Эноксапарин-Фармекс раствор для инъекций по 10 000 анти-Ха МЕ/мл по 3 мл в многодозовом флаконе 1 шт

действующее вещество: эноксапарин;

1 мл раствора содержит 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия;

другие составляющие: спирт бензиловый, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный или желтоватый раствор.

Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТН V01A V05.

Фармакодинамика.

Эноксапарин – низкомолекулярный гепарин, у которого антитромботическое и антикоагуляционное действия стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли.

В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия проявляет высокую анти-Xa активность (приблизительно 100 МЕ/мг) и низкую анти-IIa (или антитромбиновую) активность (приблизительно 28 МЕ/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбином III (ATIII), что обуславливает антитромботические эффекты у людей.

Кроме анти-Xa/IIa активности были выявлены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства эноксапарина у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся ATIII-зависимое ингибирование других факторов свертывания крови, таких как фактор VIIa, индуцирование эндогенного высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), а также уменьшение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) из сосудистого эндотелия в циркуляторное русло. Эти факторы вносят свой вклад в общий антитромботический эффект эноксапарина натрия.

При применении для профилактики эноксапарин натрия существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении для лечения АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами.

Продолжительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических оперативных вмешательств.

В двойном слепом исследовании длительной профилактики после оперативного вмешательства по поводу протезирования тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, первоначально получавших во время стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг/ш) для получения после выписки из стационара или эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/ш или плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) на фоне длительной профилактики была статистически значительно ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с таковой в группе плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА). Случаев возникновения обширных кровотечений не наблюдалось.

Данные по эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1.

В другом двойном слепом исследовании 262 пациента без каких-либо венозных тромбоэмболий, которым выполняли оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые первоначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) п/ш, были выписки из стационара или эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/ш или плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Подобно результатам первого исследования, частота ВТЭ на фоне длительной профилактики была статистически значительно ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общего количества ВТЭ (эноксапарин натрия - 21 [16 %] по сравнению с плацебо - 45 [34,4 % ];p = 0,001), так и по показателю количества проксимального ТГВ (эноксапарин натрия - 8 [6,1%] по сравнению с плацебо - 28 [21,4%]; p =

Продолжительная профилактика ТГВ после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний.

В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивались по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия 332 пациентам, которым выполняли плановые оперативные вмешательства по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МЕ (40 мг) п/ш) ежедневно в течение 6-10 дней, после чего были рандомизированы для получения эноксапарина натрия или плацебо в течение еще 21 суток. В промежутке между 25-м и 31-м днями или раньше, если возникали симптомы ВТЭ, выполнялась двусторонняя венография. Наблюдение за пациентами производилось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту подтвержденных результатами венографии тромбозов по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЭ в конце двойной слепой фазы составляла 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p=0,02. Эта разница сохранялась в течение 3 месяцев [13,8% vs. 5,5% (n=23 vs. 9), p=0,01]. Не было выявлено никаких различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и последующего наблюдения.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые ожидаемо влекут за собой ограничение подвижности..

В двойно слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах действие эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) или 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/ш сравнивали с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с очень ограниченной подвижностью дистанцией связи с острым заболеванием В этом исследовании принимали участие пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV согласно функциональной классификации хронической сердечной недостаточности (NYHA)), острой дыхательной недостаточностью или осложненной хронической дыхательной недостаточностью, или острой инфекцией, или острым инфекцией. заболеванием при наличии по крайней мере одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесенное ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

В общей сложности в исследование было включено 1102 пациента, а исследуемое лечение получали 1073 пациента. Лечение длилось в течение 6-14 дней (медиана продолжительности составляла 7 дней). При применении в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/ш эноксапарин натрия статистически значительно снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные по эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Через примерно 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) оставалась статистически значительно ниже по сравнению с группой плацебо.

Общая частота возникновения кровотечений и частота обширных кровотечений составляли соответственно 8,6% и 1,1% в группе плацебо, 11,7% и 0,3% в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) и 12,6% и 1,7% в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг).

Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.

В многоцентровом исследовании в параллельных группах 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без нее, были рандомизированы для стационарного лечения или эноксапарином натрия в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки подкожно или эноксапарином. натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов подкожно или гепарином в виде внутривенного болюса (5000 МЕ) с последующим непрерывным инфузионным введением (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). В общей сложности в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения значения международного нормализованного отношения (МНО) от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в пределах 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином. и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином назначались в течение не менее 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивирующих венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные по эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Частота крупных кровотечений составляла соответственно 1,7% в группе применения эноксапарина натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3% в группе применения эноксапарина натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг). дважды в сутки и 2,1% в группе гепарина.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST.

В масштабном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включенный во время острой фазы нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизирован для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100-325 мг один раз в сутки) или эноксапарина на00 натрия 1 мг/кг) каждые 12 часов или нефракционированного гепарина (НФГ) в/в с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами наблюдали до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия статистически значимо снижал совокупную частоту стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6% (снижение относительного риска составило 16,2%) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты удерживалось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8%; снижение относительного риска составило 15%). Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития обширных кровотечений, хотя кровоизлияния в месте п/ш инъекции возникали чаще.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) в комбинации с тромболическим средством у больных, для которых возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики.

В большом многоцентровом клиническом исследовании 20479 больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, после того как они получили фибринолитическую терапию, были рандомизированно распределены на группы для получения или эноксапарина в виде болюсной внутривенной инъекции 3000 антикожно 100 анти-Ха МЕ/кг, а затем подкожных инъекций по 100 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов, или для введения внутривенного нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ/кг (максимум 4000 МЕ/кг) с последующей постоянной инфузией в дозе, скорректированной по активированному частичному тромбопластиновому времени. Подкожные инъекции эноксапарина вводили в выписку из стационара или не более 8 часов (в 75% не менее 6 дней). Половине больных, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 часов (в 89,5% случаев ≥36 часов). Все больные также получали аспирин не менее 30 дней. Дозу эноксапарина для больных старше 75 лет скорректировали: 75 МЕ/кг в виде подкожной инъекции каждые 12 часов без начальной болюсной внутривенной инъекции.

В ходе исследования 4716 (23%) больным была сделана коронарная ангиопластика на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Больные не получали дополнительных доз, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло менее 8 часов, или получали болюсную внутривенную инъекцию эноксапарина, 30 анти-Ха МЕ/кг, если с момента последней подкожной инъекции енокса до надувания баллона прошло более 8 часов.

Эноксапарин позволил значительно снизить частоту первичных конечных событий (комбинированная конечная, включающая в себя рецидив инфаркта миокарда и смертность по любой причине, которые имели место в течение 30-дневного периода после зачисления в исследование: 9,9% в группе эноксапарина по сравнению с 12 % в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска – 17 % (р 0,001)) Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4 % по сравнению с 5 %, р

Преимущество эноксапарина с точки зрения первоначального конечного показателя было безоговорочно независимо от подгруппы: возраст, пол, локализация инфаркта миокарда, диабет или инфаркт миокарда в анамнезе, тип назначенного тромболитика и промежуток между первыми клиническими признаками и началом лечения.

Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с нефракционированным гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности у больных, прошедших коронарную ангиопластику в 30-дневный период после зачисления в исследование (10,8% по сравнению с 13,9%, 23% снижения относительного риска), так и у больных, к которым не применяли коронарную ангиопластику (9,7% по сравнению с 11,4%, 15% снижение относительного риска).

Частота сильных кровотечений к 30-му дню была значительно выше в группе эноксапарина (2,1%) по сравнению с группой гепарина (1,4%). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина (0,5%), чем в группе гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была схожей (0,8% в случае эноксапарина по сравнению с 0, 7% в случае гепарина).

Анализ комбинированных критериев, посредством которых определяли клиническую пользу, показал статически значимое преимущество (р

Нарушение функции печени. По данным научной литературы, применение эноксапарина натрия 4000 МЕ (40 мг) для пациентов с циррозом печени (класс B-C по классификации Чайлда - Пью) является безопасным и эффективным для предотвращения тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что исследования, описанные в литературе, могут иметь ограничения. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более подвержены возникновению кровотечений (см. раздел «Особенности применения») и пока не проводилось никаких формальных исследований по дозировке препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлдо – Пью).

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели эноксапарина оценивали по длительности периода плазменной анти-Ха и анти-IIа активности при рекомендованных дозах (валидированные амидолитические методы) после однократного и повторного подкожного введения и после однократной внутривенной инъекции.

Биодоступность. Вводимый подкожно эноксапарин быстро и почти полностью всасывается (приблизительно 100%). Максимальная плазменная активность наблюдается через 3–4 ч после введения. Такая максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет 0,18 ± 0,04 (после 2000 анти-Ха МЕ), 0,43 ± 0,11 (после 4000 анти-Ха МЕ) при профилактическом лечении и 1, 01±0,14 (после 10000 анти-Ха МЕ) при лечебной терапии.

Болюсная внутривенная инъекция 3000 анти-Ха МЕ с последующими подкожными инъекциями по 100 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов обеспечили максимальную концентрацию уровней антифактора Ха, равную 1,16 МЕ/мл (n = 16), и среднюю экспозицию, соответствующую 88% равновесного уровня. Равновесный уровень достигается на второй день лечения.

В пределах рекомендуемых доз фармакокинетика эноксапарина линейна. Интрасубъектная и интерсубъектная вариабельность низкая. После повторных подкожных введений здоровым добровольцам по 4000 анти-ХА МЕ 1 раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина приблизительно на 15% выше, чем после однократной дозы. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии хорошо предсказуем по фармакокинетике однократной дозы. После многократного подкожного введения по 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки равновесный уровень достигается на 3-4-й день со средней экспозицией примерно на 65% выше, чем после однократной дозы, и при максимальном и при минимальном уровнях анти- Ха активности, равной 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, эта разница в стадии насыщенности предсказуема и находится в пределах терапевтического интервала. Плазменная анти-IIа активность после подкожного введения примерно в 10 раз ниже анти-Ха активности. Средняя максимальная анти-IIа активность наблюдается примерно через 3-4 часа после подкожной инъекции и достигает 0,13 анти-IIа МЕ/мл при повторных введениях дозы в 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки.

Фармакокинетическое взаимодействие между эноксапарином и тромболитическим средством при одновременном введении не наблюдалось.

Деление. Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина составляет около 5 л и приближен к объему крови.

Метаболизм. Эноксапарин метаболизируется преимущественно в печени (десульфатизация, деполимеризация).

Вывод. После подкожного введения период полувыведения анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов выше, чем у нефракционированных гепаринов.

Эноксапарину присущ монофазный вывод с периодом полувыведения около 4 часов после одной подкожной дозы и около 7 часов после повторного введения.

У низкомолекулярного гепарина снижение плазменной анти-IIа активности наступает быстрее, чем анти-Ха активности.

Эноксапарин и его метаболиты выводятся почками (ненасыщенный механизм) и с желчью.

Почечный клиренс фрагментов, имеющих анти Ха активность, составляет около 10% от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ - 40% дозы.

Группа высокого риска.

Больные пожилого возраста. Выведение замедлено вследствие физиологически пониженной функции почек в данной группе. Это изменение не влияет на дозировку и режим введения при профилактической терапии, если почечная функция таких больных остается в приемлемых пределах, то есть, когда она лишь немного снижена.

Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином (НМГ) больным старше 75 лет необходимо систематически проводить обследование функции почек.

Нарушение функции печени. В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Ха активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (оцениваемой по классификации Чайлда ю). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня антитромбина III (AT III), которое было вторичным по поводу уменьшения синтеза AT III у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между плазменным клиренсом анти-Ха активности и креатинин в равновесном состоянии, что свидетельствует об уменьшении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой "концентрация/время"), в равновесном состоянии предельно возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин после многократного п/ш введения препарата в дозах 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина

Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была сходной с таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой.

Масса тела. После многократного п/ш введения препарата в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa активности был предельно выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30-48 кг). /м2) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, в то время как максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при п/ш применении препарата наблюдался более низкий клиренс после внесения поправки на массу тела.

При применении препарата в дозах без поправки на массу тела было обнаружено, что после однократного введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa активности была на 52% выше у женщин с низкой массой тела (

Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между ними.

Доклинические данные по безопасности. Кроме антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного воздействия при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сут в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/ш введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сут в 26 -недельных исследованиях токсичности препарата после п/ш и в/в введения у крыс и обезьян.

Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, в том числе теста Эймса, анализа прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аберрации хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аберрации хромосом. in vivo.

Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с п/ш введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сут, не выявили доказательств тератогенного воздействия или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/ш введении в дозах до 20 мг/кг/сут.

Препарат показан для применения взрослым для:

– Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском, особенно у пациентов, подлежащих ортопедическим или общехирургическим оперативным вмешательствам, в том числе оперативным вмешательствам по поводу онкологических заболеваний.

- Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, имеющих повышенный риск возникновения венозной тромбоэмболии.

– Профилактики тромбообразования в экстракорпоральном кровообращении во время проведения гемодиализа.

- Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может потребоваться проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства;

– При остром коронарном синдроме:

– для лечения нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;

– для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или последующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Эноксапарин натрия противопоказан к применению пациентам со следующими состояниями:

- Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, в том числе другим низкомолекулярным гепаринам, или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

- наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в пределах последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»).

- Активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, в том числе недавно перенесенный геморрагический инсульт, язва желудочно-кишечного тракта, присутствие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития интраспинальных или интрацеребральных сосудов.

- Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия использовался для лечения в течение предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»).

- повышенная чувствительность к бензиловому спирту.

- Учитывая содержание бензилового спирта (см. раздел «Состав»), эноксапарин натрия в форме выпуска в многодозовых флаконах не следует назначать новорожденным и недоношенным новорожденным (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Не рекомендуется одновременное применение с указанными ниже препаратами.

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменять до назначения лечения натрия эноксапарином, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия следует применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге.

К препаратам, влияющим на гемостаз, относятся:

- салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе кеторолак;

- другие тромболитики (например, альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. способ применения и дозы).

Препараты, одновременное применение с которыми необходимо осуществлять с осторожностью.

Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как:

- ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрель, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме;

- декстран 40;

– глюкокортикоиды для системного применения.

Лекарственные средства, увеличивающие уровни калия. Лекарственные средства, увеличивающие уровни калия в сыворотке крови, могут назначаться одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Общие оговорки.

Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицу) вместо других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются своими процессами производства, молекулярными массами, специфическими анти-Xa и анти-IIa активностями, единицами активности, дозировкой и клинической эффективностью и безопасностью. Это обуславливает различия в фармакокинетике и биологической активности (например, в антитромбиновой активности, взаимодействии с тромбоцитами).

В этой связи необходимо внимательно изучать инструкции по медицинскому применению, специфические для каждого патентованного лекарственного средства, и придерживаться их.

Наличие гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в анамнезе (> 100 дней).

Применение эноксапарина натрия пациентам, в анамнезе которых иммуноопосредованная ГИТ в пределах последних 100 дней или имеющих циркулирующие антитела, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут оставаться в течение нескольких лет.

Эноксапарин натрия следует применять с чрезвычайной осторожностью пациентам, в анамнезе которых (>100 дней) имеется иммуноопосредованная ГИТ, без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случае необходимо принимать только после тщательной оценки соотношения пользы/риска и после того, как была рассмотрена возможность применения альтернативных негепариновых средств лечения (например, данапароида натрия или лепирудина).

Мониторинг содержания тромбоцитов.

Также при применении НМГ существует риск появления ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в промежутке между 5 и 21 днями после начала лечения эноксапарином натрия.

Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших оперативное вмешательство, и наблюдается преимущественно после кардиохирургических вмешательств и пациентов с онкологическими заболеваниями.

В этой связи рекомендуется определять содержание тромбоцитов перед началом лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения.

При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить содержание тромбоцитов. Пациенты должны знать, что такие симптомы могут возникнуть у них и что в таком случае им нужно сообщить об этом своему врачу.

В клинической практике при наличии подтвержденного значительного снижения уровня тромбоцитов (30-50% от первоначального значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другое альтернативное негепариновое средство лечения.

Геморрагические явления.

Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение/кровоизлияние любой локализации. При кровотечении следует исследовать его происхождение и начать соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, которые и любой другой антикоагулянтный препарат, необходимо применять с осторожностью при состояниях, повышающих вероятность кровотечения, таких как:

- нарушение гемостаза;

- наличие в анамнезе пептической язвы;

- недавно перенесенный ишемический инсульт;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- недавнее развитие диабетической ретинопатии;

- оперативное вмешательство на нервной системе или на глазах;

- одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Лабораторные анализы

Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не оказывает существенного влияния на кровотечение, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами.

При применении препарата в более высоких дозах может возрастать показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свертывания (АЧЖ). Поскольку не существует линейной зависимости между ростом АЧТВ и АЧЗ и увеличением антитромботической активности эноксапарина натрия, эти показатели ненадежны и не могут применяться для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции.

Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в пределах 24 ч после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также "Противопоказания").

Сообщалось о случаях нейроаксиального гематома при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти случаи редки при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки или в низших дозах. Риск возникновения таких осложнений выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты, при проведении травматических или повторных эпидуральных или спинальных процедур и у пациентов, в анамнезе которых оперативные вмешательства на позвоночнику или деформации позвоночника.

Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением натрия эноксапарина и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Устанавливать или удалять эпидуральный катетер или выполнять люмбальную пункцию лучше, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия низкий, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно. Следует дополнительно принимать во внимание, что выведение эноксапарина натрия более длительно у пациентов с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин (см. «Способ применения и дозы»).

Если врач примет решение применять антикоагулянтную терапию при проведении эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, необходимо тщательное наблюдение с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по срединной линии спины, сенсорные и моторные расстройства ( нижних конечностях), нарушение функции кишечника и/или мочевого пузыря. Следует проинструктировать пациентов о необходимости немедленно уведомлять врача о возникновении любых из указанных выше симптомов. Если подозревается образование спинальной гематомы, нужно немедленно предпринять надлежащие меры по диагностике и лечению, в том числе рассмотреть вопрос о проведении декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия.

Некроз кожи/кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения низкомолекулярных гепаринов; В таких случаях необходимо немедленно отменить препарат.

Острый генерализованный экзантематозный пустулез. Сообщалось о случаях возникновения острого генерализованного экзантематозного пустулеза (ГГЭП).

Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации. Для сведения к минимуму риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах в рамках лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо четко соблюдать рекомендуемые интервалы между введением доз. Важно достичь гемостаза в месте пункции после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер можно удалить сразу после процедуры. Если используется метод ручного прижатия сосуда, интродьюсер должен быть удален через 6 часов после последней в/в или п/к инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую дозу следует ввести не ранее чем через 6-8 часов после удаления интродьюсера. За местом установки катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы.

Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется ввиду риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение расценено как абсолютно необходимое, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы/риска.

Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов, которые могут обусловливать дополнительный риск, включая основное заболевание и недостаточные клинические данные, ограничивают оценку таких случаев. Некоторые из таких случаев наблюдались у беременных женщин, у которых тромбоз приводил к смерти матери и плода.

Беременная женщина с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия для тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки) с целью уменьшения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, которые привели к блокированию клапана и смерти матери и плода. В послерегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. У беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца возможен повышенный риск тромбоэмболии.

Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдался рост склонности к кровотечениям. У пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте от 80 лет) повышается риск геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Для пациентов старше 75 лет, получающих лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и может быть целесообразным снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск кровотечения. Для таких пациентов рекомендуется тщательный клинический мониторинг, а также может быть целесообразным биологический мониторинг путем определения анти-Xa активности (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Эноксапарин натрия не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина).

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-30 мл/мин), учитывая существенный рост экспозиции эноксапарина натрия, рекомендуется корректировка дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. Способ применения и дозы). ).

Пациентам с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) степени тяжести коррекции дозы не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени из-за повышения риска кровотечений. Корректировка дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa активности ненадежна для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Низкая масса тела. У женщин с низкой массой тела (

Пациенты с ожирением. У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск возникновения тромбоэмболии. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата пациентам с ожирением (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м²) не изучены в достаточной степени, и пока нет единого мнения относительно целесообразности коррекции дозы для этой категории пациентов. За этими пациентами необходимо тщательное наблюдение относительно возможных симптомов тромбоэмболий.

Гиперкалиемия. Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с сахарным диабетом, ХПН, уже имеющимся метаболическим ацидозом и у пациентов, получающих лекарственные средства, способные повышать уровни калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском.

Отслеживаемость. Низкомолекулярные гепарины являются биологическими лекарственными средствами. Для улучшения их отслеживания рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое название и номер серии введенного препарата в документацию пациента.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет доказательств того, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер у людей во время второго и третьего триместров беременности. Информация относительно первого триместра отсутствует.

Во время исследований на животных никаких признаков фетотоксичности или тератогенности препарата не было обнаружено (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные экспериментов на животных показали, что проникновение эноксапарина через плаценту является минимальным.

Эноксапарин натрия следует назначать беременным только при установлении врачом четкой потребности в таком лечении.

За беременными женщинами, получающими эноксапарин натрия, необходимо тщательно наблюдать возникновение признаков кровотечения или чрезмерного антикоагулянтного действия, а также следует предостеречь таких пациенток о риске геморрагических явлений. В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у небеременных женщин, кроме риска, который наблюдается у беременных с искусственными клапанами сердца (см. раздел «Особенности применения») .

Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется отменить лечение эноксапарином натрия перед ее выполнением (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью.

Неизвестно, экскретируется ли эноксапарин в грудное молоко у человека. У крыс в период лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в молоко очень низкое.

Всасывание эноксапарина натрия при пероральном приеме маловероятно, поэтому его можно применять во время кормления грудью.

фертильность. Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность пока отсутствуют. Исследования на животных не показали никакого влияния препарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Воздействие эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительное.

Путь введения – подкожный (за исключением пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST, необходимо внутривенное болюсное введение).

Рекомендован для применения взрослым.

Препарат не следует вводить внутримышечно.

1 мл раствора для инъекций эквивалентен примерно 10000 анти-Ха МО эноксапарина.

Дозировка.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с умеренным и высоким риском.

Индивидуальный тромбоэмболический риск пациентов может быть оценен с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков.

- Пациентам с умеренным риском тромбоэмболических событий рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 2000 МЕ (20 мг) один раз в сутки, которую вводят путем подкожной (п/ш) инъекции. Было показано, что предоперационное начальное введение (за 2 ч до оперативного вмешательства) эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) является эффективным и безопасным при оперативных вмешательствах с умеренным риском.

У пациентов группы умеренного риска профилактическое лечение эноксапарином натрия следует продолжать в течение периода продолжительностью не менее 7-10 дней, независимо от состояния восстановления (например, подвижности). Профилактику нужно продолжать, пока у пациента больше не будет отмечаться существенно сниженная подвижность.

- Пациентам с высоким риском тромбоэмболических событий рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить за 12 ч до оперативного вмешательства путем подкожной (п/ш) инъекции. Если есть необходимость в начале профилактического применения эноксапарина натрия за более чем 12 часов до оперативного вмешательства (например, пациент высокого риска, ожидающий отсроченное ортопедическое хирургическое вмешательство), последнюю инъекцию следует применять не позднее чем за 12 часов до оперативного вмешательства и восстановить профилактическое применение спустя 12 часов после оперативного вмешательства.

- Для пациентов, подлежащих большому ортопедическому хирургическому вмешательству, рекомендуется длительная тромбопрофилактика – до 5 недель.

- Для пациентов с высоким риском венозных тромбоэмболий (ВТЭ), которым выполняют оперативные вмешательства на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика – до 4 недель.

Профилактика венозных тромбоэмболий у терапевтических пациентов.

Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую вводят путем п/ш инъекции.

Профилактическое лечение эноксапарином натрия необходимо проводить в течение периода продолжительностью не менее 6-14 дней в зависимости от состояния восстановления (например подвижности). Польза такого лечения в течение периода продолжительностью более 14 дней не определена.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА) .

Эноксапарин натрия необходимо вводить п/к в виде инъекции 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекций 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки.

Схему дозировки выбирает врач с учетом результатов индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических осложнений и риска геморрагических осложнений. Схему дозировки по 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки следует назначать пациентам без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Схему дозирования по 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки следует назначать всем другим пациентам, таким как пациенты с ожирением, симптомным ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены).

Эноксапарин натрия используют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать прием пероральных антикоагулянтов (см. «Переход из эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты и наоборот» в конце раздела).

Профилактика образования тромбов во время гемодиализа.

Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических осложнений дозу следует снизить до 50 МЕ/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) при наличии единого сосудистого доступа.

Во время гемодиализа эноксапарин натрия следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, достаточно для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при возникновении фибриновых колец, например когда сеанс длится дольше обычного, можно ввести дополнительную дозу от 50 МЕ до 100 МЕ/кг (от 0,5 до 1 мг/кг).

Данных по применению эноксапарина натрия пациентам для профилактики или лечения и во время сеансов гемодиализа нет.

Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).

- Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг), которую вводят каждые 12 часов путем подкожной инъекции и назначают в комбинации с антитромбоцитарной терапией. Лечение следует применять в течение как минимум 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней.

- Для всех пациентов, не имеющих осложнений, рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной погрузочной дозе 150-300 мг (пациенты, еще не получавшие ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75-325 мг/сут длительно независимо.

- Для лечения острого STEMI рекомендуемая доза эноксапарина натрия – однократное внутривенное (в/в) введение болюсно 3000 МЕ (30 мг) плюс доза 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/ш с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/ш каждые 12 часов (максимум 10000 МЕ (100 мг) для каждой из первых двух вводимых доз п/ш). Следует одновременно назначать соответствующую антитромбоцитарную терапию, например ацетилсалициловую кислоту перорально (75-325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендованная продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара в зависимости от того, что произойдет раньше. При применении вместе с тромболитической терапией (фибринспецифической или нефибринспецифической) эноксапарин натрия следует вводить в промежутке от 15 минут до начала фибринолитической терапии и 30 минут после начала фибринолитической терапии.

- Особенности дозирования препарата пациентам в возрасте ≥ 75 лет приводятся ниже («Пациенты пожилого возраста»).

- Пациентам, которым выполняют ЧКВ, в случае введения последней дозы эноксапарина натрия п/ш менее чем за 8 ч до раздувания баллона дополнительные дозы препарата больше не нужны. Если последнее п/ш введение препарата было более чем за 8 ч до раздувания баллона, необходимо ввести в/в болюсно 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг) эноксапарина натрия.

Пациенты младенческого возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия педиатрическим пациентам пока не установлены.

Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), пожилым пациентам снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»).

Для лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Применение препарата начинают с дозы 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/ш каждые 12 часов (максимум 7500 МЕ (75 мг) для каждой из первых двух п/ш доз, с последующим применением препарата в дозе 75 МЕ/ кг (0,75 мг/кг) п/ш для остальных доз). Особенности дозировки препарата для пожилых пациентов с нарушением функций почек. ниже в разделе «Нарушение функции почек» и в разделе «Особенности применения».

Нарушение функции печени.Доступны только ограниченные данные по применению препарата пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), поэтому в отношении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Тяжелое нарушение функции почек. Эноксапарин натрия не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина).

Таблица 4.

Дозировка для пациентов с тяжелым нарушением функции почек

(клиренс креатинина 15-30 мл/мин)

Рекомендуемая коррекция дозы не относится к применению препарата для гемодиализа.

- нарушение функции почек умеренной и легкой степени тяжести. Хотя для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) степени тяжести коррекции дозы не рекомендуется, по состоянию таких пациентов требуется тщательное клиническое наблюдение.

Способ применения. Лекарственное средство Эноксапарин-Фармекс нельзя вводить внутримышечно.

Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после оперативных вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить путем п/ш инъекций.

- Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции с последующим немедленным введением.

– Для профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура.

Техника выполнения п/ш инъекции.

Введение препарата желательно осуществлять в положении лежа. Эноксапарин натрия вводится путем глубокой п/ш инъекции.

При использовании многодозовых флаконов рекомендуется применять шприцы, позволяющие набрать из флакона необходимое количество препарата, показанное для введения из расчета на массу тела пациента. Пожалуйста, учтите, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки на шприце и тогда необходимо округлить величину объема до ближайшего показателя градуировки.

Вводить препарат необходимо попеременно в левую и правую переднесторонние или заднесторонние стенки живота.

Иглу необходимо вводить на полную длину вертикально в складку кожи, мягко удерживаемую между большим и указательным пальцами. Составку кожи нужно удерживать, пока инъекция не будет завершена. Не следует растирать место инъекции после введения препарата.

Если пациент вводит препарат самостоятельно, ему следует придерживаться инструкции для медицинского применения данного лекарственного средства.

В/в (болюсная) инъекция [лишь при применении препарата по показанию острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI)].

Для лечения острого применения STEMI следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции, с последующим немедленным п/ш введением.

Для в/в инъекции можно использовать либо многодозовый флакон, либо предварительно наполненный шприц.

Эноксапарин натрия следует вводить через систему для в/в инфузий. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Во избежание возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами выбранный в/в доступ необходимо промыть достаточным количеством физраствора хлорида натрия или глюкозы до введения в/в болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физраствором хлорида натрия (0,9%) или с 5% раствором глюкозы.

Начальный болюс 3000 МЕ (30 мг). Для введения начального болюса 3000 МЕ (30 мг) с помощью градуированного предварительно наполненного шприца необходимо удалить из шприца избыточный объем так, чтобы в шприце осталось всего 3000 МЕ (30 мг). После этого дозу 3000 МЕ (30 мг) можно непосредственно вводить в/в.

Дополнительный болюс при ЧКВ в случае, когда последнее п/ш введение препарата выполняли более чем за 8 ч до раздувания баллона. Для пациентов, которым выполняют ЧКВ, необходимо введение дополнительного в/в болюса 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/ш введение препарата выполняли более чем за 8 ч до раздувания баллона.

Чтобы обеспечить точность введения столь небольшого объема, рекомендуется развести препарат до концентрации 300 МЕ/мл (3 мг/мл).

Набрать необходимый объем разбавленного раствора в шприц для введения в систему для в/в инфузий.

После выполнения разведения объем для введения можно рассчитать с помощью формулы: [Объем разбавленного раствора (мл) = масса тела пациента (кг) x 0,1] или используя таблицу 5. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением препарата.

Таблица 5.

Объем, который должен быть введен через систему для в/в инфузий после разведения препарата до концентрации 300 МЕ (3 мг)/мл.

Введение в артериальную часть диализного контура. Препарат вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Переход из эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты.

Переход из эноксапарина натрия на антагонисты витамина К (АВК). Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей для мониторинга эффекта АВК.

Поскольку существует определенный промежуток времени, пока АИК достигнет максимума своего эффекта, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько, сколько нужно для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов.

Пациентам, получающим в настоящее время АИК, АИК следует отменить и первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО уменьшится до уровня ниже терапевтического диапазона.

Переход из эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА) и обратно. Пациентам, получающим в настоящее время эноксапарин натрия, эноксапарин натрия следует отменить и начать применение ППОА за 0-2 часа (зависит от инструкции по медицинскому применению каждого ППОА) до того времени, когда нужно вводить следующую запланированную дозу эноксапарина натрия.

Пациентам, получающим в настоящее время ППОА, первую дозу эноксапарина натрия следует вводить тогда, когда нужно было вводить следующую дозу ППОА.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Если врач примет решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется тщательное неврологическое наблюдение, учитывая риск развития нейроаксиальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»).

Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера.

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин следует учесть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установки или удаления катетера до 24 часов.

Начальное введение эноксапарина натрия 2000 МЕ (20 мг) за 2 ч до оперативного вмешательства не применяется при проведении нейроаксиальной анестезии.

Применение лечебных доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в лечебной дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «Противопоказания»).

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин следует учесть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установки или удаления катетера до 48 часов.

Пациенты, получающие препарат по схеме с введением дважды в сутки (т.е. 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) дважды в сутки или 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки) должны пропустить вторую дозу эноксапарина. натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установки или удаления катетера.

В этих временных точках все еще обнаруживаются анти-Xa уровни препарата, и соблюдение этих интервалов времени не гарантирует, что они могут предотвратить развитие нейроаксиальной гематомы.

Следовательно, не следует применять эноксапарин натрия в течение как минимум 4 ч после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Интервал времени следует определять по результатам оценки соотношения пользы/риска, которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения при этой процедуре, учитывая факторы риска, имеющиеся у этого пациента.

Дети.

Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуется применять НМГ в педиатрической практике.

Лекарственное средство содержит бензиловый спирт и не следует применять новорожденным и недоношенным новорожденным (см. раздел «Противопоказания»).

Симптомы. Непреднамеренная передозировка эноксапарина натрия вследствие в/в, экстракорпорального или п/ш введения может приводить к геморрагическим осложнениям. После перорального приема даже достаточно высоких доз всасывания эноксапарина натрия маловероятно.

Лечение. Антикоагулянтные эффекты препарата могут быть в значительной степени нейтрализованы медленным в/в введением протамина. Доза протамина зависит от введенной дозы эноксапарина натрия:

- 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введенв пределах предыдущих 8 часов.

- Можно использовать инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, если введен эноксапарин натрияза более чем 8 часов до применения протамина или если была определена необходимость назначения второй дозы протамина.

- Через 12 ч после введения эноксапарина натрия применение протамина может быть не нужно.

Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется в полной мере (максимум примерно на 60%) (см. инструкции по медицинскому применению протаминовых солей).

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: геморрагические явления, геморрагическая анемия, тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Редко: эозинофилия.

Редко случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых из этих случаев тромбоз был осложнен инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы.

Часто аллергическая реакция.

Редко: анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.

Со стороны нервной системы.

Часто: головные боли.

Со стороны сосудов.

Редко: спинальная гематома (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим расстройствам разной степени тяжести, в том числе к длительному или необратимому параличу (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатобилиарные расстройства.

Очень часто повышение уровня печеночных ферментов (главным образом уровней трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы).

Нечасто: гепатоцеллюлярное поражение печени.

Редко: холестатическое поражение печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: крапивница, зуд, эритема.

Нечасто: буллезный дерматит.

Редко: алопеция, кожный васкулит, некроз кожи, возникающий, как правило, в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествует пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции (воспалительные узелки, представлявшие собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются через несколько дней и не требуют отмены лекарственного средства.

Частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЭП).

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей.

Редко: остеопороз после длительной терапии (в течение более 3 месяцев).

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата.

Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другая реакция в месте инъекции (например, отек, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объемное образование, боль или другие реакции).

Нечасто местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции.

Изменения по результатам обследований.

Редко гиперкалиемия (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Описание нежелательных реакций.

Геморрагические явления. Были зарегистрированы случаи значительных геморрагических осложнений, некоторые были летальными. У хирургических пациентов геморрагические осложнения расценивались как серьезные в следующих случаях: если геморрагическое осложнение обусловливало значимое клиническое явление или если оно сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда рассматривались как серьезные.

Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать геморрагические явления при наличии сопутствующих факторов риска, таких как органические поражения, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или сопутствующее применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Особенности применения»). и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Таблица 6.

* Такие как гематома, экхимоз (кроме наблюдаемого в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз. Таблица 7.

** Увеличение содержания тромбоцитов > 400 г/л.

Пациенты младенческого возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия детям на сегодня не изучены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

2 года.

Срок годности после открытия флакона – не больше 28 дней.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Не замораживайтесь.

Хранить в недоступном для детей месте.

Подкожная инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами.

Внутривенная (болюсная) инъекция (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST). Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физраствором хлорида натрия (0,9%) или с 5% раствором глюкозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По 3 мл в многодозовом флаконе, по 1 многодозовому флакону в контурной ячеистой упаковке, по 1 контурной ячеистой упаковке в картонной коробке.

По рецепту.

ООО «ФАРМЭКС ГРУПП».

08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.

Обо всех случаях побочных реакций необходимо информировать производителя:

ООО "Фармекс Груп", Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100, тел.: +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18, или через форму на сайте: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/forma-137-o/