Фармакодинамика
Эноксапарин - это низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой примерно 4500 дальтонов, в котором антитромботическая и антикоагулянтная активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли.
В очищенной системе in vitro эноксапарин натрий проявляет высокую анти-Xa-активность (приблизительно 100 МЕ/мг) и низкую анти-IIa- (или антитромбиновую) активность (приблизительно 28 МЕ/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбином III (ATIII), что обуславливает антитромботические эффекты у людей.
Кроме анти-Xa/IIa-активности были выявлены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства эноксапарина у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся ATIII-зависимое ингибирование других факторов свертывания крови, таких как фактор VIIa, индуцирование эндогенного высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), а также уменьшение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) из сосудистого эндотелия в циркуляторное русло. Эти факторы вносят свой вклад в общий антитромботический эффект эноксапарина натрия.
При применении для профилактики эноксапарин натрий существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении с целью лечения АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата.
Клиническая эффективность и безопасность.
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами.
Продолжительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических оперативных вмешательств. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после оперативного вмешательства по поводу протезирования тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, первоначально получавших во время стационарного лечения эноксапарин натрий в дозе 4000 МЕ (40 мг) для получения после выписки из стационара или эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/ш или плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с таковой в группе плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Случаев возникновения крупных кровотечений не наблюдалось.
Данные по эффективности представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Показатель |
Эноксапарин натрий 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/ш n (%), |
Плацебо один раз в сутки п/ш n (%), |
Все пациенты, получавшие исследуемое лечение с целью длительной профилактики |
90 (100) |
89 (100) |
Общее количество случаев ВТЭ (%) |
6 (6,6) |
18 (20,2) |
Общее количество случаев ТГВ (%) |
6 (6,6)* |
18 (20,2) |
Количество ТГВ проксимальной локализации (%) |
5 (5,6) # |
7 (8,8) |
* Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,008.
# Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,537.
|
В другом двойном слепом исследовании 262 пациента без каких-либо венозных тромбоэмболий, которым выполняли оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые первоначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрий в дозе 4000 МЕ (40 мг) п/ш, были выписки из стационара или эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/ш или плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Подобно результатам первого исследования, частота ВТЭ на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общего количества ВТЭ (еноксапарин натрий - 21 [16 %], плацебо - 45 [34,4 %] ;p = 0,001), так и по показателю количества проксимального ТГВ (эноксапарин натрий - 8 [6,1 %], плацебо - 28 [21,4 %]; p =
Продолжительная профилактика ТГВ после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний. В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивались по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия 332 пациентам, которым выполняли плановые оперативные вмешательства по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрий (4000 МЕ (40 мг) п/ш) ежедневно в течение 6-10 дней, после чего были рандомизированы для получения или эноксапарина натрия, или плацебо еще в течение 21 суток. В промежутке между 25-м и 31-м днями или раньше, если возникали симптомы ВТЭ, выполнялась двусторонняя венография. Наблюдение за пациентами производилось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту подтвержденных результатами венографии тромбозов по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЭ в конце двойной слепой фазы составляла 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p=0,02. Эта разница сохранялась в течение 3 месяцев [соответственно 13,8% и 5,5% (n=23 и 9), p=0,01]. Не было выявлено никаких различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и периода последующего наблюдения.
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые ожидаемо влекут за собой ограничение подвижности .
В двойно слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах эноксапарин натрий в дозе 2000 МЕ (20 мг) или 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/ш сравнивался с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с очень ограниченной подвижностью
В общей сложности в исследование было включено 1102 пациента, а исследуемое лечение получали 1073 пациента. Лечение длилось в течение 6-14 дней (медиана продолжительности составляла 7 дней). При применении в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/ш еноксапарин натрий статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные по эффективности представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Показатель |
Эноксапарин натрий 2000 МЕ (20 мг) один раз в сутки п/ш, n (%) |
Эноксапарин натрий 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/ш, n (%) |
Плацебо n (%) |
Все терапевтические пациенты, получавшие исследуемое профилактическое лечение на фоне острого заболевания |
287 (100) |
291 (100) |
288 (100) |
Общее количество ВТЭ (%) |
43 (15,0) |
16 (5,5)* |
43 (14,9) |
Общее количество ТГВ (%) |
43 (15,0) |
16 (5,5) |
40 (13,9) |
Количество проксимального ТГВ (%) |
13 (4,5) |
5 (1,7) |
14 (4,9) |
ВТЭ — венозные тромбоэмболические явления, включающие случаи ТГВ, ТЭЛА и летальные случаи, которые были расценены как обусловленные тромбоэмболическим явлением.
* Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,0002.
|
Через примерно 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) оставалась статистически значительно ниже по сравнению с группой плацебо.
Общая частота возникновения кровотечений и частота обширных кровотечений составляли соответственно 8,6% и 1,1% в группе плацебо, 11,7% и 0,3% в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) и 12,6% и 1,7% в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг).
Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.
В многоцентровом исследовании в параллельных группах 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без нее, были рандомизированы для стационарного лечения или еноксапарином натрием в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/ш, или эноксапарином натрием в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 ч п/ш, или гепарином в виде внутривенного (в/в) болюса (5000 МЕ) с последующим непрерывным инфузионным введением (для достижения АЧТВ от 55 до 85) секунд). В общей сложности в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрий (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения международного нормализованного отношения (МНВ) от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в пределах 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрий или стандартная терапия гепарином назначались по меньшей мере на 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивирующих венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные по эффективности представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Показатель |
Эноксапарин натрий 150 МЕ/кг
(1,5 мг/кг) один раз в сутки п/ш, n (%)
|
Эноксапарин натрий 100 МЕ/кг
(1 мг/кг) дважды в сутки п/ш, n (%)
|
Гепарин в/в с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ, n (%) |
Все пациенты с ТГВ с ТЭЛА или без нее, получавшие исследуемое лечение |
298 (100) |
312 (100) |
290 (100) |
Общее количество ВТЭ (%) |
13 (4,4)* |
9 (2,9)* |
12 (4,1) |
Количество только ТГВ (%) |
11 (3,7) |
7 (2,2) |
8 (2,8) |
Количество проксимального ТГВ (%) |
9 (3,0) |
6 (1,9) |
7 (2,4) |
Количество ТЕЛА (%) |
2 (0,7) |
2 (0,6) |
4 (1,4) |
ВТЭ - венозная тромбоэмболия (ТГВ и/или ТЭЛА).
* 95% доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частоте ВТЭ составляли:
- для эноксапарина натрия один раз в сутки по сравнению с гепарином – от –3,0 до 3,5;
- для эноксапарина натрия каждые 12 часов по сравнению с гепарином – от –4,2 до 1,7.
|
Частота крупных кровотечений составила соответственно 1,7% в группе применения эноксапарина натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3% в группе применения эноксапарина натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг). дважды в сутки и 2,1% в группе гепарина.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST .
В масштабном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включенный во время острой фазы нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизирован для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100-325 мг один раз в сутки) или еноксапарина натрия. 1 мг/кг) каждые 12 часов или нефракционированного гепарина (НФГ) в/в с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами наблюдали до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия статистически значимо снижал совокупную частоту возникновения стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6% (снижение относительного риска составило 16,2%) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты удерживалось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8%; снижение относительного риска составило 15%).
Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития обширных кровотечений, хотя кровоизлияния в месте п/ш инъекции возникали чаще.
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).
В масштабном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов со STEMI, пригодные для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения или эноксапарина натрия в виде единственного в/в болюса 3000 МЕ (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МЕ/кг/1 ) п/ш и последующим применением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/ш каждые 12 часов, или НФГ в течение 48 часов с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение как минимум 30 дней. Схема дозировки эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). П/ш инъекции эноксапарина натрия применялись к выписке пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что было раньше).
4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с антитромботической поддержкой исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, получавшим эноксапарин натрий, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) с использованием схемы, изученной в ранее проведенных исследованиях, то есть без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последнее п/ш введение препарата проводили чем за 8 ч до раздувания баллона и с применением в/в болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/ш введение препарата проводили более чем за 8 ч до раздувания баллона.
По сравнению с НФГ эноксапарин натрий статистически значимо снижал частоту первичной конечной точки, которая была комбинацией случаев смерти по какой-либо причине и повторного инфаркта миокарда, в течение первых 30 дней после рандомизации [9,9% в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с 12, 0% в группе применения НФГ] со снижением относительного риска на 17% (p
Преимущества лечения эноксапарином натрием, очевидные для ряда показателей эффективности, проявлялись через 48 часов, когда наблюдалось снижение относительного риска повторного инфаркта миокарда на 35% по сравнению с лечением НФГ (p
Положительный эффект лечения эноксапарином натрием на первичную конечную точку был сходен во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализацией инфаркта, анамнезом сахарного диабета, анамнезом ранее перенесенного инфаркта миокарда, типом назначенного фибринолитического препарата.
Наблюдались статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрием по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (снижение относительного риска на 23%) или которым применяли медикаментозное лечение (снижение относительного риска на 15%, p = 0,27; ).
Частота явлений комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или внутричерепное кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p еноксапарином натрием).
Частота возникновения крупных кровотечений через 30 дней была статистически значима выше (p
Положительное влияние лечения эноксапарином натрием на первичную конечную точку, наблюдавшееся в течение первых 30 дней, удерживалось в течение 12-месячного периода последующего наблюдения.
Нарушение функции печени. По данным научной литературы, применение эноксапарина натрия 4000 МЕ (40 мг) для пациентов с циррозом печени (класс BC по классификации Чайлда — Пью) является безопасным и эффективным для предотвращения тромбоза воротной вены. Однако исследования, описанные в литературе, могут иметь некоторые ограничения. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более подвержены возникновению кровотечений (см. раздел «Особенности применения») и пока не проведено никаких формальных исследований по дозировке препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлда – Пью).
Фармакокинетика
Фармакокинетические показатели эноксапарина натрия исследовались преимущественно с учетом динамики анти-Xa-активности в плазме крови, а также по влиянию на анти-IIa-активность в рекомендуемом диапазоне доз после однократного и многократного п/ш введения и после однократного в/в введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa- и анти-IIa-активности выполнялось с помощью валидированных амидолитических методов.
Всасывание. Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после п/ш инъекции по результатам оценки анти-Xa-активности приближается к 100%.
Могут использоваться дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата.
Средний максимальный уровень анти-Xa-активности в плазме крови наблюдается в течение 3-5 часов после п/ш инъекции и достигает примерно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 МЕ анти-Xa-активности на миллилитр. после однократного п/ш введения препарата в дозах 2000 МЕ, 4000 МЕ, 100 МЕ/кг и 150 МЕ/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) соответственно.
После введения 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно с последующим немедленным введением 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/ш каждые 12 часов, начальный максимальный уровень анти-Xa-активности в плазме крови составлял 1,16 МЕ/мл. (n = 16) и средняя экспозиция соответствовала 88% равновесных уровней. Равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата.
После многократного п/ш введения препарата по схемам 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата, при этом среднее отношение экспозиции было примерно на 15% выше по сравнению с однократным введением дозы препарата. После многократного п/ш введения препарата по схеме 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки равновесное состояние достигалось в период между 3 и 4 сутками, при этом средняя экспозиция была примерно на 65% выше по сравнению с однократным введением дозы препарата, а средние максимальные и минимальные уровни анти-Ха-активности составляли примерно 1,2 и 0,52 МЕ/мл соответственно.
Объем инъекции и концентрация дозы в диапазоне 100-200 мг/мл не влияли на фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев.
В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия линейна.
Внутри- и межсубъектная вариабельность низкая. После многократного п/ш введения препарата кумуляции не наблюдается.
Анти-IIа-активность в плазме крови после п/ш введения примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха-активность. Средний максимальный уровень анти-IIа-активности наблюдается примерно через 3-4 часа после п/ш инъекции, достигая 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МЕ/кг (1 мг /кг) дважды в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки соответственно.
Распределение. Объем распределения анти-Ха-активности эноксапарина натрия составляет примерно 4,3 литра и приближается к объему циркулирующей крови.
Биотрансформация. Эноксапарин метаболизируется главным образом в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием соединений с меньшей молекулярной массой и значительно более низкой биологической активностью.
Вывод. Эноксапарин натрия является лекарственным средством с низким клиренсом, у которого средний клиренс анти-Ха-активности составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг).
Элиминация носит монофазный характер, при этом период полувыведения составляет от около 5 часов после однократного п/ш введения до около 7 часов после многократного введения.
Почечный клиренс активных фрагментов включает около 10% введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов — 40% дозы.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такого у более молодых пациентов, если функция почек не нарушена.
Однако учитывая, что функция почек может снижаться с возрастом, у пожилых пациентов могут наблюдаться более низкие уровни элиминации эноксапарина натрия (см. «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции печени. В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрий в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Ха-активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (оценивавшейся по классификации Чайлда) ю). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня ATIII, которое было вторичным по поводу уменьшения синтеза ATIII у пациентов с нарушением функции печени.
Нарушение функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Ха-активности и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует об уменьшении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa-активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой «концентрация/время»), в равновесном состоянии предельно возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин после многократного п/ш введения препарата в дозах 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина
Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была подобна таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако показатель AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой.
Масса тела. После многократного п/ш введения препарата в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний показатель AUC анти-Xa-активности был предельно выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30-48). кг/м 2 ) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, в то время как максимальный уровень анти-Xa-активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при п/ш применении препарата наблюдался более низкий клиренс после внесения поправки на массу тела.
При применении препарата в дозах без поправки на массу тела было обнаружено, что после однократного п/ш введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa-активности была на 52% выше у женщин с низкой массой тела (
Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между ними.
Доклинические данные по безопасности . Кроме антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного воздействия при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сут в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/ш введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сут в 26 -недельных исследованиях токсичности препарата после п/ш и в/в введения у крыс и обезьян.
Эноксапарин натрий не продемонстрировал ни одной мутагенной активности по результатам исследований in vitro , в том числе теста Эймса, анализа прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аберрации хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аберрации хромосом in vivo .
Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с п/ш введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сут, не выявили доказательств тератогенного воздействия или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрий не влияет на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/ш введении в дозах до 20 мг/кг/сут.