Упаковка / 60 шт.
пластина / 15 шт.
| Торговое название | Дуглимакс |
| Действующие вещества | Глимепирид, Метформин |
| Количество действующего вещества: | 500 мг + 1 мг |
| Форма выпуска: | таблетки для внутреннего применения |
| Количество в упаковке: | 60 таблеток (4 блистера по 15 шт.) |
| Первичная упаковка: | блистер |
| Способ применения: | Оральные |
| Взаимодействие с едой: | Во время |
| Температура хранения: | от 5°C до 25°C |
| Чувствительность к свету: | Не чувствительный |
| Признак: | Отечественный |
| Происхождение: | Химический |
| Производитель: | ГЛЕДФАРМ ЛТД ООО |
| Страна производства: | Украина |
| Заявитель: | Kusum |
| Условия отпуска: | По рецепту |
|
Код АТС A Препараты влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ A10 Средства для лечения сахарного диабета A10B Гипогликемизирующие препараты, за исключением инсулинов A10BD Комбинация пероральных гипогликемизирующих препаратов A10BD02 Метформин и сульфонамиды |
|
Фармакодинамика. глимепирид — вещество, обладающее гипогликемической активностью при пероральном применении, — относится к группе производных сульфонилмочевины. его можно применять при инсулиннезависимом сахарном диабете.
Влияние глимепирида реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилмочевины, он повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, вероятно, оказывает выраженное внепанкреатическое действие.
Высвобождение инсулина. Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы на мембране β-клетки. Такое закрытие приводит к деполяризации клеточной мембраны, вследствие чего открываются кальциевые каналы и в клетку входит большое количество кальция. Это стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза.
Глимепирид с высоким сродством присоединяется к белку на мембране β-клеток, связанному с АТФ-чувствительным калиевым каналом, но не в том месте, к которому обычно присоединяется сульфонилмочевина.
Внепанкреатическая активность. Внепанкреатическое действие заключается, в частности, в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью.
Перенос глюкозы из крови к периферическим мышечной и жировой тканям происходит через специальные транспортные протеины, локализованные на клеточной мембране. Именно транспортировка глюкозы к этим тканям является этапом, который лимитирует скорость усвоения глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем самым захват глюкозы.
Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфической к гликозил-фосфатидилинозитолу, и с этим может быть связано усиление липогенеза и гликогенеза, наблюдаемое в изолированных жировых и мышечных клетках под действием этого средства.
Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, повышая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез.
Метформин. Метформин является бигуанидом с гипогликемическим действием, что проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в плазме крови, так и ее уровня в плазме крови после приема пищи. Он не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии.
Метформин может действовать посредством трех механизмов:
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтазы.
Метформин повышает транспортную способность специфических мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
У людей, независимо от уровня глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это показано при применении препарата в терапевтических дозах во время контролируемых средне- или долговременных клинических исследований: метформин снижает уровень ХС, ЛПНП и ТГ.
Фармакокинетика
Глимепирид
Абсорбция. Биодоступность глимепирида после перорального приема является полной. Прием пищи существенно не влияет на абсорбцию, только несколько снижает ее скорость. Cmax достигается через 2,5 ч после перорального применения (в среднем — 0,3 мкг/мл за несколько приемов суточных доз 4 мг). Между дозой и Cmax и AUC существует линейная зависимость.
Распределение. Глимепирид имеет небольшой объем распределения (≈8,8 л), приблизительно равный объему распределения альбумина, высокую степень связывания с белками крови (99%) и низкий клиренс (≈48 мл/мин).
У животных глимепирид экскретируется в молоко. Глимепирид может проходить через плаценту. Проникновение через ГЭБ незначительное.
Биотрансформация и элиминация. Средний T½ зависит от концентрации в плазме крови в условиях приема многократных доз, составляет 5–8 ч. После применения препарата в высоких дозах наблюдали несколько длиннее T½.
После однократной дозы меченного радиоактивной меткой глимепирида 58% оказывалось в моче, а 35% — в кале. В неизмененном виде вещество в мочу не попадает. С мочой и калом выходят два метаболита, вероятнее всего — продукты метаболизма в печени (основной фермент, обеспечивающий биотрансформацию, — цитохром CYP 2C9): гидроксипроизводный и карбоксипроизводный. После применения глимепирида конечные T½ этих метаболитов составляли 3–6 и 5–6 ч соответственно.
Сравнение показало отсутствие существенных различий в фармакокинетике после приема однократной и многократных доз, вариабельность результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной кумуляции не наблюдалось.
Фармакокинетика была подобной у мужчин и женщин, а также у пациентов молодого и пожилого (65 лет) возраста. Для лиц с низким клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к росту клиренса и снижению средних концентраций глимепирида в плазме крови, причиной чего является, вероятнее всего, более быстрая его элиминация вследствие худшего связывания с белками. Выделение двух метаболитов почками уменьшалось. Дополнительного риска аккумуляции препарата у таких пациентов не было.
У 5 пациентов без сахарного диабета после операции на желчном протоке фармакокинетика была подобной таковой у здоровых добровольцев.
Метформин
Абсорбция. После перорального приема метформина время достижения tmax составляет 2,5 ч. Абсолютная биодоступность метформина при применении дозы 500 мг перорально для здоровых добровольцев составляет ≈50–60%. После перорального применения неабсорбированная фракция, которая проявлялась в кале, составляла 20–30%.
Абсорбция метформина после перорального применения насыщенная и неполная. Сделано предположение, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет линейный характер. При обычных дозах и схемах приема метформина равновесная концентрация в плазме крови достигается через 24–48 ч и обычно составляет не более 1 мкг/мл. При контролируемых клинических исследованиях Cmax метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл, даже при применении его в высоких дозах.
Потребление пищи снижает степень и несколько удлиняет время абсорбции метформина. После приема дозы 850 мг вместе с пищей наблюдалось снижение Cmax в плазме крови на 40%, уменьшение AUC на 25% и удлинение tmax на 35 мин. Клиническая значимость таких изменений неизвестна.
Распределение. Связывание с белками крови незначительное. Метформин распределяется в эритроцитах. Cmax в крови меньше, чем Cmax в плазме, и достигается примерно за то же время. Красные кровяные тельца являются, вероятно, вторичным депо распределения. Среднее значение объема распределения колеблется в пределах 63–276 л.
Биотрансформация и элиминация. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Никаких метаболитов у людей не выявлено.
Почечный клиренс метформина составляет 400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы внутрь T½ составляет ≈6,5 ч. Если функция почек нарушена, ренальный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего T½ удлиняется, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.
Как дополнение к диете и физическим упражнениям для больных инсулиннезависимым сахарным диабетом ii типа:
Дозу противодиабетических препаратов необходимо подбирать индивидуально с учетом уровня глюкозы в крови пациента.
Стартовую дозу этого препарата рекомендуется назначать в виде минимальной эффективной дозы в указанных ниже клинических ситуациях.
Для пациентов, у которых диабет не контролируется при монотерапии сульфаниламидами или метформином, обычная стартовая доза этого препарата составляет 500 мг/1 мг, которую назначают 1 раз в сутки и которую можно откорректировать в зависимости от сопутствующей терапии другим средством или в соответствии с уровнем гликемии пациента. При переводе с препаратов сульфонилмочевины, имеющих длительный T½ (например с хлорпропамида), пациент требует тщательного наблюдения, поскольку возможно развитие гипогликемии в результате усиления эффекта препаратов.
При переводе с комбинированной терапии отдельными таблетированными препаратами: обычная начальная доза — это доза глимепирида и метформина, которую уже принимают.
При необходимости дозу можно повысить до 3 таблеток в сутки — максимальной суточной дозы из расчета 6 мг глимепирида в сутки — с учетом применяемой терапии, эффективности или переносимости препарата. В связи с этим необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.
Суточная доза глимепирида, превышающая 6 мг, более эффективна лишь для небольшого количества пациентов.
Препарат следует принимать 1 раз в сутки перед или во время завтрака или первого основного приема пищи.
Ошибки в применении препарата, например пропуск приема очередной дозы, никогда нельзя корректировать путем последующего приема в более высокой дозе.
Таблетку следует глотать целиком, не разламывая и не разжевывая ее.
Исходя из опыта применения препарата дуглимакс и данных о других производных сульфонилмочевины, необходимо учитывать возможность возникновения побочных действий препарата.
Молочнокислый ацидоз: см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Гипогликемия: см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Со стороны органа зрения: во время лечения (особенно в начале) возможны транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением уровня глюкозы в крови.
Со стороны ЖКТ: симптомы со стороны ЖКТ, в том числе диарея, тошнота, рвота, вздутие желудка, метеоризм и анорексия, относятся к наиболее распространенным реакциям на этот препарат и отмечаются примерно на 30% чаще у больных, принимающих метформин, чем у больных, принимающих плацебо, в частности в начале терапии с применением этого препарата. Обычно эти симптомы проходят самостоятельно. Иногда может возникать необходимость в снижении дозы. Поскольку симптомы со стороны пищеварительного тракта в начале лечения зависят от дозы, их выраженность может быть меньше при постепенном повышении дозы, если принимать препарат вместе с пищей. Поскольку значительная диарея и/или рвота могут вызвать дегидратацию и внепочечную азотемию, при таких обстоятельствах препарат следует временно отменить. Для пациентов, состояние которых стабилизировано с помощью препарата, неспецифические симптомы со стороны пищеварительного тракта следует связывать не с терапией, а с интеркуррентными заболеваниями и лактатным ацидозом.
Со стороны нервной системы: ≈3% пациентов могут отмечать неприятный или металлический привкус во рту на начальном этапе лечения, но обычно он проходит самостоятельно.
Повышенная чувствительность: иногда — аллергические или псевдоаллергические реакции (зуд, крапивница или сыпь). Такие реакции почти всегда бывают умеренными, но могут прогрессировать, сопровождаясь одышкой и снижением АД, вплоть до возникновения шока. При возникновении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу.
Со стороны системы крови: возможны изменения в картине крови; редко — тромбоцитопения; в исключительных случаях — лейкопения, гемолитическая анемия или эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панцитопения. Необходим тщательный контроль за состоянием больного, поскольку при лечении препаратами сульфонилмочевины зарегистрированы случаи апластической анемии и панцитопении. При возникновении этих явлений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение.
Наблюдалось бессимптомное снижение уровня витамина В12 в плазме крови (уровень фолиевой кислоты в плазме крови существенно не снижался). Несмотря на это, во время приема препарата зарегистрирована только мегалобластная анемия, повышение частоты случаев невропатии не наблюдалось. Следовательно, необходимо тщательно контролировать уровень витамина В12 в плазме крови или периодически дополнительно вводить парентерально витамин В12.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях возможны повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности.
Другие: в отдельных случаях могут наблюдаться аллергический васкулит, гиперчувствительность кожи к действию света и снижение уровня натрия в плазме крови.
В случае возникновения вышеуказанных побочных реакций, других нежелательных реакций или неожиданных изменений пациенты должны немедленно сообщить об этом своему врачу. Определенные побочные реакции, в том числе тяжелая гипогликемия, особые гематологические изменения, тяжелые аллергические и псевдоаллергические реакции и печеночная недостаточность могут представлять угрозу жизни при определенных заболеваниях, и в случае возникновения таких реакций пациентам следует немедленно сообщить об этом своему врачу и прекратить прием препарата до дальнейших инструкций врача.
Предупреждение. могут возникнуть серьезный молочнокислый ацидоз или гипогликемия. в первую неделю лечения необходим тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска возникновения гипогликемии. риск возникновения гипогликемии у пациентов существует при таких состояниях:
В таких случаях необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Пациент должен сообщать своему врачу об указанных выше факторах и об эпизодах гипогликемии, если они возникали. При наличии факторов, повышающих риск развития гипогликемии, следует скорректировать дозу препарата Дуглимакс или всю схему лечения. Это необходимо сделать также в случае любого заболевания или изменения образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую контррегуляцию, могут быть сглажены или совсем отсутствуют в тех случаях, когда гипогликемия развивается постепенно: у пожилых больных, у больных с автономной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение блокаторами β-адренорецепторов, клонидином, резерпином, гуанетидином или другими симпатолитиками.
Высокий риск смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Сообщалось о связи между применением противодиабетических препаратов и риском смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний, который выше, чем при применении только диетотерапии или диетотерапии в сочетании с инсулином. Это предупреждение основывается на данных проведенного в рамках Диабетической программы университетской группы (UGDP) долгосрочного проспективного клинического испытания, которое предусматривало оценку эффективности препаратов, снижающих уровень глюкозы, по предупреждению или замедлению развития осложнений со стороны сосудов у пациентов с инсулиннезависимым диабетом. По данным UGDP, среди пациентов, которые в течение 5–8 лет проходили диетотерапию плюс лечение толбутамидом в фиксированной дозе (1,5 г/сут) или диетотерапию плюс лечение фенформином в фиксированной дозе (100 мг/сут), смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний примерно в 2,5 раза превышала такой показатель среди пациентов, которым была назначена только диетотерапия, что приводило к отмене лечения в обоих случаях в ходе исследования UGDP. Несмотря на противоречия в интерпретации этих данных, сведения, полученные в ходе исследования UGDP, обеспечивают соответствующее основание для такого предупреждения. Пациент должен получить информацию о потенциальных рисках и пользе от применения метформина и о наличии альтернативных видов лечения. Хотя в этом исследовании применялся только один препарат группы препаратов сульфонилмочевины (толбутамид) и один препарат группы препаратов бигуанидов (фенформин), с учетом безопасности целесообразно считать, что это предупреждение может также касаться других соответствующих противодиабетических препаратов, учитывая сходство механизма действия и химической структуры препаратов каждой группы.
Общие меры предосторожности
Пациентам необходимо сообщить о том, что таблетку этого препарата следует глотать целиком, не измельчая и не разжевывая, а также о том, что неактивные ингредиенты могут иногда выводиться из организма с калом в виде мягкой массы, которая может напоминать таблетку.
Гипогликемия. Поскольку препарат снижает уровень глюкозы в плазме крови, это может привести к развитию гипогликемии, которая, исходя из опыта применения других производных сульфонилмочевины, может продолжаться долго. К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, сильное чувство голода (волчий аппетит), тошнота, рвота, апатия, сонливость, усталость, беспокойство, дезориентация, нарушение сна, тревожность, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение бдительности и реакции, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, сонливость и потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, возможны признаки адренергической контррегуляции: чрезмерное потоотделение, липкая кожа, ощущение тревоги, тахикардия, АГ, ощущение сердцебиения, приступы стенокардии и аритмии сердца.
Клиническая картина тяжелого приступа гипогликемии может напоминать инсульт. Пациенты с тяжелой гипогликемией требуют немедленной терапии и осмотра врача, в некоторых случаях — госпитализации. Контроль над гипогликемией почти всегда можно быстро установить с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например кусочка сахара, фруктового сока с сахаром, чая с сахаром и т.д.). Для таких случаев больные должны иметь при себе минимум ≈20 г сахара. Члены семьи также должны быть проинформированы о риске гипогликемии, симптомах, лечении и факторах, способствующих ее возникновению. Может потребоваться помощь других, чтобы предотвратить развитие осложнений. Искусственные заменители сахара неэффективны для контроля гипогликемии.
Молочнокислый ацидоз. Молочнокислый ацидоз — редкое, но достаточно серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие кумуляции метформина во время лечения этим препаратом. Если это состояние возникает, то в ≈50% случаев заканчивается летально. Молочнокислый ацидоз также может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, таких как сахарный диабет. Его возникновение всегда сопровождается значительной гипоперфузией тканей и гипоксемией. Для молочнокислого ацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушения электролитного баланса, увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват. В случаях, когда молочнокислый ацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме крови, как правило, 5 мкг/мл.
Частота зарегистрированных случаев молочнокислого ацидоза у больных, принимавших метформина гидрохлорид, очень низкая (≈0,03 случаев/1000 пациенто-лет, в том числе ≈0,015 летальных исходов/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и снижением почечной гемодинамики, очень часто — при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и применении большого количества лекарственных средств.
Риск возникновения молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной дисфункции и возрасту больного. Однако риск возникновения молочнокислого ацидоза у больных, принимающих метформин, можно значительно снизить путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения метформина в минимальной эффективной дозе.
Кроме этого, при появлении любых состояний, сопровождающихся гипоксемией или дегидратацией, применение этого препарата необходимо прекратить.
В связи с тем, что при нарушении функции печени способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Больных необходимо предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) во время лечения, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, прием препарата следует временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.
Довольно часто молочнокислый ацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный синдром. При более выраженном ацидозе возможны гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важными могут быть такие симптомы. Поэтому следует проинструктировать пациента, чтобы он немедленно сообщал врачу о появлении подобных симптомов. Также могут быть полезными исследования таких показателей, как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень глюкозы в крови, рН крови, концентрация лактата и метформина в крови. Если у больного достигнута стабилизация состояния при приеме любой дозы препарата Дуглимакс, то возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов, которые обычно наблюдаются в начале терапии, вероятнее всего, не связано с применением препарата. Симптомы со стороны ЖКТ, возникшие со временем, могут быть вызваны молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием. Плазменный уровень лактата в венозной крови натощак, превышающий верхнюю границу нормы, но 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неминуемое появление молочнокислого ацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как неконтролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или проблема технического характера при проведении анализа крови.
Возникновение молочнокислого ацидоза следует заподозрить у любого больного диабетом, у которого имеется метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.
Молочнокислый ацидоз является состоянием, требующим неотложного стационарного лечения. У пациентов с молочнокислым ацидозом, получающих Дуглимакс, препарат следует немедленно отменить и сразу принять необходимые поддерживающие меры. В связи с тем, что метформина гидрохлорид выводится путем диализа (клиренс 170 мл/мин в условиях надлежащей гемодинамики), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина. Такие лечебные меры довольно часто способствуют быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.
Оптимальный уровень глюкозы в крови следует поддерживать за счет одновременного соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, а также, когда это необходимо, за счет уменьшения массы тела и с помощью регулярного приема препарата Дуглимакс. Клиническими симптомами недостаточного снижения уровня глюкозы в крови является повышение частоты мочеиспускания (поллакиурия), сильная жажда, сухость во рту и сухая кожа.
Пациентов следует информировать о пользе и потенциальном риске, связанным с применением препарата Дуглимакс, а также о важности соблюдения диеты и регулярного выполнения физических упражнений.
Реакцию на все методы лечения диабета следует отслеживать путем периодических определений уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина натощак с целью снижения этого уровня до нормы. В начале лечения при установлении дозы уровень глюкозы натощак можно использовать для определения терапевтического ответа. В дальнейшем необходимо контролировать концентрацию как глюкозы, так и гликозилированного гемоглобина. Определение уровня гликозилированного гемоглобина может быть особенно полезным для оценки длительного контроля.
Если пациент лечится у другого врача (например во время госпитализации, при несчастном случае, необходимости обратиться за медицинской помощью в выходные дни), он должен обязательно сообщить ему о своем заболевании сахарным диабетом и о предшествующем лечении.
В исключительных стрессовых ситуациях (например при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с высокой температурой тела) регуляция уровня глюкозы в крови может быть нарушена, и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость временного перевода больного на инсулин.
Лечение препаратом Дуглимакс следует начинать с минимальной дозы. Во время лечения необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликозилированного гемоглобина. Требуется также оценивать эффективность лечения и в случае неэффективности следут сразу же перевести больного на другую терапию.
Контроль функции почек. Известно, что Дуглимакс выделяется преимущественно почками, поэтому риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной патологии. Поэтому пациентам, у которых уровень креатинина в плазме крови превышает верхнюю возрастную границу нормы, нельзя принимать этот препарат. Больным пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы препарата Дуглимакс для того, чтобы определить минимальную дозу, оказывающую надлежащий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У лиц пожилого возраста требуется регулярный контроль функции почек, а этот препарат обычно не следует титровать до максимальной дозы.
Перед началом лечения препаратом, а также по меньшей мере 1 раз в год необходимо проводить оценку функции почек и подтверждать их нормальное функционирование. У больных, у которых предполагается развитие дисфункции почек, функцию почек следует оценивать более часто и при наличии признаков почечной недостаточности прекращать лечение препаратом. Особая осторожность требуется в начале лечения антигипертензивными средствами или диуретиками, а также в случаях, когда функция почек может снижаться в начале применения НПВП.
Гипоксические состояния: сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться появлением молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если у больных, принимающих Дуглимакс, возникнут подобные состояния, препарат следует немедленно отменить.
Употребление алкоголя. Известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому больных необходимо предостеречь от чрезмерного разового или хронического употребления алкоголя в период приема препарата Дуглимакс.
Нарушение функции печени. Поскольку отмечали случаи возникновения молочнокислого ацидоза при нарушении функции печени, этот препарат обычно не назначают пациентам с клиническими или лабораторными признаками болезни печени.
Уровень витамина В12. При контролируемых клинических исследованиях, продолжавшихся в течение 29 нед, у почти 7% больных, принимавших Дуглимакс, наблюдали снижение уровня витамина В12 в плазме крови ниже нормы, которое не сопровождалось никакими клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса витамин В12-интринзинг-фактор на абсорбцию витамина В12, однако оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема этого препарата или при применении витамина В12 быстро исчезает.
Пациентам, принимающим Дуглимакс, рекомендуется ежегодно проводить анализ крови, а при выявлении отклонений от нормы проводить необходимое обследование и лечение.
У некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В12 или кальция) наблюдается склонность к снижению уровня витамина В12. Для таких больных может быть полезным регулярное, каждые 2–3 года, определение уровня витамина В12 в плазме крови.
Изменение клинического состояния больного с ранее контролируемым сахарным диабетом. При отклонении лабораторных показателей от нормы или появлении клинических признаков заболевания (особенно нечетко выраженных) у пациента, у которого ранее был достигнут контроль над течением сахарного диабета при применении таблеток метформина гидрохлорида, требуется немедленное обследование на наличие кетоацидоза и молочнокислого ацидоза. Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень глюкозы в крови, а также при наличии показаний — рН крови, уровни лактата, пирувата и метформина. При наличии любой формы ацидоза прием препарата Дуглимакс следует немедленно прекратить и начать другие необходимые методы коррекции.
Потеря контроля над уровнем глюкозы в крови. Когда пациент, состояние которого было стабилизировано с помощью любой антидиабетической схемы лечения, получает стресс, такой как повышение температуры тела, травма, инфекция или хирургическое вмешательство, возможна временная потеря гликемического контроля. В таких случаях может возникнуть необходимость отмены препарата и временного перевода больного на инсулин. Лечение инсулином можно начинать после неэффективности терапии с метформином гидрохлоридом и сульфонилмочевиной. Метформина гидрохлорид необходимо отменить за 48 ч до хирургического вмешательства, требующего общей анестезии. Обычно его прием не следует восстанавливать ранее чем через 48 ч спустя.
Лица, выполняющие особые задачи. Пациентам, работающим в состоянии гипоксии или управляющим транспортными средствами, препарат следует назначать с осторожностью, поскольку может возникнуть лактатный ацидоз или серьезная отсроченная гипогликемия. Для соблюдения осторожности пациент и его семья должны получить полную информацию о риске развития лактатного ацидоза и гипогликемии. Кроме того, их следует проинформировать о важности соблюдения указаний по рациону питания, программы регулярных физических нагрузок и регулярных проверок уровня глюкозы, гликозилированного гемоглобина в крови, функции почек и гематологических параметров.
Применение препаратов сульфонилмочевины для лечения больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид относится к классу препаратов сульфонилмочевины, следует соблюдать осторожность при его применении больным с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и рассмотреть возможность применения альтернативных средств, не являющихся производными сульфонилмочевины.
Применение у пациентов пожилого возраста. Известно, что метформин выделяется преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжелых побочных реакций на Дуглимакс у больных с нарушением функции почек значительно выше, препарат можно применять только лицам с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом почечная функция снижается, лицам пожилого возраста метформин следует применять с осторожностью. Необходимо тщательно подбирать дозу и проводить регулярное тщательное наблюдение за функционированием почек.
Лабораторные анализы. Требуется проводить первичный и периодический контроль гематологических показателей (например гемоглобин/гематокрит и определение эритроцитарных индексов) и функции почек (креатинин плазмы крови) по крайней мере ежегодно. При применении метформина мегалобластная анемия наблюдается достаточно редко, однако при наличии подозрений на ее возникновение необходимо исключить дефицит витамина В12.
Применение в период беременности и кормления грудью. Дуглимакс нельзя принимать в период беременности в связи с риском вредного воздействия на ребенка. Беременные и пациентки, планирующие беременность, должны сообщать об этом своему врачу. Таких больных необходимо перевести на инсулин.
Во избежание попадания препарата Дуглимакс вместе с грудным молоком матери в организм ребенка, его не следует принимать женщинам в период кормления грудью. Если это необходимо, больная должна применять инсулин или полностью отказаться от кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортным средством или работе с механизмами. Гипо- и гипергликемия могут снижать внимание и скорость реакций, особенно в начале или после изменения лечения и в случае нерегулярного приема этого препарата. Это может влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Глимепирид. если больной, принимающий дуглимакс, одновременно получает некоторые другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному усилению, так и к снижению гипогликемического действия глимепирида. с учетом опыта применения препарата дуглимакс и других производных сульфонилмочевины необходимо принимать во внимание возможность возникновения взаимодействий препарата дуглимакс с другими лекарственными средствами.
Этот препарат метаболизируется под влиянием цитохрома Р450 2С9 (СYP 2C9). Известно, что на его метаболизм влияет одновременное применение индукторов (например рифампицин) или ингибиторов (например флуконазола) СYP 2C9.
Лекарственные средства, усиливающие гипогликемический эффект. Инсулин или пероральные противодиабетические препараты, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты, являющиеся производными кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, изофосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, ПАСК, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, пробеницид, хинолоновые антибиотики, салицилаты, сульфинпиразон, сульфаниламид, кларитромицин, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, азапропазон, оксифенбутазон.
Лекарственные средства, уменьшающие гипогликемический эффект. Ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, мочегонные средства, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметики, глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены и прогестагены, контрацептивы для перорального применения, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы.
Лекарственные средства, способные как усиливать, так и ослаблять гипогликемический эффект. Антагонисты Н2-рецепторов, клонидин и резерпин.
Блокаторы β-адренорецепторов снижают толерантность к глюкозе. Это может приводить к нарушению метаболического контроля. Блокаторы β-адренорецепторов могут усиливать риск возникновения гипогликемии (вследствие нарушения контррегуляции).
Лекарственные средства, под влиянием которых наблюдается ослабление или блокировка признаков адренергической контррегуляции гипогликемии. Симпатолитические средства (например клонидин, гуанетидин и резерпин).
Как разовое, так и хроническое употребление алкоголя может усиливать или ослаблять гипогликемическое действие препарата Дуглимакс.
Этот препарат может как усиливать, так и ослаблять эффекты производных кумарина.
Метформин. При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами гипогликемический эффект может как усиливаться, так и ослабляться. Тщательное наблюдение за больным и контроль уровня глюкозы в крови необходимы в случае одновременного применения с:
Глибурид. В ходе исследования взаимодействий путем введения однократной дозы больным сахарным диабетом II типа одновременное применение метформина и глибенкламида не вызывало никаких изменений ни в фармакокинетике, ни в фармакодинамике метформина. Наблюдалось уменьшение АUС и Сmах глибенкламида, что было достаточно вариабельным. В связи с тем, что во время исследования препараты вводили однократно, а также по причине отсутствия корреляции между уровнями глибурида в крови и его фармакодинамическим эффектом, нет уверенности в том, что это взаимодействие имеет клиническое значение.
Фуросемид. В ходе исследования взаимодействий между метформином и фуросемидом путем введения однократной дозы здоровым добровольцам было наглядно продемонстрировано, что одновременное назначение этих лекарственных средств влияет на их фармакокинетические параметры. Фуросемид увеличил Сmах метформина в плазме крови на 22%, а АUС крови — на 15% без любых существенных изменений показателей почечного клиренса метформина. При применении с метформином показатели Сmах и АUС фуросемида снизились на 31 и 12% соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии фуросемидом, а терминальный T½ снизился на 32% без любых существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Информации о взаимодействии между метформином и фуросемидом при длительном применении нет.
Нифедипин. В ходе исследования взаимодействий между метформином и нифедипином путем введения однократной дозы здоровым добровольцам было наглядно продемонстрировано, что одновременное применение с нифедипином повышает показатели Сmах и AUC метформина в плазме крови на 20 и 9% соответственно, а также увеличивает количество препарата, выводимого с мочой. Метформин почти не влиял на фармакокинетику нифедипина.
Катионные препараты. Катионные препараты (например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин), выделяемые почками путем канальцевой секреции, теоретически способны к взаимодействию с метформином вследствие конкурирования за общую канальцевую транспортную систему почек. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при пероральном применении наблюдалась во время исследований взаимодействий между метформином и циметидином путем однократного и многократного введения препаратов здоровым добровольцам. Эти исследования продемонстрировали повышение на 60% Сmах метформина в плазме крови, а также увеличение на 40% AUC метформина в плазме крови. В ходе исследования с введением однократной дозы не выявлено изменений относительно длительности T½. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то что такие взаимодействия теоретически возможны (за исключением циметидина), следует проводить тщательное наблюдение больных и корректировать дозы метформина и/или лекарственного средства, которое с ним взаимодействует, в случае применения катионных препаратов, выводимых из организма путем секреции в проксимальных канальцах почек.
Другие. Некоторые лекарственные средства способны вызывать повышение уровня глюкозы в крови и могут привести к потере гликемического контроля. К таким препаратам относятся тиазид и другие мочегонные средства, кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные противозачаточные средства, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Когда такие препараты назначают больному, применяющему метформин, необходимо установить тщательное наблюдение за состоянием здоровья больного, чтобы поддерживать необходимый уровень гликемического контроля.
В ходе исследования взаимодействий путем введения однократной дозы здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена при одновременном применении этих препаратов не изменилась.
Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительная. Итак, его взаимодействие с препаратами, хорошо связывающимися с белками в плазме крови, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид, менее вероятно, чем взаимодействие с сульфонилмочевиной, которая имеет чрезвычайно высокую степень связывания с белками плазмы крови.
Метформина гидрохлорид. Нет ни первичных, ни вторичных фармакодинамических свойств, предполагающих его немедицинское применение как рекреационного наркотика или возникновение зависимости.
Поскольку этот препарат содержит глимепирид, передозировка может привести к снижению уровня глюкозы в крови. при выявлении передозировки глимепирида необходимо немедленно сообщить об этом врачу. если врач еще не назначил лечения при передозировке, пациент должен сразу принять сахар, желательно в виде глюкозы. терапевтические мероприятия в основном заключаются в предотвращении всасывания путем вызывания рвоты и назначении больному лимонада с активированным углем (адсорбентом) и натрия сульфатом (слабительным средством).
Значительные передозировки и тяжелые реакции с такими признаками, как потеря сознания или другие серьезные неврологические нарушения, являются состояниями, представляющим угрозу для жизни. При таких обстоятельствах необходима срочная медицинская помощь и госпитализация. В случае диагностирования гипогликемической комы или подозрения на нее в связи с серьезной передозировкой пациенту необходимо ввести, например, 40 мл 20% р-ра глюкозы в виде быстрой в/в инъекции. После этого следует вводить менее концентрированный (10%) р-р глюкозы в виде в/в инфузии в количестве, которое позволит поддерживать содержание глюкозы в крови на уровне 100 мг/дл. Как альтернатива у взрослых возможно применение глюкагона, например, в дозе 0,5–1 мг п/к или в/м. Пациенту требуется постоянное наблюдение в течение 24–48 ч, поскольку после видимого клинического выздоровления возможен повторный приступ гипогликемии.
В частности, при лечении гипогликемии, которая возникла в результате случайного приема глимепирида детьми, следует тщательно рассчитать дозу глюкозы, которая назначается, а также осуществлять постоянный контроль уровня глюкозы в крови.
В случае приема внутрь большого количества препарата назначают промывание желудка с последующим применением активированного угля и натрия сульфата.
Поскольку этот препарат содержит метформин, он может вызвать лактатный ацидоз. В случае приема внутрь до 85 г метформина гидрохлорида гипогликемии не отмечено, хотя возникновение лататного ацидоза при такой дозе возможно. Этот препарат выводится во время гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин при условии удовлетворительной гемодинамики. Итак, гемодиализ может применяться для выведения накопленного препарата у пациентов с подозрением на передозировку.
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °с.
Описание лекарственного средства/медицинского изделия Дуглимакс табл. 500мг/1мг №60 на этой странице подготовлено на основании инструкции о его применении и предоставляется исключительно для выполнения требований Закона Украины «О защите прав потребителей». Перед применением лекарственного средства/медицинского изделия следует ознакомиться с инструкцией по его применению и проконсультироваться с врачом. Помните, самолечение может быть вредным для Вашего здоровья.
Аналогами со сходным терапевтическим эффектом являются:
Упаковка / 60 шт.
Склад:
діючі речовини: метформіну гідрохлорид (metformin hydrochloride), глімепірид (glimepiride);
1 таблетка містить метформіну гідрохлориду (пролонгованої дії) 500 мг та глімепіриду 1 мг або метформіну гідрохлориду (пролонгованої дії) 500 мг та глімепіриду 2 мг;
допоміжні речовини (таблетки 500 мг/1 мг): натрію карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, заліза оксид червоний (Е 172);
допоміжні речовини (таблетки 500 мг/2 мг): натрію карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, Pigment Blend РВ-51323 зелений.
Лікарська форма. Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості:
Дуглимакс® (500 мг/1 мг): двошарові, капсулоподібної форми двоопуклі таблетки з одного боку рожевого кольору, з іншого – білого, гладенькі з обох боків; допускається мармуровість;
Дуглимакс® (500 мг/2 мг): двошарові, капсулоподібної форми двоопуклі таблетки з одного боку зеленого кольору, з іншого – білого, гладенькі з обох боків; допускається мармуровість.
Фармакотерапевтична група.
Антидіабетичні препарати. Комбінація пероральних гіпоглікемізуючих препаратів.
Код АТХ А10В D02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Глімепірид – це речовина, що має гіпоглікемічну активність при пероральному застосуванні та належить до групи похідних сульфонілсечовини. Його можна застосовувати при інсуліннезалежному цукровому діабеті.
Вплив глімепіриду реалізується шляхом стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Як і інші похідні сульфонілсечовини, він підвищує чутливість β-клітин підшлункової залози до фізіологічної стимуляції глюкозою. Крім того, глімепірид, як і інші похідні сульфонілсечовини, імовірно, чинить виражену позапанкреатичну дію.
Вивільнення інсуліну.
Сульфонілсечовина регулює секрецію інсуліну, закриваючи АТФ-чутливі калієві канали на мембрані β-клітини. Таке закриття призводить до деполяризації клітинної мембрани, внаслідок чого відкриваються кальцієві канали і до клітини входить велика кількість кальцію.
Це стимулює вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу.
Глімепірид з високою спорідненістю приєднується до білка на мембрані β-клітин, зв’язаного з АТФ-чутливим калієвим каналом, але не в тому місці, до якого зазвичай приєднується сульфонілсечовина.
Позапанкреатична активність.
Позапанкреатична дія полягає, зокрема, у підвищенні чутливості периферичних тканин до інсуліну та зменшенні захоплення інсуліну печінкою.
Перенесення глюкози з крові до периферичних м’язової та жирової тканин відбувається через спеціальні транспортні білки, локалізовані на клітинній мембрані. Саме транспорт глюкози до цих тканин є етапом, який лімітує швидкість засвоєння глюкози. Глімепірид дуже швидко збільшує кількість активних переносників глюкози на плазматичній мембрані м’язових та жирових клітин, стимулюючи тим самим захоплення глюкози.
Глімепірид підвищує активність фосфоліпази С, специфічної до глікозил-фосфатидилінозитолу, і з цим може бути пов’язане посилення ліпогенезу та глікогенезу, які спостерігаються в ізольованих жирових і м’язових клітинах під дією цього засобу.
Глімепірид перешкоджає утворенню глюкози в печінці, збільшуючи внутрішньоклітинну концентрацію фруктозо-2,6-дифосфату, який, у свою чергу, інгібує глюконеогенез.
Метформін.
Метформін є бігуанідом з гіпоглікемічною дією, що проявляється у зниженні як базального рівня глюкози у плазмі крові, так і її рівня у плазмі після прийому їжі. Він не стимулює секрецію інсуліну, отже, не призводить до розвитку гіпоглікемії.
Дія метформіну полягає у:
- зменшенні вироблення глюкози печінкою шляхом інгібування глюконеогенезу і глікогенолізу;
- у м’язах – збільшенні чутливості до інсуліну, поліпшенні периферичного захоплення та утилізації глюкози;
- затримці абсорбції глюкози в кишечнику.
Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтазу.
Метформін підвищує транспортну здатність специфічних мембранних переносників глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).
У людей, незалежно від рівня глюкози в крові, метформін впливає на метаболізм ліпідів. Це було показано при застосуванні препарату у терапевтичних дозах під час контрольованих середньо- або довготермінових клінічних досліджень: метформін знижує загальний рівень холестерину, ЛПНЩ (ліпопротеїнів низької щільності) і тригліцеридів.
Фармакокінетика.
Глімепірид.
Абсорбція.
Біодоступність глімепіриду після перорального прийому є повною. Вживання їжі істотно не впливає на абсорбцію, лише дещо знижується її швидкість. Cmax досягається приблизно через 2,5 години після перорального застосування (в середньому 0,3 мкг/мл після багатократного прийому препарату в добовій дозі 4 мг). Між дозою та Cmax і AUC існує лінійна залежність.
Розподіл.
Глімепірид має дуже низький об’єм розподілу (близько 8,8 літра), який приблизно дорівнює об’єму розподілу альбуміну, має високий ступінь зв’язування з білками крові (> 99 %) та низький кліренс (приблизно 48 мл/хв).
У тварин глімепірид екскретується у молоко. Глімепірид може проходити через плаценту. Проникнення через гематоенцефалічний бар’єр є незначним.
Біотрансформація та елімінація.
Середній час напіввиведення, який залежить від концентрації у сироватці крові за умови багатократного прийому препарату, становить 5-8 годин. Після отримання високих доз спостерігалися дещо довші періоди напіввиведення.
Після одноразової дози міченого радіоактивною міткою глімепіриду 58 % виявлялося в сечі, а 35 % – у фекаліях. У незмінному стані речовина до сечі не потрапляє. Із сечею та фекаліями виводяться два метаболіти, найімовірніше – продукти метаболізму в печінці (основний фермент, що забезпечує біотрансформацію, – цитохром P2C9): гідроксипохідна та карбоксипохідна. Після перорального прийому глімепіриду термінальні періоди напіввиведення цих метаболітів становили 3-6 годин та 5-6 годин відповідно.
Порівняння показало відсутність істотних відмінностей у фармакокінетиці після застосування одноразової та багаторазових доз, варіабельність результатів для одного індивіда була дуже низькою. Значної кумуляції не спостерігалося.
Фармакокінетика була подібною у чоловіків та жінок, а також у молодих і літніх (понад 65 років) пацієнтів. Для пацієнтів з низьким кліренсом креатиніну спостерігалася тенденція до зростання кліренсу та зменшення середніх сироваткових концентрацій глімепіриду, причиною чого є, найімовірніше, більш швидка його елімінація внаслідок гіршого зв’язування з білками. Виведення двох метаболітів нирками зменшувалося. Додаткового ризику кумуляції препарату в таких пацієнтів загалом не було.
У п’яти пацієнтів, які не мали цукрового діабету, після оперативного втручання на жовчних протоках фармакокінетика була подібною до такої у здорових добровольців.
Метформін.
Абсорбція.
Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної плазмової концентрації (tmax) становить 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну при застосуванні дози 500 мг перорально у здорових добровольців становить приблизно 50-60 %. Після перорального застосування неабсорбована фракція, що виявлялася у фекаліях, становила 20-30 %.
Абсорбція метформіну після перорального застосування є насичуваною і неповною. Було зроблено припущення, що фармакокінетика абсорбції метформіну має лінійний характер. За звичайних доз і схем застосування метформіну рівноважна плазмова концентрація досягається через 24-48 годин і зазвичай становить не більше 1 мкг/мл. Під час контрольованих клінічних досліджень Cmax метформіну у плазмі крові не перевищувала 4 мкг/мл, навіть при застосуванні найвищих доз.
Вживання їжі зменшує ступінь і дещо подовжує час абсорбції метформіну. Після прийому дози 850 мг разом з їжею спостерігалося зниження Cmax у плазмі крові на 40 %, зменшення AUC на 25 % і подовження tmax на 35 хвилин. Клінічна значущість таких змін невідома.
Розподіл.
Зв’язування з білками крові є незначним. Метформін розподіляється в еритроцитах. Cmax у крові є меншою, ніж Cmax у плазмі та досягається приблизно за той самий час. Еритроцити є, імовірно, вторинним депо розподілу. Середнє значення Vd коливається у межах 63-276 л.
Біотрансформація та елімінація.
Метформін виводиться у незміненому вигляді з сечею. Ніяких метаболітів у людей виявлено не було.
Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв, що свідчить про те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після прийому дози всередину термінальний період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. Якщо функція нирок погіршена, нирковий кліренс зменшується пропорційно до кліренсу креатиніну, внаслідок чого період напіввиведення подовжується, що призводить до збільшення рівня метформіну у плазмі крові.
Клінічні характеристики.
Показання.
Як доповнення до дієти та фізичних вправ для хворих на інсулінонезалежний цукровий діабет (ІІ типу):
- якщо монотерапія глімепіридом або метформіном не забезпечує належного рівня глікемічного контролю;
- у разі заміни комбінованої терапії глімепіридом та метформіном.
Протипоказання.
- Інсулінозалежний цукровий діабет І типу (наприклад, цукровий діабет з кетонемією в анамнезі), діабетична кетонемія, діабетична кома та прекома, гострий або хронічний метаболічний ацидоз.
- Гіперчутливість до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу цього препарату, або сульфонілсечовини, сульфаніламідів або бігуанідів.
- Печінкова недостатність, тяжкі порушення функції печінки, перебування на гемодіалізі (поки що немає досвіду застосування препарату у таких випадках). У разі тяжких розладів функції печінки та нирок для досягнення належного контролю над рівнем цукру в крові пацієнта необхідно перевести на інсулін.
- Вагітність; вірогідна вагітність; період годування груддю.
- Cхильніcть до розвитку лактоацидозу, випадки лактоацидозу в анамнезі, ниркова недостатність або порушення ниркової функції (про що свідчить, наприклад, показник креатиніну у плазмі крові ≥ 1,5 мг/дл у чоловіків та ≥ 1,4 мг/дл у жінок або порушення кліренсу креатиніну), що також може бути спричинено такими станами як серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда та септицемія.
- Рентгенологічні дослідження із внутрішньосудинним введенням контрастних засобів, що містять йод (такі як внутрішньовенна урографія, внутрішньовенна холангіографія, ангіографія та комп’ютерна томографія (КТ)): йодовмісні контрастні засоби, призначені для внутрішньовенного введення під час проведення обстежень, можуть спричинити гостре порушення функції нирок та молочнокислий ацидоз у пацієнтів, які приймають метформін. Тому пацієнти, для яких плануються такі дослідження, повинні тимчасово припинити застосування препарату Дуглимакс® за 48 годин до проведення процедури. При цьому лікування не слід відновлювати доти, доки не буде здійснено повторної оцінки функції нирок і не встановлено, що вона є нормальною. Крім цього, препарат протипоказаний пацієнтам, які мають гострі симптоми, що можуть обумовлювати порушення функції нирок (дегідратація, тяжка інфекція, шок).
- Тяжкі інфекції, стани до та після хірургічних втручань, серйозна травма. При проведенні будь-якого хірургічного втручання необхідно тимчасово відкласти лікування цим препаратом (за винятком невеликих процедур, що не вимагають обмежень у прийомі їжі та рідини). Терапію не можна поновлювати доти, доки пацієнт не почне самостійно приймати їжу, а показники ниркової функції не будуть у межах норми.
- Недоїдання, голодування або виснаження пацієнта.
- Гіпофункція гіпофіза чи надниркових залоз.
- Порушення функції печінки (оскільки спостерігалися випадки виникнення лактоацидозу при порушенні функції печінки, цей препарат, як правило, не слід призначати пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки), інфаркт легенів, тяжке порушення легеневої функції та інші стани, які можуть супроводжуватися гіпоксемією (серцева або легенева недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок), надмірне зловживання алкоголем, дегідратація, шлунково-кишкові розлади, у тому числі діарея і блювання.
- Тяжка недостатність нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) ˂ 30 мл/хв).
- Застійна серцева недостатність, що вимагає медикаментозного лікування; нещодавно перенесений інфаркт міокарда; тяжка серцево-судинна недостатність або порушення дихання.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Глімепірид.
Якщо пацієнт, який приймає Дуглимакс®, одночасно отримує деякі інші лікарські засоби або припиняє їх прийом, це може призвести як до небажаного посилення, так і до зниження гіпоглікемічної дії глімепіриду. Виходячи з досвіду застосування препарату Дуглимакс® та інших похідних сульфонілсечовини, слід враховувати можливість виникнення нижчезазначених взаємодій препарату Дуглимакс® з іншими лікарськими засобами.
Цей препарат метаболізується під дією цитохрому Р450 2С9 (СYP2C9), що необхідно враховувати у разі одночасного призначення індукторів (наприклад, рифампіцину) або інгібіторів (наприклад, флуконазолу) СYP2C9.
Лікарські засоби, що посилюють цукрознижувальний ефект.
Інсулін та пероральні протидіабетичні препарати, нестероїдні протизапальні препарати, інгібітори АПФ, алопуринол, анаболічні стероїди, чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, антикоагулянти групи похідних кумарину, циклофосфамід, дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідол, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, ізофосфамід, інгібітори МАО, міконазол, флуконазол, парааміносаліцилова кислота, пентоксифілін (при парентеральному введенні у високих дозах), фенілбутазон, пробенецид, хінолонові антибіотики, саліцилати, сульфінпіразон, сульфаніламіди, кларитроміцин, тетрацикліни, тритоквалін, трофосфамід, азапропазон, оксифенбутазон, симпатолітики.
Лікарські засоби, що зменшують цукрознижувальний ефект.
Ацетазоламід, барбітурати, кортикостероїди, діазоксид, діуретики, епінефрин (адреналін) або симпатоміметики, глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени, прогестагени, пероральні контрацептиви, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин, гормони щитовидної залози, хлорпромазин, ізоніазид.
Лікарські засоби, що здатні як посилювати, так і зменшувати цукрознижувальний ефект.
Антагоністи Н2-рецепторів, клонідин і резерпін.
Блокатори β-адренорецепторів знижують толерантність до глюкози. Це може призводити до порушення метаболічного контролю у хворих на цукровий діабет. Блокатори β-адренорецепторів можуть посилювати ризик виникнення гіпоглікемії (внаслідок порушення контррегуляції).
Лікарські засоби, під впливом яких спостерігається послаблення або блокування ознак адренергічної контррегуляції гіпоглікемії.
Симпатолітичні засоби (наприклад блокатори β-адренорецепторів, клонідин, гуанетидин і резерпін).
Як разове, так і регулярне вживання алкоголю може посилювати або послаблювати цукрознижувальну дію препарату Дуглимакс®.
Цей препарат може як посилювати, так і послаблювати ефекти антикоагулянтів, що є похідними кумарину.
Секвестранти жовчних кислот: колесевелам зв’язується з глімепіридом та зменшує всмоктування глімепіриду зі шлунково-кишкового тракту. Не спостерігалося ніякої взаємодії, коли глімепірид застосовувався принаймні за 4 години до колесевеламу. Тому глімепірид слід застосовувати принаймні за 4 години до колесевеламу.
При одночасному застосуванні з деякими засобами може розвинутися лактоацидоз. Стан пацієнта необхідно ретельно контролювати у разі одночасного застосування з такими препаратами: йодовмісні рентгеноконтрастні засоби, антибіотики, що чинять сильну нефротоксичну дію (гентаміцин та ін.).
При одночасному застосуванні з деякими лікарськими засобами цукрознижувальний ефект може як посилюватися, так і зменшуватися. Ретельне спостереження за станом пацієнта та контроль рівня цукру в крові необхідні у разі одночасного застосування з:
- препаратами, що посилюють цукрознижувальний ефект: інсулін, сульфаніламіди, препарати сульфонілсечовини, меглітиніди (репаглінід та ін.), інгібітори альфа-глікозидази (акарбоза та ін.), анаболічні стероїди, гуанетидин, саліцилати (аспірин та інші), блокатори β-адренорецепторів (пропранолол та інші), інгібітори МАО, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту;
- препаратами, що зменшують цукрознижувальний ефект: адреналін, симпатоміметичні засоби, кортикостероїди, гормони щитовидної залози, естрадіол, естрогени, пероральні контрацептиви, тіазиди та інші діуретики, піразинамід, ізоніазид, нікотинова кислота, фенотіазини, фенітоїн, блокатори кальцієвих каналів, β-2-агоністи такі як сальбутамол, формотерол та ін.
Глібурид: під час дослідження взаємодій з однократним введенням дози препарату хворим на цукровий діабет ІІ типу одночасне призначення метформіну та глібуриду не призвело до жодних змін ні у фармакокінетиці, ні у фармакодинаміці метформіну. Спостерігалося зменшення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація/час» (АUС) і максимальної концентрації в сироватці крові (Сmах) глібуриду, що було досить варіабельним. У зв'язку з тим, що під час дослідження препарат вводився однократно, а також через відсутність кореляції між рівнями метформіну в крові та його фармакодинамічними ефектами, немає впевненості у тому, що ця взаємодія має клінічне значення.
Фуросемід: під час дослідження взаємодій між метформіном та фуросемідом з однократним введенням дози препарату здоровим добровольцям було продемонстровано, що одночасне призначення цих лікарських засобів впливає на їх фармакокінетичні параметри. Фуросемід збільшив Сmах метформіну у плазмі крові на 22 %, а АUС крові – на 15 % без будь-яких істотних змін показників ниркового кліренсу метформіну. При застосуванні з метформіном показники Сmах та АUС фуросеміду знизилися на 31 % та 12 % відповідно порівняно з цими показниками на фоні монотерапії фуросемідом, а термінальний період напіввиведення зменшився на 32 % без будь-яких істотних змін у нирковому кліренсі фуросеміду. Інформація про взаємодії між метформіном та фуросемідом при тривалому застосуванні відсутня.
Ніфедипін: під час дослідження взаємодій між метформіном та ніфедипіном з однократним введенням препарату здоровим добровольцям було продемонстровано, що одночасне призначення ніфедипіну підвищує показники Сmах та АUС метформіну у плазмі крові на 20 % та 9 % відповідно, а також збільшує кількість препарату, що виводиться із сечею. Відсутній вплив на час до досягнення максимальної концентрації (Тmax) та на період напіввиведення метформіну. Встановлено, що ніфедипін посилював абсорбцію метформіну. Метформін майже не впливав на фармакокінетику ніфедипіну.
- лікарські засоби, які можуть вплинути на функцію нирок, зумовлюють гемодинамічні зміни, або катіонні лікарські засоби, які виводяться шляхом ниркової канальцевої секреції.
Катіонні препарати: катіонні препарати (наприклад, амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, триамтерен, триметоприм, ванкоміцин), що виводяться нирками шляхом канальцевої секреції, теоретично здатні до взаємодії з метформіном через конкурування за спільну канальцеву транспортну систему нирок. Така взаємодія між метформіном та циметидином при пероральному застосуванні спостерігалася під час досліджень взаємодій між метформіном та циметидином з однократним та багатократним введенням препаратів здоровим добровольцям. Ці дослідження продемонстрували збільшення на 60 % Сmах метформіну у плазмі крові і загальних концентрацій в крові, а також збільшення на 40 % АUС метформіну у плазмі крові та в крові. Під час дослідження із однократним введенням препарату не було виявлено змін у тривалості періоду напіввиведення. Метформін не впливав на фармакокінетику циметидину. Незважаючи на те, що такі взаємодії теоретично можливі (за винятком циметидину), слід проводити ретельне спостереження за хворими та коригувати дози метформіну та (або) лікарського засобу, що з ним взаємодіє, у разі прийому катіонних препаратів, які виводяться з організму шляхом секреції у проксимальних канальцях нирок.
Інші. Під час дослідження взаємодії з однократним введенням препаратів здоровим добровольцям фармакокінетика метформіну та пропранололу, а також метформіну та ібупрофену при одночасному застосуванні цих препаратів не змінилася.
Ступінь зв'язування метформіну з білками плазми крові є незначним. Отже, його взаємодія з препаратами, які мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, такими як саліцилати, сульфаніламіди, хлорамфенікол, пробенецид, менш імовірна порівняно з похідними сульфонілсечовини, які мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові.
Метформін може зменшувати антикоагулянтний ефект фенпрокумону. З огляду на це рекомендується ретельний контроль МНВ (міжнародного нормалізованого відношення).
Левотироксин може зменшувати цукрознижувальний ефект метформіну. Рекомендується контроль рівнів глюкози в крові, особливо на початку або при припиненні лікування гормонами щитоподібної залози, і за необхідності слід коригувати дозу метформіну.
Транспортери органічних катіонів (OCT).
Метформін є субстратом для транспортерів OCT1 і OCT2.
Одночасне застосування метформіну з
• Інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може знижувати ефективність метформіну.
• Індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може посилювати всмоктування метформіну у шлунково-кишковому тракті та збільшувати його ефективність.
• Інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може зменшувати виведення метформіну нирками і, таким чином, призводити до збільшення концентрації метформіну в плазмі крові.
• Інгібіторами як OCT1, так і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб) може змінювати ефективність метформіну та його виведення нирками.
У зв'язку з цим рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цих препаратів з метформіном, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки це може збільшувати концентрацію метформіну в плазмі крові. За необхідності можна розглянути доцільність коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть змінювати ефективність метформіну.
Особливості застосування.
Особливі запобіжні заходи
Під час першого тижня лікування потрібен ретельний моніторинг стану пацієнта через підвищений ризик виникнення гіпоглікемії. Ризик виникнення гіпоглікемії існує у таких пацієнтів або при таких станах:
- небажання або нездатність хворого до співпраці з лікарем (частіше пацієнти літнього віку);
- недоїдання, нерегулярне харчування, пропуск прийомів їжі;
- дисбаланс між фізичним навантаженням та споживанням вуглеводів, тяжкий міокінез;
- вживання алкоголю;
- порушення функції нирок (може призвести до підвищеної чутливості до цукрознижувального ефекту глімепіриду);
- передозування препарату;
- деякі декомпенсовані захворювання ендокринної системи (наприклад, порушення функції щитовидної залози та аденогіпофізарна або адренокортикальна недостатність), які можуть впливати на вуглеводний обмін та контррегуляцію гіпоглікемії;
- одночасне застосування деяких інших лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
При наявності таких факторів, що підвищують ризик розвитку гіпоглікемії, слід скоригувати дозу препарату Дуглимакс® або всю схему лікування. Це необхідно зробити також у разі будь-якого захворювання або зміни способу життя пацієнта. Симптоми гіпоглікемії, що спричинені адренергічною контррегуляцією, можуть бути згладжені або зовсім відсутні у тих випадках, коли гіпоглікемія розвивається поступово: у хворих літнього віку, у хворих на вегетативну нейропатію або в тих, хто одночасно отримує лікування симпатолітиками.
Загальні запобіжні заходи
Гіпоглікемія
Із досвіду застосування інших препаратів сульфонілсечовини відомо, що, незважаючи на початковий успіх вжитих запобіжних заходів, можливі повторні епізоди гіпоглікемії. Тому пацієнт має залишатися під ретельним спостереженням. До можливих симптомів гіпоглікемії належать головний біль, сильне відчуття голоду («вовчий» апетит), нудота, блювання, підвищена втомлюваність, апатія, безсоння, неспокій, порушення сну, агресивність, порушення концентрації уваги, зниження пильності та швидкості реакції, депресія, сплутаність свідомості, порушення мовлення, афазія, порушення зору, тремор, парези, порушення чутливості, запаморочення, втрата самоконтролю, делірій, судоми центрального ґенезу, втрата свідомості, кома, сонливість, поверхневе дихання та брадикардія. Крім того, можуть мати місце ознаки адренергічної контррегуляції: надмірне потовиділення, липка шкіра, тривожність, тахікардія, артеріальна гіпертензія, посилене серцебиття, напад стенокардії та аритмії серця.
Клінічна картина тяжкого епізоду гіпоглікемії може нагадувати інсульт. Пацієнти з тяжкою гіпоглікемією потребують негайної терапії під наглядом лікаря, а за певних обставин – госпіталізації пацієнта. Контроль над гіпоглікемією майже завжди можна швидко встановити за допомогою негайного прийому вуглеводів (глюкози або цукру, наприклад, у вигляді шматочка цукру, фруктового соку з цукром, підсолодженого чаю). Для таких випадків хворі повинні мати при собі не менше 20 г цукру. Пацієнти, а також члени їхньої родини повинні бути поінформовані про ризик розвитку гіпоглікемії, симптоми, способи лікування та фактори, що сприяють її виникненню. Може знадобитися допомога сторонніх осіб, щоб запобігти розвитку ускладнень. Штучні підсолоджувачі не виявляють жодного ефекту на контроль рівня цукру в крові.
Лактоацидоз.
Лактоацидоз – рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, що розвивається внаслідок кумуляції метформіну під час лікування цим препаратом. Якщо цей стан виникає, то майже у 50 % випадків він закінчується летально. Лактоацидоз також може виникати при деяких патофізіологічних станах, у тому числі при цукровому діабеті, а також на фоні значної гіпоперфузії тканин і гіпоксемії. Для лактоацидозу характерне підвищення рівня лактату в крові (≥ 5 ммоль/л), зниження рН крові, порушення електролітного балансу, зі збільшенням аніонного інтервалу та збільшення співвідношення лактат/піруват. У випадках, коли лактоацидоз спричинений метформіном, рівень метформіну у плазмі, як правило, перевищує 5 мкг/мл.
Частота зареєстрованих випадків лактоацидозу у хворих, які приймали метформіну гідрохлорид, дуже низька (приблизно 0,03 випадків/1000 пацієнтів на рік із приблизною кількістю летальних випадків 0,015/1000 пацієнтів на рік). Зареєстровані випадки виникали переважно у хворих на цукровий діабет із вираженою нирковою недостатністю, спричиненою як власне ураженням нирок, так і гіпоперфузією нирок, дуже часто – при численній супутній терапевтичній/хірургічній патології та прийомі великої кількості лікарських засобів.
Ризик виникнення лактоацидозу зростає пропорційно до ступеня тяжкості ниркової дисфункції та віку хворого. Однак ризик виникнення лактоацидозу у хворих, які приймають метформін, можна значно зменшити шляхом постійного спостереження за функціонуванням нирок та застосування мінімальних ефективних доз метформіну.
Крім цього, при появі будь-яких станів, які супроводжуються гіпоксемією або дегідратацією, або септицемією, прийом цього лікарського засобу необхідно негайно припинити.
У зв'язку з тим, що при порушенні печінкової функції здатність до виведення лактату може зменшитися, препарат не слід приймати пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Хворих потрібно застерегти від надмірного вживання алкоголю (як разового, так і хронічного) під час лікування цим препаратом, оскільки алкоголь посилює вплив метформіну гідрохлориду на метаболізм лактату. Крім того, прийом препарату слід тимчасово припинити перед проведенням будь-яких досліджень із внутрішньосудинним введенням рентгеноконтрастних засобів і перед будь-яким хірургічним втручанням.
Досить часто лактоацидоз починається майже непомітно та супроводжується тільки неспецифічними симптомами, такими як загальне нездужання, міалгія, респіраторний дистрес-синдром, посилення сонливості та неспецифічний абдомінальний дискомфорт. При більш вираженому ацидозі можуть спостерігатися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадиаритмія. І пацієнт, і лікар повинні усвідомлювати, наскільки важливими можуть бути такі симптоми. Тому слід проінструктувати пацієнта, щоб він негайно повідомляв лікаря про появу подібних симптомів.
Для виявлення лактоацидозу можуть бути корисними дослідження таких показників як рівень електролітів та кетонових тіл у плазмі крові, рівень цукру в крові, рН крові, концентрація лактату та метформіну в крові. Після досягнення стабілізації стану при прийомі будь-якої дози препарату Дуглимакс®, шлунково-кишкова симптоматика, яка часто спостерігається на початку терапії метформіном, найімовірніше, не буде пов`язаною із застосуванням препарату. Шлунково-кишкові симптоми, що виникли пізніше, можуть бути спричинені лактоацидозом або іншим серйозним захворюванням. Рівень лактату у плазмі у венозній крові натще, що перевищує верхню межу норми, але нижче 5 ммоль/л у пацієнтів, які приймають цей препарат, не обов’язково означає неминучу появу лактоацидозу. Він може пояснюватися іншими механізмами, такими як, наприклад, незадовільний контроль цукрового діабету або ожиріння, інтенсивне фізичне навантаження або ж проблемами технічного характеру при проведенні аналізу крові.
Виникнення лактоацидозу слід підозрювати у будь-якого хворого на цукровий діабет, у якого наявний метаболічний ацидоз, а ознаки кетоацидозу (кетонурія та кетонемія) відсутні.
Лактоацидоз є невідкладним станом, що вимагає стаціонарного лікування. Пацієнтам з лактоацидозом, які отримують Дуглимакс®, його слід негайно відмінити та одразу вжити необхідних загальних підтримуючих заходів. У зв'язку з тим, що метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу (при кліренсі до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки), рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну. Такі лікувальні заходи часто призводять до швидкого зникнення симптомів та усунення лактоацидозу.
- Оптимальний рівень цукру в крові слід підтримувати за рахунок одночасного дотримання дієти та достатнього рівня фізичного навантаження, а також, якщо необхідно, за рахунок зниження маси тіла та за допомогою регулярного прийому цього препарату. Клінічними симптомами незадовільного контролю рівня цукру в крові є олігурія, спрага, полідипсія та сухість шкіри.
- На початку лікування пацієнтів слід інформувати про користь та потенційний ризик, пов’язаний із застосуванням цього препарату, а також про важливість дотримання дієти та регулярного фізичного навантаження. Необхідно наголосити на важливості позитивної співпраці пацієнта з медичним персоналом.
- Реакцію на усі методи лікування діабету слід відстежувати шляхом періодичного вимірювання рівня цукру в крові натще та глікозильованого гемоглобіну з метою досягнення нормального рівня цих показників. Показник глікозильованого гемоглобіну може бути особливо корисним для оцінки тривалого контролю глікемії.
- Якщо пацієнт отримує лікування, призначене іншим лікарем (наприклад, під час госпіталізації, внаслідок нещасного випадку, необхідності звернутися за медичною допомогою у вихідні дні), він повинен обов’язково повідомити про чинну ситуацію з контролю цукрового діабету та про лікарські засоби, які приймалися пацієнтом раніше.
- У виняткових стресових ситуаціях (наприклад, при травмі, хірургічному втручанні, інфекційному захворюванні з високою температурою) регуляція рівня цукру в крові може погіршуватися, і для забезпечення належного метаболічного контролю може виникнути необхідність тимчасового переведення хворого на інсулін.
- Лікування слід розпочинати з мінімальних доз. Під час лікування цим препаратом необхідно регулярно контролювати рівень глюкози в крові та сечі. Крім цього, рекомендується визначати рівень глікозильованого гемоглобіну. Необхідно також оцінювати ефективність лікування, і якщо вона є недостатньою, потрібно одразу ж перевести хворого на іншу терапію.
- Можливе зниження уваги та швидкості реакції, спричинене гіпо- або гіперглікемією, особливо на початку лікування, при переході з одного лікарського засобу на інший або при нерегулярному прийомі препарату. Це може негативно позначитися на здатності керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.
- Контроль функції нирок: відомо, що метформін виводиться переважно нирками, тому ризик кумуляції метформіну та розвитку лактоацидозу зростає пропорційно до ступеня тяжкості ниркової патології. Через це пацієнтам, у яких рівень креатиніну в сироватці крові перевищує верхню вікову межу норми, не можна приймати цей препарат. Хворим літнього віку потрібне обережне титрування дози препарату Дуглимакс® для того, щоб визначити мінімальну дозу, що проявляє належний глікемічний ефект, оскільки з віком функція нирок знижується. У хворих літнього віку потрібно регулярно контролювати функцію нирок, а цей препарат зазвичай не слід титрувати до максимальної дози.
Необхідно оцінювати та підтверджувати нормальний стан функції нирок перед початком лікування та не рідше разу на рік після початку лікування цим препаратом. У хворих, у яких очікується розвиток порушення ниркової функції, функцію нирок слід перевіряти частіше та якщо з’являються докази її порушення, припиняти лікування препаратом.
- Одночасне застосування інших лікарських засобів, які можуть негативно позначитися на нирковій функції або фармакокінетиці метформіну: одночасний прийом лікарських засобів, що можуть негативно позначитися на нирковій функції або спричиняти значні зміни в гемодинаміці, або ж вплинути на фармакокінетику препарату, зокрема катіонні препарати, необхідно застосовувати з обережністю, оскільки їх виведення здійснюється нирками шляхом канальцевої секреції. Особлива обережність необхідна у ситуаціях, за яких може розвинутися порушення функції нирок, наприклад на початку антигіпертензивної терапії або лікуванні діуретиками чи нестероїдними протизапальними препаратами.
- Цей лікарський засіб необхідно призначати лише пацієнтам, у яких було діагностовано цукровий діабет. Їх слід відрізняти від пацієнтів із захворюваннями, що супроводжуються діабетоподібними симптомами (ниркова глюкозурія, вікові порушення метаболізму глюкози, дисфункція щитовидної залози), у тому числі такими як порушення толерантності до глюкози або наявність глюкози в сечі.
- Коригування дози препарату: для окремих пацієнтів може бути необхідним припинення застосування пероральних протидіабетичних препаратів або зниження їх дози. Для багатьох пацієнтів ефективність пероральних протидіабетичних препаратів знижується з часом через прогресування основного захворювання або інфекційного ускладнення. Таким чином, рішення щодо продовження терапії цим препаратом, вибору його дози та одночасного призначення іншого препарату слід приймати на основі таких факторів, як раціон харчування, зміна маси тіла, рівень цукру в крові, наявність інфекції, тощо.
- Гіпоксичні стани: серцево-судинний колапс (шок) будь-якого генезу, гостра застійна серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, для яких характерна гіпоксемія, можуть супроводжуватися появою лактоацидозу, а також можуть спричинити преренальну азотемію. Якщо у хворих, які приймають Дуглимакс®, виникнуть подібні стани, препарат слід негайно відмінити.
- Вживання алкоголю: відомо, що алкоголь посилює дію метформіну на метаболізм лактату. Тому хворих необхідно застерегти від надмірного разового чи постійного вживання алкоголю під час прийому препарату Дуглимакс®.
- Рівні вітаміну В12: під час контрольованих клінічних досліджень, що тривали протягом 29 тижнів, приблизно у 7 % хворих, які приймали метформін, спостерігалося зменшення рівня вітаміну В12 у сироватці крові нижче норми, що не супроводжувалося жодними клінічними проявами. Ризик низького рівня вітаміну B12 зростає зі збільшенням дози метформіну, тривалості лікування та/або у разі наявності у пацієнта факторів ризику, які, як відомо, спричиняють дефіцит вітаміну B12. Наразі відомо, що механізм цього явища є багатофакторним, однак, воно дуже рідко супроводжується анемією і при припиненні прийому цього препарату або при призначенні вітаміну В12 досить швидко зникає.
У разі підозри на дефіцит вітаміну В12 (наприклад, анемія або нейропатія) слід контролювати рівень вітаміну В12 у сироватці крові. У деяких осіб спостерігається схильність до зниження рівня вітаміну В12 нижче норми. Пацієнтам з факторами ризику дефіциту вітаміну В12 може бути потрібний періодичний моніторинг рівня вітаміну В12.
Терапію метформіном слід продовжувати до тих пір, поки вона переноситься і не є протипоказана, а відповідне корекційне лікування дефіциту вітаміну B12 надається відповідно до поточних клінічних рекомендацій.
- Зміна клінічного стану хворого з раніше контрольованим цукровим діабетом: при відхиленні лабораторних показників від норми або появі клінічних ознак захворювання (особливо таких, як підвищена втомлюваність, нечітко виражене захворювання) у пацієнта, в якого раніше був досягнутий контроль над перебігом цукрового діабету при застосуванні таблеток метформіну гідрохлориду, потрібно негайного обстежити хворого щодо кетоацидозу та лактоацидозу. Необхідно визначити концентрацію електролітів і кетонових тіл у сироватці крові, рівень цукру в крові, а також, якщо є показання, рН крові, рівні лактату, пірувату та метформіну. При наявності будь-якої форми ацидозу прийом препарату Дуглимакс® слід негайно припинити та розпочати інші необхідні заходи коригування.
- Втрата контролю над рівнем глюкози в крові: може спостерігатися тимчасова втрата контролю за рівнем глюкози в крові, якщо пацієнт у стабільному стані на фоні будь-якої схеми лікування зазнає стресу, такий як висока температура тіла, тремор, інфекція або хірургічне втручання. У таких випадках може виникнути необхідність відміни препарату та тимчасово призначити інсулін. При повторній втраті контролю при лікуванні препаратом необхідно розглянути інші схеми лікування, у тому числі початок інсулінотерапії.
- Пацієнти з особливими умовами роботи: для пацієнтів, які працюють на висоті або керують автомобілем, препарат слід призначати з обережністю, оскільки може виникнути тяжкий лактоацидоз або тяжка пізня гіпоглікемія. Такі пацієнти та їхні родини повинні бути у повній мірі попереджені про ризик розвитку лактоацидозу або гіпоглікемії та бути особливо уважними. Пацієнтів слід інформувати про безпеку, ефективність та альтернативні способи лікування. Крім того, їх слід проінформувати про важливість регулярного прийому їжі та дотримання дієти, регулярного виконання фізичних вправ та регулярних перевірок рівня глюкози, глікозильованого гемоглобіну в крові, функції нирок та гематологічних показників. Пацієнти з ожирінням повинні дотримуватися низькокалорійної дієти.
Пацієнтам слід пояснити, в чому полягає небезпека виникнення лактоацидозу, якими симптомами він супроводжується і які стани сприяють його розвитку, як це зазначено в розділах «Особливі запобіжні заходи» та «Загальні запобіжні заходи». Пацієнтам необхідно порадити негайно припинити прийом цього препарату та одразу звернутися до лікаря у разі виникнення таких симптомів, як гіпервентиляція нез’ясованого походження, міалгія, загальне нездужання, незвична сонливість або інші неспецифічні симптоми, які не можна пояснити. Після досягнення стабілізації при прийомі будь-якої дози препарату шлунково-кишкова симптоматика, яка часто спостерігається на початку терапії метформіном, найімовірніше, не буде пов’язаною із застосуванням препарату. Шлунково-кишкові симптоми, що виникли пізніше, можуть бути спричинені лактоацидозом або іншим серйозним захворюванням.
Лікар повинен пояснити пацієнту та його родині, в чому полягає небезпека виникнення гіпоглікемії, якими симптомами вона супроводжується і які стани сприяють її появі.
Пацієнтів слід застерегти від надмірного вживання алкоголю, як разового, так і регулярного, під час лікування препаратом Дуглимакс®.
- Застосування препаратів сульфонілсечовини для лікування хворих з недостатністю Г6ФД може призвести до гемолітичної анемії. Оскільки глімепірид належить до похідних сульфонілсечовини, слід дотримуватись обережності при його застосуванні хворим з недостатністю Г6ФД та розглянути можливість застосування альтернативних засобів, що не є похідними сульфонілсечовини.
Високий ризик летальності у результаті серцево-судинних захворювань.
Є повідомлення про зв’язок між застосуванням антидіабетичних препаратів та ризиком летальності у результаті серцево-судинних захворювань, що є вищим, ніж при застосуванні тільки дієтотерапії або дієтотерапії у комбінації з інсуліном. Це попередження ґрунтується на даних проведеного в рамках Діабетичної програми університетської групи (UGDP), яке передбачало оцінку ефективності препаратів, що знижують рівень глюкози, щодо попередження або уповільнення розвитку ускладнень з боку судин у пацієнтів з інсуліннезалежним діабетом. За даними UGDP серед пацієнтів, які протягом 5-8 років проходили дієтотерапію плюс лікування толбутамідом у фіксованій дозі (1,5 г/добу) або дієтотерапію плюс лікування фенформіном у фіксованій дозі (100 мг/добу), показник летальності у результаті серцево-судинних захворювань приблизно у 2,5 раза перевищував такий показник серед пацієнтів, яким було призначено тільки дієтотерапію, що призводило до відміни лікування в обох випадках у ході дослідження UGDP. Незважаючи на протиріччя в інтерпретації цих даних, відомості, одержані в ході дослідження UGDP, забезпечують відповідне підґрунтя для такого попередження. Пацієнт повинен отримати інформацію про потенційні ризики та користь від застосування метформіну та про наявність альтернативних видів лікування. Хоча в цьому дослідженні застосовували тільки один препарат із групи препаратів сульфонілсечовини (толбутамід) та один препарат із групи препаратів бігуаніду (фенформін), з точки зору безпеки доцільно вважати, що це попередження може також стосуватись інших відповідних антидіабетичних препаратів з огляду на схожість способу дії та хімічної структури препаратів кожної групи.
Рекомендується регулярно контролювати рівні тиреотропного гормону (ТТГ) у пацієнтів з гіпотиреозом.
Застосування пацієнтам літнього віку.
Відомо, що метформін та глімепірид виводяться переважно нирками. Оскільки ризик розвитку тяжких побічних реакцій на Дуглимакс® у хворих із порушенням ниркової функції значно вищий, препарат можна застосовувати тільки хворим із нормальною функцією нирок. У зв’язку з тим, що з віком ниркова функція знижується, пацієнтам літнього віку метформін слід застосовувати з обережністю з урахуванням стану функції нирок та за необхідності здійснювати спостереження за функцією нирок.
Застосування дітям.
Безпека та ефективність застосування препарату дітям (до 18 років) не встановлені. Дослідження застосування препарату при цукровому діабеті дорослого типу у молодих (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY) не проводилися.
Метформін як монотерапія
До початку лікування метформіном необхідно підтвердити, що пацієнт страждає на цукровий діабет ІІ типу. Хоча було підтверджено, що метформін як монотерапія не виявляє негативного впливу на ріст та статеве дозрівання пацієнтів, наразі відсутні результати довгострокових досліджень з оцінки цих специфічних аспектів. У зв’язку з цим рекомендується ретельно контролювати вплив метформіну на ці параметри, коли препарат призначається дітям, особливо дітям, які не досягли пубертатного віку.
У контрольованому клінічному дослідженні застосування метформіну дітям, які знаходяться у фазі росту, взяли участь лише 15 пацієнтів віком від 10 до 12 років. Хоча ефективність та безпека метформіну для дітей віком до 12 років не відрізнялися від таких для дітей віком від 12 років, необхідно дотримуватися обережності при призначенні метформіну дітям віком від 10 до 12 років.
Інші ефекти
Вплив на масу тіла. Препарат Дуглимакс® має більше переваг при застосуванні порівняно з іншими лікарськими засобами (похідні сульфонілсечовини, тіазоліндіони, тощо), які зазвичай призначають для зниження рівня глюкози, оскільки цей препарат не призводить до збільшення маси тіла у пацієнтів, які хворіють на цукровий діабет ІІ типу. Стабілізація або зниження маси тіла при застосуванні цього препарату обмежують несприятливий вплив інших факторів ризику, пов’язаних зі збільшенням маси тіла. При тривалому застосуванні препарату досягається більш стабільний глікемічний контроль та зниження ризику діабетичних ускладнень.
Зловживання препаратом або розвиток залежності. Метформіну гідрохлорид не має ані первинних, ані вторинних фармакодинамічних властивостей, які могли б призводити до його немедичного застосування як рекреаційного наркотику або до виникнення залежності.
Лабораторні аналізи.
Необхідно періодично контролювати показники крові (наприклад, гемоглобін/гематокрит і визначення еритроцитарних індексів) та функцію нирок (креатинін сироватки крові) принаймні щорічно. При застосуванні метформіну мегалобластна анемія спостерігається рідко, однак якщо є підозра на її виникнення, необхідно виключити дефіцит вітаміну В12.
Якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб, оскільки препарат містить лактозу.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Дуглимакс® не можна приймати у період вагітності через існуючий ризик шкідливого впливу на розвиток дитини. Вагітні пацієнтки та пацієнтки, які планують вагітність, повинні повідомляти про це свого лікаря для зменшення ризику вроджених вад розвитку плода, спричиненого надмірним рівнем глюкози у крові. Таких хворих по можливості необхідно перевести на інсулін для підтримання нормального рівня глюкози в крові.
Щоб уникнути потрапляння глімепіриду і метформіну разом із грудним молоком в організм дитини, препарат не слід приймати жінкам у період годування груддю. Якщо це необхідно, хвора повинна застосовувати інсулін або повністю відмовитися від годування груддю.
Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності
Глімепірид
- Дослідження на щурах із застосуванням глімепіриду в дозах до 5000 мільйонних частин (що приблизно у 340 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини в перерахунку на площу поверхні тіла) при повноцінному харчуванні протягом 30 місяців не виявили підтверджень канцерогенності препарату. У мишей застосування глімепіриду протягом 24 місяців призвело до зростання частоти розвитку доброякісної аденоми підшлункової залози. Цей ефект є дозозалежним та вважається наслідком хронічного стимулювання підшлункової залози. Максимальна доза, яка не призводить до жодних спостережуваних ефектів (NOEL), у цьому дослідженні розвитку аденоми у мишей була 320 мільйонних частин при повноцінному харчуванні, або 46−54 мг/кг маси тіла/на добу. Це приблизно у 35 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини (8 мг один раз на добу) в перерахунку на площу поверхні тіла.
- У дослідженнях мутагенезу in vitro та in vivo глімепірид не виявив мутагенної дії.
- Вплив на фертильність самців мишей при застосуванні доз до 2500 мг/кг маси тіла (>1700 максимальних рекомендованих доз для людини в перерахунку на площу поверхні тіла) був відсутнім. Глімепірид не впливав на фертильність самців та самок щурів при застосуванні доз до 4000 мг/кг маси тіла (приблизно 4000 максимальних рекомендованих доз для людини в перерахунку на площу поверхні тіла).
Метформін
- Довгострокові дослідження канцерогенності метформіну були проведені на щурах і мишах із тривалістю застосування препарату 104 тижні та 91 тиждень відповідно. При цьому застосовувалися дози до 900 мг/кг/добу та 1500 мг/кг/добу відповідно. Обидві дози майже втричі перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини в перерахунку на площу поверхні тіла. Ані у самців, ані у самок мишей ознаки канцерогенної дії метформіну не були виявлені. Аналогічно у самців щурів не був виявлений туморогенний потенціал метформіну. Однак у самок щурів при застосуванні доз 900 мг/кг/добу спостерігалося зростання частоти виникнення доброякісних поліпів строми матки.
- Ознак мутагенності метформіну не було виявлено під час жодного з таких тестів: тесту Еймса (S. typhimurium), тесту на генну мутацію (клітини лімфоми миші), тесту на хромосомні аберації (лімфоцити людини) та мікроядерного тесту in vivo (червоний кістковий мозок мишей).
- Метформін не впливав на фертильність самців і самок щурів у дозах, що досягали 600 мг/кг/добу, тобто у дозах, що приблизно вдвічі перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини в перерахунку на площу поверхні тіла.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Пацієнтів слід попередити про необхідність бути обережними при керуванні транспортним засобом та під час роботи з механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Дозу протидіабетичних препаратів слід підбирати індивідуально з урахуванням рівня цукру у крові пацієнта.
Як правило, лікування рекомендується починати з найменшої ефективної дози та збільшувати дозу з урахуванням препаратів, які наразі отримує пацієнт, а також залежно від рівня глюкози в крові пацієнта. Для цього необхідно проводити регулярне спостереження за рівнем глюкози в крові.
Для пацієнтів, у яких діабет не контролюється при монотерапії похідними сульфонілсечовини або метформіном: звичайна стартова доза цього препарату становить 1 мг/500 мг, яку призначати 1 раз на добу та яка може бути відкоригована залежно від супутньої терапії іншим цукрознижувальним засобом або відповідно до рівня глікемії пацієнта. При переведенні з препаратів сульфонілсечовини, що мають тривалий період напіввиведення (наприклад, хлорпропамід), за пацієнтом слід ретельно спостерігати на предмет гіпоглікемії, оскільки можливе виникнення гіпоглікемії у результаті посилення ефекту препаратів.
Хоча при монотерапії глімепіридом додаткові ефекти, як правило, були мінімальними, коли препарат застосовувався у дозах 4 мг на добу або вище, у деяких пацієнтів спостерігалося поліпшення метаболічного контролю при збільшенні дози до 6 мг (або 8 мг).
Препарат застосовують виключно дорослим пацієнтам.
Препарат слід застосовувати 1 або 2 рази на добу до або під час прийому їжі.
При переведенні з комбінованої терапії окремими таблетованими препаратами: у разі переходу з комбінованої терапії глімепіридом та метформіном у вигляді окремих таблеток Дуглимакс® призначають з огляду на ті дози та спосіб введення глімепіриду та метформіну гідрохлориду, які вже отримує пацієнт.
У разі необхідності дозу можна збільшити до найбільшої рекомендованої добової дози 8 мг глімепіриду та 2000 мг метформіну на добу, беручи до уваги терапію, що застосовується, ефективність або переносимість препарату. У зв’язку з цим необхідно ретельно контролювати рівні цукру у крові.
Пропуск прийому чергової дози, ніколи не можна виправляти шляхом наступного прийому більш високої дози.
Пацієнтів необхідно попередити про те, що цей препарат слід ковтати цілим, не розламуючи та не розжовуючи таблетку, оскільки вона має властивість пролонгованого вивільнення речовини.
Діти.
Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені. Дослідження з вивчення лікування препаратом інсулінонезалежного діабету дорослого типу у молодих (MODY) не проводилися.
Передозування.
Оскільки цей препарат містить глімепірид, передозування може призвести до зниження рівня цукру в крові. При виявленні передозування глімепіридом необхідно негайно повідомити про це лікаря. Пацієнт повинен одразу прийняти цукор, бажано у формі глюкози, за винятком випадків, коли лікар сам бере на себе відповідальність за лікування передозування. Легку гіпоглікемію без втрати свідомості та неврологічних порушень необхідно активно лікувати за допомогою перорального прийому глюкози та корекції дози препарату та/або дієти. Дуже важливо продовжувати ретельне спостереження безпосередньо до того моменту, коли лікар впевниться, що пацієнт знаходиться поза небезпекою. Терапевтичні заходи в основному полягають у запобіганні всмоктуванню препарату шляхом викликання блювання подальшим прийомом солодких неалкогольних напоїв або води, що містять активоване вугілля (адсорбент) і сульфат натрію (проносне). У разі абсорбції досить великої кількості препарату необхідно провести промивання шлунка з подальшим прийомом активованого вугілля і сульфату натрію.
Випадки значного передозування та тяжкі реакції з такими ознаками як втрата свідомості або інші серйозні неврологічні порушення, є невідкладними медичними станами, які потребують негайного лікування і госпіталізації пацієнта. У разі діагностування гіпоглікемічної коми або підозри на неї у зв’язку з серйозним передозуванням пацієнту необхідно ввести у вигляді швидкої внутрішньовенної ін’єкції концентрований (50 %) розчин глюкози або 40 мл 20 % розчину глюкози, а потім проводити тривале інфузійне введення менш концентрованого (10 %) розчину глюкози зі швидкістю, яка забезпечує підтримання стабільного рівня глюкози в крові вище 100 мг/дл.
Як альтернативу дорослим можна призначати в/в, в/м або п/к глюкагон, наприклад, у дозах від 0,5 мг до 1 мг внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом’язово. За пацієнтом потрібно встановити постійний нагляд протягом не менше 24-48 годин, оскільки після видимого клінічного одужання можливий повторний напад гіпоглікемії.
Зокрема, під час лікування гіпоглікемії, що виникла внаслідок випадкового прийому глімепіриду у немовлят та дітей раннього віку, слід ретельно розрахувати дозу глюкози, що призначається, а також здійснювати постійний контроль рівня глюкози в крові.
Оскільки цей препарат містить метформін, він може спричиняти лактоацидоз. У разі прийому внутрішньо до 85 г метформіну гідрохлориду гіпоглікемія не спостерігалася. Метформін виводиться під час гемодіалізу з кліренсом до 170 мл/хв за умови задовільної гемодинаміки. Тому при підозрі на передозування метформіном проведення гемодіалізу є найбільш ефективним заходом для виведення з організму накопиченого препарату.
Внаслідок передозування метформіном може виникнути панкреатит.
Побічні реакції.
Лактоацидоз: див. розділ «Особливості застосування».
Гіпоглікемія: див. розділ «Особливості застосування».
З боку шлунково-кишкового тракту: симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, у тому числі діарея, нудота, блювання, здуття живота, диспепсія, запор, біль у животі та анорексія належать до найпоширеніших реакцій на цей препарат і виникають приблизно на 30 % частіше у пацієнтів, які приймають метформін, ніж у хворих, які приймають плацебо, зокрема на початку терапії із застосуванням цього препарату. Ці симптоми переважно є транзиторними та минають самостійно при продовженні лікування. В окремих випадках може бути корисним тимчасове зниження дози. Під час клінічних досліджень метформін довелося відмінити через виникнення реакцій з боку шлунково-кишкового тракту у приблизно 4 % пацієнтів.
Оскільки симптоми з боку шлунково-кишкового тракту на початку лікування залежать від дози, їх виразність може бути меншою у разі поступового підвищення дози, що досягається за рахунок прийому препарату разом з їжею. Оскільки значна діарея та/або блювання можуть спричинити дегідратацію та екстраниркову азотемію, за таких обставин препарат слід тимчасово відмінити.
Для пацієнтів, які були стабілізовані на цьому препараті, появу неспецифічних шлунково-кишкових симптомів не слід розглядати як наслідок терапії, за винятком ситуацій, коли супутні захворювання або лактоацидоз були виключені.
Лікування глімепіридом інколи може спричинити нудоту, блювання, відчуття здуття або напруженості в епігастральній ділянці, біль у животі та діарею.
З боку органів чуття: приблизно 3 % пацієнтів можуть скаржитися на порушення смаку або металевий присмак у роті на початковому етапі лікування препаратом, але зазвичай він минає самостійно. Через зміни рівня глюкози у крові можуть виникати тимчасові порушення зору, особливо на початку лікування. Із досвіду післяреєстраційного застосування відомо про виникнення дисгевзії після приймання глімепіриду (частота невідома).
Реакції з боку шкіри та гіперчутливість: іноді можуть спостерігатися алергічні або псевдоалергічні реакції (наприклад, легка еритема (дуже рідко − ˂0,01%), свербіж, кропив’янка або висипання). Більшість таких реакцій легкі, але можуть прогресувати до серйозних та супроводжуватись задишкою та падінням артеріального тиску, іноді до розвитку шоку. При виникненні кропив`янки слід негайно звернутися до лікаря. Можливі перехресні алергічні реакції з сульфонілсечовиною або сульфаніламідом чи їх похідними.
З боку показників крові: рідко можлива тромбоцитопенія; в окремих випадках – лейкоцитопенія або гемолітична анемія, еритроцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, панцитопенія. Потрібен ретельний контроль за станом хворого, оскільки під час лікування препаратами сульфонілсечовини були зареєстровані випадки апластичної анемії. При виникненні цих явищ прийом препарату слід припинити та розпочати відповідне лікування. Повідомлялося про випадки виникнення тяжкої тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів . При застосуванні препарату часто спостерігається зниження рівня/дефіцит вітаміну В12. У пацієнтів, які тривалий час приймали метформін, спостерігали зменшення всмоктування вітаміну В12 та зниження його рівнів в сироватці крові, загалом це явище є клінічно незначущим (12 (частота невідома). Рівень фолієвої кислоти в плазмі крові істотно не знижувався. Під час прийому препарату була зареєстрована тільки мегалобластна анемія, збільшення частоти випадків невропатії не спостерігалося. У зв’язку з цим необхідно ретельно контролювати рівень вітаміну В12 у сироватці крові або періодично додатково вводити парентерально вітамін В12.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: в окремих випадках можливе підвищення активності печінкових ферментів та порушення функції печінки (холестаз і жовтяниця), а також гепатит, який може прогресувати до печінкової недостатності. При застосуванні метформіну надходили повідомлення про відхилення від норми показників функції печінки або випадки гепатиту, що минали після відміни метформіну.
Інші реакції: в окремих випадках можуть спостерігатися алергічний васкуліт, гіперчутливість шкіри до дії світла та зниження рівня натрію в сироватці крові.
Крім цього, виникали й інші побічні реакції, частота яких була невідома:
- зниження рівня тиреотропного гормону у хворих з гіпотиреозом;
- гіпомагнеземія внаслідок діареї;
- енцефалопатія;
- алопеція, збільшення маси тіла (після приймання глімепіриду).
Побічні реакції у дітей при застосуванні метформіну як монотерапії. Побічні реакції, які спостерігалися в ході клінічного дослідження у невеликої когорти дітей віком від 10 до 16 років, які отримували метформін протягом 1 року, а також побічні реакції, про які повідомлялося у публікаціях та й у період постмаркетингового нагляду, були подібними за своїми характеристиками та ступенем тяжкості побічних реакцій, зареєстрованих у дорослих.
Побічні реакції за результатами постмаркетингового нагляду.
Частота виникнення побічних реакцій, незалежно від причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням досліджуваного препарату, в ході дослідження у рамках постмаркетингового нагляду з повторного вивчення препарату тривалістю 6 років за участю 1235 пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом (ІІ типу) становила 2,75 % (34/1235 пацієнтів, 35 випадків). Ці побічні реакції включали такі, як: гіпоглікемія з частотою 0,8 % (10/1235 пацієнтів, 10 випадків); біль у животі – 0,57 % (7/1235 пацієнтів, 7 випадків); здуття живота – 0,49 % (6/1235 пацієнтів, 6 випадків); блювання та диспепсія – по 0,16 % кожна реакція (2/1235 пацієнтів, 2 випадки); гіпертрофія передміхурової залози, посилене серцебиття, запаморочення, діарея, нудота, набряк нижніх кінцівок, зупинка серця та рак прямої кишки – по 0,08 % кожна реакція (1/1235 пацієнтів, 1 випадок). Частота виникнення небажаних реакцій на лікарський засіб, для яких причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням досліджуваного препарату не може бути виключений, становила 2,02 % (25/1235 пацієнтів, 26 випадків), в тому числі: гіпоглікемія – з частотою 0,8 % (10/1235 пацієнтів, 10 випадків); здуття живота та біль у животі – по 0,48 % кожна реакція (6/1235 пацієнтів, 6 випадків); посилене серцебиття, блювання, диспепсія та запаморочення – по 0,08 % кожна реакція (1/1235 пацієнтів, 1 випадок). Серйозні небажані реакції включали зупинку серця та рак прямої кишки з частотою по 0,08 % для кожної реакції (1/1235 пацієнтів, 1 випадок), жодна з яких не мала причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням досліджуваного препарату. Неочікувані небажані реакції включали диспепсію з частотою 0,16 % (2/1235 пацієнтів, 2 випадки); гіпертрофію передміхурової залози, набряк нижніх кінцівок та рак прямої кишки – по 0,08 % для кожної реакції (1/1235 пацієнтів, 1 випадок). З них небажаною лікарською реакцією, для якої не можна виключити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням цього лікарського засобу, була диспепсія.
Побічні реакції при застосуванні глімепіриду (для перорального прийому) як монотерапії за результатами постмаркетингового нагляду.
Частота виникнення небажаних реакцій, незалежно від причинно-наслідкового зв’язку з застосуванням досліджуваного препарату, в ході дослідження у рамках постмаркетингового нагляду тривалістю 6 років за участю 12 056 пацієнтів становила 1,2 % (149/12 056 пацієнтів, 181 випадок). Найчастіше серед небажаних реакцій спостерігалася гіпоглікемія – з частотою 0,75 % (90/12 056 пацієнтів, 102 випадки); далі в порядку зменшення частоти розташовані вертиго (запаморочення) – 0,08 % (10/12 056 пацієнтів, 10 випадків); дисфункція печінки – 0,07 % (8/12 056 пацієнтів, 8 випадків) та біль у животі – 0,06 % (7/12 056 пацієнтів, 7 випадків). З них новими небажаними реакціями, які раніше не спостерігалися в ході клінічних досліджень, проведених в дореєстраційний період, були артралгія, диспепсія, набряк обличчя (по 2 випадки для кожної реакції), імпотенція, алопеція, гіперемія та гастрит (по 1 випадку для кожної реакції).
Якщо виникнуть будь-які із зазначених вище побічних реакцій, інші небажані реакції або неочікувані зміни, пацієнтам необхідно негайно звернутися до свого лікаря. Деякі побічні реакції, в тому числі тяжка гіпоглікемія, специфічні зміни з боку показників крові, тяжкі алергічні або псевдоалергічні реакції та печінкова недостатність, за певних умов можуть бути небезпечними для життя. Тому про такі реакції, пацієнтам необхідно негайно повідомити свого лікаря та припинити приймання препарату до отримання вказівок від лікаря.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції.
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 15 таблеток у блістері; по 2 або по 4 блістери в картонній упаковці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
ТОВ «КУСУМ ФАРМ».
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Скрябіна, 54.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
Рейтинг популярности основан на фактическом количестве заказов клиентами сайта за последние 30 дней. Чем больше заказов, тем выше рейтинг.
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}
