемия, гипомагнеземия
|
Со стороны кожи и подкожных тканей
|
Высыпания, кожные проявления
|
Со стороны нервной системы
|
Нарушение походки, спутанность сознания, головная боль
|
Со стороны сердца
|
Артериальная гипотензия, обморок, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
|
Со стороны почек и мочевыводящих путей
|
Инфекционные заболевания мочевыводящих путей
|
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
|
Боль в молочных железах
|
лабораторные исследования
|
Повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы
|
В клинических исследованиях сообщалось о дополнительных реакции, связанные с применением препарата, но такие реакции не удовлетворяют указанные выше критерии (реакции 1- 4 степеней по NCI, встречающихся в более чем 10% участников, или явления 3-4 степени по NCI, связанные с применением препарата). Такими реакциями является ринит, усиленное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенная потливость, покраснение лица, брадикардия, головокружение, синдром распада опухоли и образования язв толстой кишки.
Послерегистрационного наблюдения.
· Со стороны сердечно-сосудистой системы.
После иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию.
· Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Были описаны редкие случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширение толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был осложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предварительного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.
В редких случаях наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.
· Гиповолемия.
Имели место редкие случаи нарушения функции почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями и / или снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичности тяжелой степени.
У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и / или рвота, а также у пациентов с сепсисом наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.
· Со стороны иммунной системы.
Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжких анафилактических или анафилактоидных реакций.
· Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.
Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезии.
· Со стороны нервной системы.
У пациентов, получавших иринотекан, сообщалось о нарушении речи, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения речи связывали с холинергическим синдромом, развивался во время инфузии иринотекана или в течение короткого времени после инфузии.
· Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Во время лечения иринотеканом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Сообщалось о развитии в такое реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.
· Исследования.
Сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой. Очень редко сообщалось о повышении уровня трансаминаз (т. е. АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень.