Брадиаритмия
Начало лечения препаратом Финголимод медек сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности есть отдельные сообщения о транзиторной полной АВ-блокаде, которая спонтанно исчезает.
После применения первой дозы понижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно на 6 час. Этот эффект после применения сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата в среднем частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости, как правило, были временными и асимптомными. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении лечения. В случае необходимости снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное Финголимодом медек, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина.
Начало лечения препаратом Финголимод медек связано с задержками атриовентрикулярной проводимости, как правило, атриовентрикулярной блокады первой степени (длительные PR интервалы на ЭКГ). Атриовентрикулярная блокада второй ступени, как правило, тип Мобитца I (Wenckebach), наблюдалась в менее чем 0.2% случаев у пациентов, получавших 0,5 мг препарата Финголимод медек. Аномалии проводимости обычно являлись временными, бессимптомными. как правило, не нуждались в лечении и принятии мер в течение первых 24 часов лечения. Возможны редкие случаи переходного процесса, спонтанно снимающие полностью атриовентрикулярную блокаду.
До применения препарата Финголимод медек и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует сделать электрокардиограмму и измерить АТ. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и АД в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендуется длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода.
В случае развития симптомов последозовой брадиаритмии, если необходимо, следует назначить надлежащее лечение и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если необходимо медикаментозное вмешательство в период наблюдения после первого приема препарата Финголимод медек, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения.
Если частота сердечных сокращений на 6 часов самая низкая с момента применения первой дозы Финголимода медек (максимальное фармакодинамическое действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продлить как минимум на 2 часа и до тех пор, пока частота сердечных сокращений не увеличится снова. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений <45 ударов в минуту или ЭКГ показывает возникновение АВ-блокады второй ступени или более высокого класса, или интервал QTc > 500 мс. следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере, в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время АВ-блокады третьей ступени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере, в течение ночи).
Очень редко поступали сообщения об инверсии зубца Т у пациентов, получавших лечение финголимодом. При инверсии зубца Т врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. Если подозрение на миокардиальную ишемию, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.
Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма препарат Финголимод медек противопоказан назначать пациентам с атриовентрикулярной блокадой второй ступени (тип Мобитца II) или выше, синдромом слабости синусового узла или пациентам со значительным удлинением интервала QT (QTc>470 мс (женщины) или > мужчины)). Поскольку пациенты с ишемической болезнью сердца (в том числе со стенокардией), нарушением мозгового кровообращения, инфарктом миокарда в анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой гипертензией или тяжелым апноэ во сне. не лечившиеся могут плохо переносить выраженную брадикардию, назначать им препарат Финголимод медек противопоказано.
Рекомендуется до начала лечения Финголимода медек провести консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере, в течение ночи.
Применение препарата Финголимод медек пациентам с аритмиями. требующими лечения антиаритмическими препаратами класса 1а (такими как хинидин, дизопирамид) или класса ПИ (такими как амиодарон. соталол) не исследовалось. Антиаритмические препараты класса Iа и класса ПИ ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией, поскольку начало применения препарата Финголимод медек сопровождается снижением частоты сердечных сокращений, препарат Финголимод медек противопоказано и одновременно с такими лекарственными средствами. Опыт применения препарата Финголимод медек пациентам, получающим сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими средствами, уменьшающими частоту сердечных сокращений (такими как или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения препаратом Финголимод медек также отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений, сопутствующее применение этих средств при начале лечения препаратом ФИНГОЛИМОД МЕДЕК может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений лечение препаратом Финголимод медек в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими средствами. Назначение препарата Финголимода медек этим пациентам возможно, только если ожидаемая польза преобладает. В случае назначения лечения Финголимодом медек рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижающими частоту сердечных сокращений. Если применение препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере, в течение ночи.
Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 ч для выявления признаков и симптомов брадикардии. Как только после приема препарата Финголимода медек возникнут симптомы брадиаритмии. необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение за пациентом, пока симптомы не исчезнут.
Воздействие препарата на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть вновь при возобновлении лечения препаратом ФИНГОЛИМОД МЕДЕК и зависит от продолжительности перерыва и времени от начала лечения препаратом. После применения первой дозы необходимо организовать наблюдение за пациентом в ночное время в стационаре, а также повторить мониторинг первой дозы и после второй дозы финголимода. Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется при прерывании лечения на:
- 1 день или более в течение первых 2 недель лечения:
- более чем на 7 дней в течение 3-й и 4-й недели лечения;
- более 2 нед после одного месяца лечения.
Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, лечение следует продолжать с применением следующей дозы.
Удлинение интервала QT
В тщательном исследовании влияния финголимода в дозах по 1,25 или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии еще наблюдалось негативное хронотропное действие финголимода. лечение этим средством приводило к удлинению интервала QTc с верхним пределом 90% ДИ <13,0 мсек. Связи между зависимостью доза или экспозиция/ответ финголимода и удлинением интервала QTc нет. Сигнал, указывающий на повышенную частоту отклонений в интервале QTc. если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанным с применением финголимода, отсутствует.
Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимое действие препарата на удлинение интервала QTc не наблюдалось, но пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT в клинические исследования включены не были. Назначение лекарственных средств, которые могут приводить к продлению интервала QTc. лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, например гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QТ.
Инфекции
Основным фармакодинамическим действием препарата Финголимода медек является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20-30% от начальных значений. Это возникает в результате обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани.
До начала лечения препаратом Финголимод медек должны находиться результаты последнего общего анализа крови (т. е. проведенного в течение 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводили периодически в течение лечения, на третьем месяце терапии и по меньшей мере ежегодно, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждено абсолютное количество лимфоцитов <0,2x109/л. следует временно прекратить лечение до нормализации показателя, так как в клинических исследованиях лечение финголимодом временно прекращалось у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов <0,2х109/л.
Начало лечения Финголимодом медек следует отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до ее завершения.
До начала терапии Финголимодом медек следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella (ветряной оспе). Рекомендуется, чтобы до начала терапии препаратом Финголимод медек пациенты, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствует документный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), прошли тест на обнаружение антител к вирусу VZ. Рекомендуется, чтобы предварительно до начала лечения Финголимодом медек пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител получили полный курс прививки от ветряной оспы, после чего начало лечения Финголимодом медек следует отложить на 1 месяц до развития полного эффекта вакцинации.
Действие препарата Финголимода медек на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистических. Поэтому следует применять эффективные методы диагностики и лечения для пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникших во время лечения. В течение лечения препаратом Финголимода медек пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.
Следует рассмотреть временное прекращение применения препарата Финголимод медек в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед восстановлением терапии следует провести оценку соотношения польз-риска.
Сообщалось о случаях развития криптококкового менингита (грибковой инфекции) во время постмаркетингового периода, после примерно 2-3 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими криптококовому менингиту (например, с головной болью, сопровождающейся изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококкового менингита лечение финголимодом следует прекратить и начать адекватную терапию. Должны быть проведены консультации с другими врачами (например, с врачом-инфекционистом), если восстановление лечения финголимодом необходимо.
При лечении финголимодом фиксировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, которую вызывает вирус Джона Каннингема (вирус JC). что может привести к смерти или тяжелой инвалидности. О случаях ПМЛ сообщалось после 2-3 лет монотерапии без предварительного приема натализумаба. однако точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Дополнительные случаи ПМЛ имели место у пациентов, ранее принимавших натализумаб. прием которого, как известно, ассоциируется с ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих финголимод. не изучался. Также следует учитывать то. что отрицательный результат анализа антител к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь результаты МРТ на исходном уровне (как правило, МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Во время проведения стандартной МРИ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мер по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. В случае подозрения на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностическими целями и приостановить терапию финголимодом до исключения подозреваемой ПМЛ.
После прекращения лечения выведение финголимода из организма может длиться до двух месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение по выявлению инфекции. Пациентам следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение периода до 2-х месяцев после отмены лечения финголимодом.
Макулярный отек
У 0,45% пациентов, получавших лечение финголимодом в дозе 0,5 мг. сообщалось о развитии макулярного отека с или без возникновения симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отек чаще всего наблюдался в течение первых 3-4 месяцев лечения.
Таким образом, через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в течение лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует провести обследование глазного дна. включая макулу.
У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен. Препарат финголимода не изучался у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендовано у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически в течение лечения.
Продолжение применения препарата финголимодом пациентам с макулярным отеком не оценивалось. В случае развития макулярного отека у пациента рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о восстановлении терапии после исчезновения макулярного отека следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельно.
Функция печени
Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов. особенно аланинаминотраисферазы (АЛТ), а также гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и аспаргатаминотрансферазы (ACT) у пациентов, больных рассеянным склерозом, получавших препарат финголимод. При проведении клинических исследований у 8% пациентов, получавших лечение финголимодом в лозе 0,5 мг. наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН) по сравнению с 1.9% пациентов, получавших плацебо. 5-кратное превышение ВМП наблюдалось у 1.8% пациентов, получавших финголимод. и у 0,9% пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВМН. Повторное увеличение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при восстановлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях увеличение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Повышенные уровни трансаминаз в сыворотке крови возвращались к нормальным примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.
Препарат финголимода не исследовался у пациентов с тяжелыми предварительно существующими нарушениями функции печени (класса С по Чайлду-Пью). Препарат Финголимода медек (финголимода) этим пациентам назначать нельзя.
Из-за иммунодепрессивных свойств финголимода начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до завершения.
Последние (т. е. полученные в течение последних б месяцев) результаты анализов по определению уровней трансаминаз и билирубина должны быть налицо до начала лечения препаратом Финголимод медек. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторине активности печеночных трансаминаз в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и затем периодически. Если уровни печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышают ВМН. следует ввести более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы (ЛФ) в сыворотке крови. При повторном подтверждении повышенных уровней печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с ВМН лечение препаратом Финголимод медек следует прекратить и восстановить только при нормализации уровней трансаминаз.
У пациентов с симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени, такими как тошнота, рвота, боль в абдоминальном участке, утомляемость, анорексия или желтуха и/или черная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печеночных ферментов, а при подтверждении значимого поражения препарат Финголимода медек (например, если активность печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВМН и/или повышенный уровень билирубина в сыворотке крови). Решение о восстановлении терапии будет зависеть от того, определена ли другая причина поражения печени и от пользы восстановления терапии для пациента по сравнению с рисками рецидива дисфункции печени.
Хотя данных, позволяющих установить рост риска повышения показателей печеночных проб при применении препарата финголимод у пациентов с предварительно существующим заболеванием печени, нет, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Финголимод медек пациентам, имеющим значимое заболевание печени в анамнезе.
Интерференция с серологическими тестами
Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, получавших лечение препаратом Финголимод медек. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, требуется забор большего объема крови вследствие уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.
Воздействие на артериальное давление
Пациенты с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, не исследовались в клинических исследованиях финголимода. поэтому следует соблюдать особые меры предосторожности при получении пациентами с неконтролируемой гипертензией лечения препаратом Финголимод медек.
В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, применявших финголимод в дозе 0.5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического давления примерно на 1 м. м рт. ст., что впервые отмечалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохраняюсь при продолжении лечения. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании о развитии гипертензии как о нежелательном явлении сообщалось у 6.5% пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг. и у 3.8% пациентов, получающих плацебо. Следовательно, при лечении препаратом Финголимод медек следует проводить регулярный мониторинг артериального давления.
Респираторные эффекты
Незначительные дозозатежные уменьшения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении препарата финголимода с 1-го месяца лечения и впоследствии сохраняться стабильными. Препарат Финголимода медек следует с осторожностью назначать пациентам с гибким респираторным заболеванием, фиброзом легких и хроническим обструктивным заболеванием легких.
Синдром обратимой задней энцефатопатии
В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой залной энцефалопатии (PRES) при применении препарата финголимода в дозе 0.5 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильных головных болей, тошноты, рвоты, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно носят обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, следует отменить препарат Финголимод медек.
Предварительное лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами
Не проводилось исследований для оценки эффективности и безопасности препарата финголимод при переводе пациентов с терапии терифлуномидом. диметилфумаратом или алемтузумабом на финголимоде. При переводе пациентов из другого препарата, модифицирующего заболевание, на финголимод необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия. чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения препарата Финголимод медек. чтобы убедиться, что эффект предварительной терапии на иммунную систему (т. е. цитопения) уже устранен.
Интерферона бета, глатиралиера ацетат или диметилфумарат
Обычно прием препарата Финголимод медек можно начинать сразу после прекращения применения бета-интерферона, глатирамера ацетата или диметилфумарата.
Натализумаб или терифлуномид
Следует проявлять бдительность по отношению к потенциальным сопутствующим эффектам со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Финголимод медек. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае.
Период выведения обычно длится до 2-3 месяцев после прекращения применения.
Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без ускоренной элиминации клиренс терифлуномида из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как отмечено в краткой характеристике лекарственного средства терифлуномид. рекомендуется процедура ускоренной элиминации или как альтернатива - период вымывания не менее 3,5 месяца.
Алемтузумаб
Алемтузумаб оказывает глубокий и длительный иммуносупрессивный эффект. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом Финголимод медек после применения алемтузумаба, кроме случаев, когда польза от такого лечения явно превосходит риски для конкретного пациента.
Решение о сопутствующем применении пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.
Сопутствующее назначение мощных индукторов CYP450
Следует с осторожностью применять Финголимод медек вместе с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Базально-клеточная карцинома
Фиксировались случаи базально-клеточной карциномы (БКК) у пациентов, получавших препарат финголимода. Рекомендуется усиленное наблюдение по поводу возникновения поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения Финголимодом медек. по крайней мере, через один год. а затем по меньшей мере 1 раз в год. принимая во внимание клиническую оценку. При выявлении подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.
Прекращение терапии
В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Финголимод медек необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения с учетом периода полувыведения препарата, чтобы вывести финголимод из кровотока. Количество лимфоцитов, как правило, возвращается в нормальный диапазон значений в течение 1-2 месяцев после прекращения лечения. Восстановление лечения в течение этого периода времени приведет к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены препарата Финголимод медек может приводить к аддитивному воздействию на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.