Фармакологические.
Механизм действия
RANKL существует как трансмембранный или растворимый белок. RANKL необходим для образования, функционирования и выживания остеокластов - единственного типа клеток, ответственных за резорбцию костей. Повышенная активность остеокластов, что стимулируется RANKL, является главным медиатором деструкции костей при их метастатическом поражении и миеломной болезни. Деносумаб - это моноклональное антитело человека (IgG2), которое с высокой аффинностью и специфичностью направляется и связывается с RANKL, предупреждая возникновение взаимодействия RANKL / RANK и приводя к снижению количества и ослабление функции остеокластов, таким образом уменьшая резорбцию и деструкцию костей, индуцированной раком.
Гигантоклеточные опухоли костей характеризуются экспрессией лиганда RANK неопластическими стромальных клеток и RANK остеокластоподибнимы гигантскими клетками. У пациентов с гигантоклеточной опухоли костей деносумаб связывается с лигандом RANK, существенно уменьшая количество или элиминируя остеокластоподибни гигантские клетки. Как следствие, уменьшается остеолиз и пролиферативная опухолевая строма замещается непролиферативной дифференцированной щильнотканинною новой костью.
Фармакодинамические эффекты
В клинических исследованиях фазы ИИ у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, подкожное введение препарата Иксджева® каждые 4 недели (Q4W) или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению маркеров резорбции костей (uNTx / Cr, сывороточный CTx) со средним снижением на уровне примерно 80% для uNTx / Cr, которое возникало в течение 1 недели независимо от предыдущего лечения бисфосфонатом или от исходного уровня uNTx / Cr. В клинических исследованиях фазы III, в пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, среднее снижение uNTx / Cr на уровне примерно 80% поддерживалось вплоть до 49-й недели лечения Иксджева® (по 120 мг каждые 4 недели (Q4W)).
Иммуногенность
В клинических исследованиях не было выявлено нейтрализующих антител к деносумабу у пациентов с развитой стадией рака или гигантоклеточной опухоли костей. При применении иммуноферментного анализа
Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости
Эффективность и безопасность препарата Иксджева® в дозе 120 мг после подкожного введения каждые 4 недели или золедроновой кислоты в дозе 4 мг (коррекция дозы при нарушением функции почек) после введения каждые 4 недели сравнивались в трех рандомизированных, двойных слепых, активно контролируемых исследованиях у пациентов, ранее не получавших внутривенно бифосфонат и имели позднюю стадию злокачественной опухоли с поражением костей: взрослые с раком молочной железы (исследование 1), другие солидные опухоли или миеломная болезнь (исследование 2) и рак предстательной железы, резистентный к кастрации (исследование 3). В этих активно контролируемых клинических исследованиях безопасность оценивалась в 5931 больного. Пациенты с Остеонекроз челюсти (ОНЩ) в анамнезе или остеомиелитом челюсти, пациенты с активным заболеванием зубов или челюстей, которым необходимо стоматологическое хирургическое вмешательство, пациенты, у которых не зажили раны после стоматологического вмешательства / хирургического вмешательства в ротовой полости, или пациенты с любыми запланированными инвазивными процедурами не соответствовали критериям включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одной или более костных событий (КП). В исследованиях, которые демонстрируют большую эффективность препарата Иксджева® по сравнению с Зометы, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Иксджева® в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральных), лучевая терапия костей (в т. ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга.
Препарат Иксджева® снижал риск развития КП и развитие множественных КП (первая и последующие) у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости (см. Таблицу 1).
Таблица 1. Результаты исследования эффективности у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости
Название патологии / Показатель
|
Исследование 1,
Рак молочной железы
|
Исследование 2,
Другие солидные опухоли ** или миеломная болезнь
|
Исследование 3,
Рак предстательной железы
|
Распространенный рак (комбинированные данные)
|
вещество
|
Иксджева®
|
золендроновая
Кислота
|
Иксджева®
|
золендроновая
Кислота
|
Иксджева®
|
золендроновая
Кислота
|
Иксджева®
|
золендроновая
Кислота
|
N
|
1026
|
1020
|
886
|
890
|
950
|
951
|
2862
|
2861
|
первая КП
|
Медиана времени (месяцы)
|
ВС
|
26,4
|
20,6
|
16,3
|
20,7
|
17,1
|
27,6
|
19,4
|
Разница медиан времени (месяцы)
|
ДВ
|
4,2
|
3,5
|
8,2
|
ВР (95% ДИ) / ЗВР (%)
|
0,82 (0,71; 0,95) / 18
|
0,84 (0,71; 0,98) / 16
|
0,82 (0,71; 0,95) / 18
|
0,83 (0,76; 0,90) / 17
|
p-значения не меньшей эффективности / большей эффективности
|
† / 0,0101 †
|
0,0007 † / 0,0619 †
|
0,0002 † / 0,0085 †
|
Пропорция пациентов (%)
|
30,7
|
36,5
|
31,4
|
36,3
|
35,9
|
40,6
|
32,6
|
37,8
|
Первая и последующие КП *
|
Среднее количество / пациенты
|
0,46
|
0,60
|
0,44
|
0,49
|
0,52
|
0,61
|
0,48
|
0,57
|
Коэффициент отношения (95% ДИ) / ЗВР (%)
|
0,77 (0,66; 0,89) / 23
|
0,90 (0,77; 1,04) / 10
|
0,82 (0,71; 0,94) / 18
|
0,82 (0,75; 0,89) / 18
|
p-значение большей эффективности
|
0,0012 †
|
0,1447 †
|
0,0085 †
|
ПКП в год
|
0,45
|
0,58
|
0,86
|
1,04
|
0,79
|
0,83
|
0,69
|
0,81
|
Первая КП или ГКЗ
|
Медиана времени (месяцы)
|
ВС
|
25,2
|
19,0
|
14,4
|
20,3
|
17,1
|
26,6
|
19,4
|
ВР (95% ДИ) / ЗВР (%)
|
0,82 (0,70; 0,95) / 18
|
0,83 (0,71; 0,97) / 17
|
0,83 (0,72; 0,96) / 17
|
0,83 (0,76; 0,90) / 17
|
p-значение большей эффективности
|
0,0074
|
0,0215
|
0,0134
|
Первое облучения костей
|
Медиана времени (месяцы)
|
ВС
|
ВС
|
ВС
|
ВС
|
ВС
|
28,6
|
ВС
|
33,2
|
ВР (95% ДИ) / ЗВР (%)
|
0,74 (0,59; 0,94) / 26
|
0,78 (0,63; 0,97) / 22
|
0,78 (0,66; 0,94) / 22
|
0,77 (0,69; 0,87) / 23
|
p-значение большей эффективности
|
0,0121
|
0,0256
|
0,0071
|
ВС - не достигнуто; ДС - данные отсутствуют; ГКЗ - гиперкальциемия при злокачественной опухоли; ПКП - распространенность костных событий; ВР - отношение рисков; ЗВР - снижение относительного риска
† Скорректированные р-значение представлено по исследованиям 1, 2 и 3 (первая КП, а также конечные точки первой и последующих КП). * Учитывает все костные события в динамике; подсчитываются только события, которые возникли из-за ≥ 21 день после предыдущего события.
** Включая НМРЛ (немелкоклеточный рак легких), почечноклеточный рак, колоректальный рак, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак ЖКТ / мочеполовой системы и других локализаций, за исключением рака молочной железы и рака предстательной железы.
Рис. 1. Графики Каплана - Мейера для времени первой КП, которая возникла в ходе исследования
Прогрессирования заболевания и общая выживаемость при метастазах солидных опухолей в кости
Прогрессирования заболевания было аналогичным в группах препарата Иксджева® и золедроновой кислоты во всех трех исследованиях и в предварительно определенном объединенном анализе трех исследований.
В исследованиях 1, 2 и 3 общая выживаемость была сопоставимой в группах препарата Иксджева® и золедроновой кислоты у пациентов с распространенными стадиями злокачественных опухолей с поражением костей: пациенты с раком молочной железы (отношение рисков [95% ДИ] 0,95 [0,81 ; 1,11]), пациенты с раком предстательной железы (отношение рисков [95% ДИ] 1,03 [0,91; 1,17]) и пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью (отношение рисков [95% ДИ] 0,95 [0,83; 1,08]). Post-hoc анализ в исследовании 2 (пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью) определял общую выживаемость при наличии одного из 3 типов опухолей с использованием стратификации (немелкоклеточным раком легких, миеломная болезнь и другие). Общая выживаемость была длиннее в группе препарата Иксджева® при немелкоклеточного рака легкого (отношение рисков [95% ДИ] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), в группе золедроновой кислоты при миеломной болезни (отношение рисков [ 95% ДИ] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) и аналогичной в группе препарата Иксджева® и золедроновой кислоты при других типах опухолей (отношение рисков [95% ДИ] 1,08 (0,90 ; 1,30) n = 894). Это исследование не контролировалось по прогностических факторов и противоопухолевого лечения. В объединенном предварительно определенном анализе исследований 1, 2 и 3 общая выживаемость была аналогичной в группе препарата Иксджева® и золедроновой кислоты (отношение рисков [95% ДИ] 0,99 [0,91; 1,07]).
Влияние на боль
Время к уменьшению боли (то есть снижение на ≥ 2 балла от начальных значений по шкале оценки боли модифицированного короткого опросника оценки боли [BPI-SF]) был аналогичным для деносумабу и золедроновой кислоты в каждом исследовании и в интегрированных анализах. В post-hoc анализе комбинированных данных медиана времени до усиления боли (> 4 баллов усиление по шкале оценки боли) у пациентов с легкой болью или без боли на исходном уровне был большим для препарата Иксджева® по сравнению с Зометы (198 против 143 дней) (p = 0,0002).
Клиническая эффективность у пациентов с миеломной болезнью
В международном рандомизированном (1: 1) вдвойне слепом активно контролируемом исследовании препарат Иксджева® сравнивали с Зометы у пациентов с впервые диагностированной миеломной болезнью (исследование 4).
В этом исследовании 1718 пациентов с миеломной болезнью с меньшей мере одним костным очагом были рандомизированы для подкожного введения препарата Иксджева® в дозе 120 мг каждые 4 недели (Q4W) или введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг каждые 4 недели (коррекция дозы проводилась с учетом функции почек). Первичной конечной точкой исследования была демонстрация неменьшей эффективности препарата Иксджева® относительно появления первой КП по сравнению с Зометы. К вторичным конечным точкам принадлежали более высокая эффективность по времени к первой КП, к первой и последующей КП и общая выживаемость. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральных), лучевая терапия костей (в т. Ч. С применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга.
В обеих группах исследования 54,5% пациентов имели пройти автологических трансплантацию стволовых клеток пуповинной крови (PBSC), 95,8% использовали / планировали использовать новый протимиеломний препарат (бортезомиб, леналидомид или талидомид) как терапию первой линии, а 60,7% уже имели КП раньше. В обеих группах количество пациентов с миеломной болезнью в стадии I, II и III по Международной системе стадирования (ISS) на момент постановки диагноза составляла 32,4%, 38,2% и 29,3% соответственно.
Медиана количества введенных доз составляла 16 для препарата Иксджева® и 15 - для золедроновой кислоты.
Результаты эффективности в исследовании 4 представлено на рисунке 2 и в таблице 2.
Рис. 2. Графики Каплана - Мейера для времени до первой КП, возникшая у пациентов с впервые диагностированной миеломной болезнью
Таблица 2. Результаты эффективности для препарата Иксджева® по сравнению с Зометы у пациентов с впервые диагностированной миеломной болезнью
показатель
|
Иксджева®
(N = 859)
|
Зометы
(N = 859)
|
первая КП
|
Количество пациентов с КП (%)
|
376 (43,8)
|
383 (44,6)
|
Медиана времени до КП (месяцы)
|
22,8 (14,7; НО)
|
23,98 (16,56; 33,31)
|
Отношение рисков (95% ДИ)
|
0,98 (0,85; 1,14)
|
Первая и последующие КП
|
Среднее количество событий / пациент
|
0,66
|
0,66
|
Коэффициент отношения (95% ДИ)
|
1,01 (0,89; 1,15)
|
Распространенность костных событий в год
|
0,61
|
0,62
|
Первая КП или ГКЗ
|
Медиана времени (месяцы)
|
22,14 (14,26; НО)
|
21,32 (13,86; 29,7)
|
Отношение рисков (95% ДИ)
|
0,98 (0,85; 1,12)
|
Первое облучения костей
|
Отношение рисков (95% ДИ)
|
0,78 (0,53; 1,14)
|
Общая выживаемость
|
Отношение рисков (95% ДИ)
|
0,90 (0,70; 1,16)
|
НО - непригодно для оценки
ГКЗ - гиперкальциемия при злокачественной опухоли
Клиническая эффективность и безопасность для взрослых и подростков с созревшей костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей
Безопасность и эффективность препарата Иксджева® исследовались в двух открытых несравнимых исследованиях фазы ИИ (исследования 5 и 6), включали 554 пациентов, имевших гигантоклеточные нерезектабельных опухоли костей или для которых хирургическое вмешательство связывалось с тяжелой заболеваемостью. Препарат Иксджева® вводили подкожно в дозе 120 мг каждые 4 недели с нагрузочной дозой 120 мг на 8-й и 15-й дни. После прекращения лечения Иксджева® пациенты переходили к следующей фазе продолжительностью не менее 60 месяцев по дальнейшему наблюдению состояния пациентов для оценки безопасности лекарственного средства. Восстановление лечения Иксджева® в период наблюдения для оценки безопасности разрешалось проводить тем участникам исследования, в которых наблюдалась начальная ответ на применение препарата Иксджева® (например, в случае рецидива заболевания).
Исследование 5 включало 37 взрослых пациентов с гистологически подтвержденными нерезектабельными или рецидивирующими гигантоклеточная опухолями костей. Основной конечной точкой исследования была объективная ответ у пациентов, которая определялась как элиминация гигантских клеток по крайней мере на 90% по сравнению с исходным уровнем (или полная элиминация гигантских клеток, если их доля составляла менее 5% опухолевых клеток), или как отсутствие прогрессирования целевого опухолевого организации, подтвержденная результатами рентгенологического исследования при отсутствии данных гистопатологического исследования. С 35 пациентов, включенных в анализ эффективности, 85,7% (95% ДИ: 69,7; 95,2) отвечали на лечение препаратом Иксджева ®. Критерии ответа на лечение удовлетворяли все 20 пациентов (100%), в которых были получены данные гистопатологического исследования. С 15 пациентов, оставшихся 10 (67%) не показали прогресса целевого опухолевого очага по результатам рентгенологических исследований.
Исследование 6 включало 535 взрослых или подростков с созревшей костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей. Возраст 28 пациентов из этой группы составлял от 12 до 17 лет. Пациенты были распределены в одну из трех когорт: в число 1 входили пациенты с неоперабельным заболеванием (например, крестцовые, позвоночные или множественные опухолевые очаги, в частности с метастазами в легкие) в число 2 входили пациенты с операбельным заболеванием, в которых запланировано хирургическое вмешательство связывалось с тяжелыми последствиями (например, резекция сустава, ампутация конечности или гемипельвектомия) в число 3 входили пациенты, которые перешли в это исследование после участия в исследовании 5. Главная цель заключалась в оценке профиля безопасности деносумабу у пациентов с гигантоклеточной опухоли костей. К вторичным конечным точкам исследования относились: для когорты 1 - время до прогрессирования заболевания (по оценке исследователя) для когорты 2 - доля пациентов, которым до 6-го месяца не проводили ни хирургического вмешательства.
По результатам заключительного анализа данных в когорте 1 прогрессирования заболевания зафиксировано в 28 из 260 пациентов, получивших лечение (10,8%). В когорте 2 до месяца 6 не проводили хирургическое вмешательство в 219 из 238 (92,0% ДИ, 95% ДИ: 87,8%, 95,1%) пациентов, подлежащих оценке и которым проводили лечение препаратом Иксджева ®. В когорте 2 в 82 (34,3%) из 239 пациентов, у которых на исходном уровне или в период участия в исследовании целевой опухолевый очаг локализовался не в легких и не в мягких тканях, хирургическое вмешательство при исследовании не проводилось. В общем полученные результаты эффективности у подростков с созревшей костной системой и взрослых были похожими.
Влияние на боль
В заключительном анализе данных в объединенной группе с 1-й и 2-й когорт сообщалось о клинически существенное уменьшение сильной боли (то есть снижение на ≥ 2 балла от исходного уровня) в 30,8% пациентов группы риска (то есть у тех, кто имел худший балл по шкале сильной боли ≥ 2 от исходного уровня) в течение 1 недели лечения и ≥ 50% на 5 неделе. Это ослабление боли поддерживалось во всех последующих оценках.
Дети
Европейское агентство лекарственных средств временно воздержались от обязательства передавать результаты исследований применения препарата Иксджева® во всех подгруппах детей для предупреждения костных событий у пациентов с метастазами в кости и в подгруппах детей в возрасте до 12 лет при лечении гигантоклеточных опухолей костей (см. Раздел «Способ применение »для получения информации по применению детям).
В исследовании 6 препарат Иксджева® оценивался в подгруппе с 28 подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклеточная опухолями костей с созревшей костной системой. Зрелость определялась по завершенным созреванием менее 1 трубчатой кости (например, закрытая пластинка эпифизарного роста плечевой кости) и показателем массы тела ≥ 45 кг. У одного подростка с неоперабельным заболеванием (N = 14) произошел рецидив во время начального лечения. До месяца 6 хирургическое лечение не проходили 13 из 14 пациентов с операбельным заболеванием, в которых запланировано хирургическое вмешательство связывалось с тяжелыми последствиями.
Фармакокинетика
Абсорбция
После подкожного введения биодоступность составляла 62%.
Метаболизм
Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он будет выводиться путем печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и вывод происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, приводя к распаду небольших белков до отдельных аминокислот.
Выведение
У пациентов с распространенным раком при применении многократных доз по 120 мг каждые 4 недели наблюдалось увеличение концентрации в сыворотке крови деносумабу почти в 2 раза, а равновесное состояние достигалось через 6 месяцев, соответствует независимой от времени фармакокинетики. У лиц с миеломной болезнью, получавших 120 мг каждые 4 недели, медианы минимальных остаточных концентраций отличались менее чем на 8% на 6 и 12 месяцах. У пациентов с гигантоклеточная опухолями костей, которые получали 120 мг каждые 4 недели с нагрузочной дозой на 8 и 15 день, равновесные уровни достигались в течение первого месяца лечения. На 9 и 49 неделях медианы минимальных остаточных концентраций отличались менее чем на 9%. У пациентов, прекративших получать 120 мг каждые 4 недели, период полувыведения составлял 28 дней (диапазон: 14-55 дней).
Анализ популяционной фармакокинетики не указал клинически существенные изменения системного влияния деносумабу в равновесном состоянии в зависимости от возраста (18-87 лет), расы / этнической группы (исследованы пациенты с темным цветом кожи, выходцы из Латинской Америки, пациенты азиатского происхождения и представители европеоидной расы) , пола пациента или типов солидных опухолей или наличии у пациента миеломной болезни. Увеличение массы тела связывалось с уменьшением системного воздействия и наоборот. Изменения не считались клинически существенными, поскольку фармакодинамические эффекты на основе маркеров костного ремоделирования соответствовали в широком диапазоне показателя массы тела.
Линейность / нелинейность
Деносумаб отражал нелинейную фармакокинетику в широком диапазоне доз, но почти дозопропорцийне увеличение влияния для доз 60 мг (1 мг/кг) и выше. Нелинейность, скорее всего, связана с важным путем вывода, опосредованным мишенью, которая насыщается при низких концентрациях.
Почечная недостаточность
В исследованиях деносумабу у пациентов (60 мг, n = 55 и 120 мг, n = 32) без поздней стадии рака, но с разной степенью функции почек, включая пациентов на диализе, степень почечной недостаточности не влияет на фармакокинетику деносумабу; таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточности. При лечении препаратом Иксджева® мониторинг почечной функции не нужен.
Печеночная недостаточность
Не проводилось специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью. В общем, моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма. Не ожидается, что печеночная недостаточность будет влиять на фармакокинетику деносумабу.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста и молодыми пациентами вообще не наблюдалось различий безопасности или эффективности. Контролируемые клинические исследования препарата Иксджева® с участием пациентов в возрасте от 65 лет с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей обнаружили аналогичную эффективность и безопасность как в старших, так и младших пациентов. Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.
Дети
У подростков с созревшей костной системой (в возрасте от 12 до 17 лет) с гигантоклеточной опухоли костей, которые получали 120 мг каждые 4 недели с нагрузочной дозой на 8-й и 15-й дни, фармакокинетика деносумабу не отличалась от аналогичных показателей, полученных у взрослых пациентов с гигантоклеточной опухоли костей.
Данные доклинических исследований по безопасности.
Поскольку биологическая активность деносумабу у приматов специфическая, для оценки фармакодинамических свойств деносумабу на моделях грызунов использовались генно-модифицированные мыши (технология knockout) или другие биологические ингибиторы пути RANK / RANKL, такие как OPG-Fc и RANK-Fc.
В моделях мышей с костными метастазами эстроген Рецепторпозитивные и негативного рака молочной железы, рака предстательной железы и немелкоклеточного рака легких человека OPG-Fc уменьшал остеолитические, остеобластические и остеолитические / остеобластические разрушения, задерживал формирования de novo костных метастазов и сдерживал рост опухолей в костях. Если OPG-Fc сочетался с гормональной терапией (тамоксифен) или химиотерапией (доцетаксел), отмечалось дополнительное подавление роста костных ячеек рака молочной железы, предстательной железы или рака легких соответственно. В модели мыши с индуцированной опухолью молочной железы RANK-Fc снижал опосредованную гормоном пролиферацию эпителия молочной железы и задерживал формирования опухоли.
Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумабу не выполнялись, поскольку такие тесты не являются релевантными для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб имеет любой потенциал генотоксичности.
Канцерогенный потенциал деносумабу НЕ оценивался в длительных исследованиях на животных.
В исследованиях токсичности однократной и многократных доз в яванских макаках дозы деносумабу, которые приводили к системной ответы и были выше в 2,7-15 раз, чем рекомендуемая доза для человека, не имели влияния на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивной функции самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов-мишеней.
В исследовании на яванских макаках, которые получали деносумаб течение периода, эквивалентного первом триместре беременности, дозы деносумабу, которые приводили к системной ответы и были выше в 9 раз, чем рекомендуемая доза для человека, не совершали токсического действия на мать или плод в период, эквивалентного первом триместре беременности, хотя лимфатические узлы плода не исследовали.
В другом исследовании на яванских макаках, которые получали деносумаб течение беременности с системным воздействием, в 12 раз выше, чем доза для человека, отмечали увеличение мертворождений и постнатальной смертности; патологический рост костей, который приводил к уменьшению прочности костей, снижен гемопоэз и неправильный прикус; отсутствие периферических лимфоузлов замедление неонатального роста. Максимальная доза, не приводила к возникновению наблюдаемых нежелательных эффектов не была установлена. Через 6 месяцев после рождения изменения, связанные с костями, показали возвращение к норме, не отмечалось влияния на прорезывание зубов. Однако влияние на лимфатические узлы и прикус остался, а у одного животного наблюдалась минимальная или средняя минерализация многочисленных тканей (связь с лечением не очевиден). Не было доказательств вреда для матери до родов; нежелательные реакции у матери нечасто возникали во время родов. Развитие молочной железы матери был нормальным.
В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом замедление ремоделирования связывалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей.
У самцов мышей, путем генной модификации имели экспрессию huRANKL (технология knock-in mice) и подвергались транскортикальному перелома, деносумаб задерживал организацию хрящевой ткани и ремоделирования костной мозоли по сравнению с контролем, но биохимическая прочность не испытывала нежелательного воздействия.
В доклинических исследованиях мыши с заблокированным геном RANK или RANKL не имели лактации в связи с угнетением созревания молочных желез (лобуло-альвеолярный развитие желез во время беременности) и демонстрировали нарушение образования лимфоузлов. Новорожденные мыши с заблокированным геном RANK / RANKL демонстрировали уменьшение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечались в исследованиях на новорожденных крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимы после отмены ингибитора RANKL. У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозе, в 2,7 и 15 раз (доза 10 и 50 мг/кг) превышающей клиническую дозу, были патологически измененные зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может подавлять прорезывания зубов.