Домперидон-Стома таблетки по 10 мг 3 блистера по 10 шт Solution pharm

Склад:

Діюча речовина: домперидон;

1 таблетка містить домперидону 10 мг;

Допоміжні речовини: лактоза моногідрат, крохмаль картопляний, повідон, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого кольору з двоопуклою поверхнею.

ФармакотерапевтичнаГрупа. Засоби, що застосовуються у разі функціональних шлунково-кишкових розладів. Стимулятори перистальтики. Код АТХ А03F A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Домперидон — антагоніст дофаміну з протиблювальними властивостями. Домперидон незначною мірою проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Застосування домперидону дуже рідко супроводжується екстрапірамідними побічними діями, особливо у дорослих, але домперидон стимулює виділення пролактину з гіпофіза. Його протиблювальна дія зумовлена поєднанням периферичної (гастрокінетичної) дії та антагонізму до рецепторів дофаміну у тригерній зоні хеморецепторів, що знаходиться поза гематоенцефалічним бар’єром у задній ділянці (area postrema). Дослідження на тваринах, а також низькі концентрації, що визначились у мозку, вказують на переважно переферичну дію домперидону на рецептори дофаміну.

Дослідження у людини показали, що при внутрішньому застосуванні домперидон підвищує тиск у нижніх відділах стравоходу, покращує антродуоденальну моторику та прискорює звільнення шлунка. Домперидон не впливає на шлункову секрецію.

Вплив на інтервал QT/QTc та електрофізіологію серця.

Відповідно до міжнародних рекомендацій ICH-E14, ретельне дослідження інтервалу QT було проведено у здорових добровольців. Це дослідження було подвійним, плацебо контрольованим, і його проводили з використанням рекомендованих і надтерапевтичних доз (10 і 20 мг, введення 4 рази на день). При одночасному прийомі 20 мг домперидону 4 рази на добу відзначалося подовження інтервалу QT, зміни варіювалися від 3,4 до 5,9 мсек протягом усього періоду спостереження, та цей показник не перевищував 10 мсек. Подовження QT, що спостерігалося у цьому дослідженні, коли домперидон вводився відповідно до рекомендованого дозування, не є клінічно значущим.

Ця відсутність клінічного значення підтверджується фармакокінетичними параметрами та даними щодо інтервалу QTc, отриманими у ході двох більш давніх досліджень, які включали 5-денне лікування 20 мг і 40 мг домперидону 4 рази на добу. ЕКГ записували перед дослідженням, на 5-й день через 1 годину (приблизно у tmax) після ранкової дози та через 3 дні. В обох дослідженнях не спостерігалося різниці між QTc після активного лікування та застосування плацебо. Таким чином, було зроблено висновок, що прийом домперидону у дозі 80 і 160 мг на добу не мав клінічно значущого впливу на QTc у здорових добровольців.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Домперидон швидко абсорбується при пероральному прийомі натще, максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 30–60 хвилин. Низька абсолютна біодоступність перорального домперидону (приблизно 15 %) зумовлена екстенсивним метаболізмом першого проходження у стінці кишечнику та у печінці. Хоча у здорових людей біодоступність домперидону збільшується при прийомі після їди, хворим зі скаргами шлунково-кишкового характеру слід приймати домперидон за 15–30 хвилин до їди. Знижена кислотність шлунка зменшує абсорбцію домперидону.

Розподіл.

При пероральному прийомі домперидон не кумулюється і не індукує власний обмін; максимальний рівень у плазмі крові через 90 хвилин (21 нг/мл) після двотижневого перорального прийому по 30 мг на добу був майже таким же, як після прийому першої дози (18 нг/мл). Домперидон на 91–93 % зв’язується з білками плазми крові. Дослідження розподілу домперидону, що були проведені на тваринах за допомогою лікарського засобу, міченого радіоактивним ізотопом, показали його значний розподіл у тканинах, але низьку концентрацію у мозку. У тварин невеликі кількості лікарського засобу проникають крізь плаценту.

Метаболізм.

Домперидон швидко та екстенсивно метаболізується у печінці шляхом гідроксилювання та N-деалкілування. Дослідження метаболізму in vitro з діагностичними інгібіторами показали, що CYP3A4 є головною формою цитохрому Р450, залученою до N-деалкілування домперидону, а CYP3A4, СYР1А2 та СYР2Е1 беруть участь в ароматичному гідроксилюванні домперидону.

Виведення.

Виведення із сечою та калом становить відповідно 31 % та 66 % від пероральної дози. Виділення лікарського засобу у незміненому вигляді становить невеликий відсоток (10 % з калом та приблизно 1 % із сечею). Період напіввиведення з плазми крові після прийому разової дози становить 7–9 годин у здорових добровольців, але подовжений у хворих із тяжкою нирковою недостатністю.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів із порушеннями функції печінки середнього ступеня (7‒9 балів за шкалою П’ю, клас В за класифікацією Чайлда‒П’ю) AUC і Cmax домперидону були у 2,9 і 1,5 раза вищими, відповідно, ніж у здорових добровольців. Вільна фракція підвищувалася на 25 %, а кінцевий період напіввиведення подовжувався з 15 до 23 годин. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня спостерігалася дещо нижча експозиція, ніж у здорових добровольців, з огляду на Cmax і AUC без змін у зв’язуванні з білками або кінцевому періоді напіввиведення. Застосування лікарського засобу пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не досліджували (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення функції нирок.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (креатинін сироватки крові > 6 мг/100 мл, тобто > 0,6 ммоль/л) період напіввиведення домперидону подовжується з 7,4 до 20,8 години, але плазмова концентрація лікарського засобу нижча, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Дуже невелика кількість лікарського засобу (приблизно 1 %) виводиться нирками у незміненому вигляді (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Для полегшення симптомів нудоти та блювання.

Протипоказання.

ДОМПЕРИДОН-СТОМА протипоказаний:

- хворим зі встановленою підвищеною чутливістю до лікарського засобу або до допоміжних речовин;

- хворим з пролактин-секреторною пухлиною гіпофіза (пролактиномою);

- хворим з тяжкими або помірними порушеннями функції печінки та/або нирок (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Особливості застосування»);

- хворим з відомим подовженням інтервалів серцевої провідності, що лежить в основі порушень або захворювань з боку серця, зокрема QTc, хворим зі значними порушеннями балансу електролітів або з фоновими хворобами серця, такими як застійна серцева недостатність (див. розділ «Особливості застосування»);

- хворим з печінковою недостатністю;

- якщо стимуляція рухової функції шлунка може бути небезпечною, наприклад, при шлунково-кишковій кровотечі, механічній непрохідності або перфорації;

- протипоказане одночасне застосування кетоконазолу, еритроміцину або інших сильнодіючих інгібіторів CYP3A4;

- протипоказане одночасне застосування лікарських засобів, які подовжують інтервал QT, таких як флуконазол, еритроміцин, ітраконазол, пероральний кетоконазол, посаконазол, ритонавір, саквінавір, телапревір, вориконазол, кларитроміцин, аміодарон, телітроміцин (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антихолінергічні лікарські засоби можуть нейтралізувати антидиспептичну дію домперидону. У зв’язку з фармакодинамічною та/або фармакокінетичною взаємодіями підвищується ризик виникнення подовження QТ-інтервалу.

Домперидон не слід приймати одночасно разом з антацидними та антисекреторними лікарськими засобами, оскільки вони знижують його біодоступність після прийому внутрішньо (див. розділ «Особливості застосування»).

Домперидон метаболізується переважно за допомогою CYP3А4. Результати досліджень in vitro та результати досліджень у людей свідчать, що при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які значною мірою пригнічують цей фермент, може виникнути підвищення рівня домперидону у плазмі крові.

При застосуванні домперидону супутньо з потужними інгібіторами CYP3A4, здатними подовжувати інтервал QT, спостерігалися клінічно значущі зміни інтервалу QT. Тому супутнє застосування домперидону з певними лікарськими засобами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

СупутнєЗастосування нижченаведених лікарських засобів з домперидоном протипоказане.

Усі лікарські засоби, які подовжують інтервал QT:

- антиаритмічні лікарські засоби класу ІА (наприклад, дизопірамід, хінідин, гідрохінідин);

- антиаритмічні лікарські засоби класу ІІІ (наприклад, аміодарон, дофетилід, дронедарон, ібутилід, соталол);

- деякі нейролептичні лікарські засоби (наприклад, галоперидол, пімозид, сертиндол);

- деякі антидепресанти (наприклад, циталопрам, есциталопрам);

- деякі антибіотики (наприклад, левофлоксацин, моксифлоксацин, еритроміцин, спіраміцин);

- деякі протигрибкові лікарські засоби (наприклад, пентамідин);

- деякі протималярійні лікарські засоби (наприклад, галофантрин, люмефантрін);

- деякі шлунково-кишкові лікарські засоби (наприклад, цизаприд, доласетрон, прукалоприд);

- деякі антигістамінні лікарські засоби (наприклад, мекітазин, мізоластин);

- деякі лікарські засоби, що застосовуються при онкологічних захворюваннях (наприклад, тореміфен, вандетаніб, вінкамін);

- деякі інші лікарські засоби (наприклад, бепридил, метадон, дифеманіл).

Прикладами сильних інгібіторів CYP3A4, з якими протипоказано застосовувати ДОМПЕРИДОН-СТОМА, є:

- азольні протигрибкові лікарські засоби, такі як флуконазол*, ітраконазол, кетоконазол* і вориконазол*;

- макролідні антибіотики, такі як кларитроміцин* і еритроміцин*;

- інгібітори протеази*;

- інгібітори ВІЛ-протеази, такі як ампренавір, атазанавір, фосампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір і саквінавір;

- антагоністи кальцію, такі як дилтіазем і верапаміл;

- аміодарон*;

- амрепітант;

- нефазодон;

- телітроміцин*.

*пролонгують інтервал QTc.

ОдночаснеЗастосування наступних речовин вимагає обережності.

Обережно застосовувати з лікарськими засобами, що спричиняють брадикардію і гіпокаліємію, а також з наступними макролідами, що можуть спричинити подовження інтервалу QT: азитроміцин і рокситроміцин (кларитроміцин протипоказаний, оскільки це потужний інгібітор CYP3A4).

Слід з обережністю застосовувати домперидон супутньо з потужними інгібіторами CYP3A4, які не спричиняли подовжень інтервалу QT, такими як індинавір, і за пацієнтами слід пильно наглядати на випадок появи ознак або симптомів небажаних реакцій.

Вищенаведений перелік є репрезентативним, але не є вичерпним.

ДОМПЕРИДОН-СТОМА може поєднуватися з:

- нейролептиками, дію яких він підсилює;

- дофамінергічними агоністами (бромокриптином, L-допою), небажані периферичні дії яких, такі як порушення травлення, нудота, блювання, він пригнічує без нейтралізації основних властивостей.

В окремих дослідженнях фармакокінетичної/фармакодинамічної взаємодії in vivo при одночасному пероральному застосуванні кетоконазолу або еритроміцину було підтверджено, що у здорових добровольців ці лікарські засоби значним чином пригнічують пресистемний метаболізм домперидону, опосередкований CYP3А4.

При супутньому застосуванні 10 мг домперидону 4 рази на добу та 200 мг кетоконазолу перорально 2 рази на добу спостерігається подовження інтервалу QТс у середньому на 9,8 мсек; окремі значення коливалися від 1,2 до 17,5 мсек.

При супутньому застосуванні 10 мг домперидону 4 рази на добу та 500 мг еритроміцину перорально 3 рази на добу інтервал QТс у період спостереження подовжувався у середньому на 9,9 мсек, інтервал окремих значень становив від 1,6 до 14,3 мсек. Рівноважні значення Cmax і AUC домперидону зростали приблизно втричі у кожному з цих досліджень взаємодії. Внесок підвищених плазмових концентрацій домперидону на спостережувальний ефект QТс невідомий. У цих дослідженнях у випадку монотерапії домперидоном (10 мг перорально 4 рази на добу) інтервал QТс подовжувався у середньому на 1,6 мсек (дослідження кетоконазолу) та 2,5 мсек (дослідження еритроміцину), тоді як застосування лише кетоконазолу (200 мг 2 рази на добу) або еритроміцину (500 мг 3 рази на добу) призводило до збільшення інтервалу QТс у період спостереження на 3,8 та 4,9 мсек відповідно.

Теоретично, оскільки ДОМПЕРИДОН-СТОМА чинить прокінетичну дію на шлунок, це може впливати на всмоктування пероральних лікарських засобів, що застосовуються одночасно, зокрема на лікарські форми пролонгованого вивільнення або кишковорозчинні. Однак у пацієнтів, стан яких вже стабілізувався на тлі застосування дигоксину або парацетамолу, одночасне застосування домперидону не впливало на рівні цих лікарських засобів у крові.

Особливості застосування.

Якщо у пацієнта нудота і блювання спостерігаються більше 48 годин, необхідно звернутися до лікаря.

ДОМПЕРИДОН-СТОМА не рекомендується при захитуванні.

ДОМПЕРИДОН-СТОМА слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку або пацієнтам з наявним захворюванням серця або із захворюваннями серця в анамнезі.

Серцево-судинніЕфекти. Домперидон був пов’язаний з пролонгацією інтервалу QT на ЕКГ. Відомо, що під час постмаркетингового спостереження cпостерігалися дуже рідкісні випадки пролонгації QT та тріпотіння-мерехтіння шлуночків у пацієнтів, які приймали домперидон. Ці повідомлення включали інформацію про пацієнтів з іншими несприйнятливими чинниками ризику, електролітними порушеннями та супутньою терапією, які можуть бути сприяючими факторами.

Відповідно до директиви ICH-E14, було проведено дослідження з ретельним вивченням інтервалу QT у здорових осіб. Подовження інтервалу QT, яке спостерігали у дослідженні при застосуванні домперидону, згідно з рекомендованим режимом дозування у звичайних терапевтичних дозах (по 10 або 20 мг 4 рази на добу), не має клінічного значення.

Застереження. Домперидон слід з обережністю застосовувати пацієнтам з легкими порушеннями функції печінки та/або нирок.

Через підвищений ризик шлуночкової аритмії домперидон протипоказано застосовувати пацієнтам із подовженням інтервалів серцевої провідності, зокрема QТс, пацієнтам зі значними порушеннями балансу електролітів (гіпокаліємією, гіперкаліємією, гіпомагніємією) або брадикардією, або у пацієнтів із фоновими хворобами серця, такими як застійна серцева недостатність. Відомо, що порушення балансу електролітів (гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпомагніємія) та брадикардія підвищують проаритмогенний ризик.

У разі появи ознак та симптомів, які можуть бути пов’язані з серцевою аритмією, лікування домперидоном слід припинити та звернутися за консультацією до лікаря.

Лікарський засіб ДОМПЕРИДОН-СТОМА містить лактозу, тому пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості лактози, галактози, галактоземією, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати лікарський засіб.

ПорушенняФункції нирок. Період напіввиведення домперидону при тяжкому порушенні функції нирок подовжений. При тривалому застосуванні частоту дозування домперидону слід зменшити до одного або двох разів на добу залежно від тяжкості порушення. Також може виникнути потреба в зниженні дози.

Антацидні або антисекреторні лікарські засоби не слід приймати одночасно з лікарським засобом ДОМПЕРИДОН-СТОМА, оскільки вони знижують пероральну біодоступність домперидону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). При сумісному застосуванні лікарський засіб ДОМПЕРИДОН-СТОМА слід приймати перед їдою, а антацидні або антисекреторні лікарські засоби — після їди.

Застосування з кетоконазолом. У ході досліджень взаємодії з пероральною формою кетоконазолу відзначалося подовження QT-інтервалу. Хоча значення цього дослідження чітко не встановлено, слід обрати альтернативне лікування, якщо показана протигрибкова терапія кетоконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід враховувати наступну інформацію стосовно ризику розвитку ускладнень серцево-судинних захворювань, зумовлених лікарськими засобами, що містять домперидон:

- деякі епідеміологічні дослідження показали, що домперидон може асоціюватися з підвищеним ризиком серйозних шлуночкових аритмій або раптової серцевої смерті;

- ризик серйозних шлуночкових аритмій або раптової серцевої смерті може бути вищим у пацієнтів віком від 60 років або при пероральному застосуванні доз лікарського засобу більше 30 мг на добу. Тому слід з обережністю застосовувати ДОМПЕРИДОН-СТОМА пацієнтам літнього віку. Пацієнтам віком від 60 років перед прийомом лікарського засобу ДОМПЕРИДОН-СТОМА слід проконсультуватися з лікарем;

- домперидон слід призначати дорослим та дітям у найнижчій ефективній дозі.

Домперидон слід з обережністю застосовувати пацієнтам із фактором ризику пролонгації інтервалу QT, включаючи гіпокаліємію, тяжку гіпомагніємію, органічні захворювання серця, одночасний прийом лікарських засобів, які подовжують інтервал QT.

Співвідношення ризику та користі домперидону залишається сприятливим.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані щодо постмаркетингового застосування домперидону вагітним жінкам обмежені. Тому ДОМПЕРИДОН-СТОМА у період вагітності слід призначати лише тоді, коли, на думку лікаря, очікуваний позитивний ефект для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Кількість домперидону, яка може потрапити в організм немовляти з грудним молоком, надзвичайно низька. Максимальна відносна доза для немовлят (%) оцінюється на рівні близько 0,1 % від дози для матері з поправкою на масу тіла. Невідомо, чи він шкодить немовляті, тому матерям, які приймають ДОМПЕРИДОН-СТОМА, варто утриматися від годування груддю. Слід проявляти обережність у разі наявності чинників ризику подовження інтервалу QTc у дітей, які перебувають на грудному годуванні. Після експозиції в результаті проникнення лікарського засобу з грудним молоком не можна виключити появу побічних ефектів, зокрема кардіологічних ефектів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Після застосування домперидону спостерігалися запаморочення і сонливість. Тому пацієнтам слід рекомендувати утриматися від керування автотранспортом, роботи з іншими механізмами або іншої діяльності, яка потребує концентрації уваги і координації, поки вони не встановлять, як лікарський засіб впливає на них.

Спосіб застосування та дози.

Для полегшення симптомів нудоти та блювання.

Дорослі і діти віком від 16 років: 1 таблетка (10 мг) 3 рази на добу.

Максимальна добова доза — 3 таблетки (30 мг на добу).

ДОМПЕРИДОН-СТОМА рекомендується приймати перорально до їди. При прийомі лікарського засобу після їди абсорбція уповільнюється. Всмоктування лікарського засобу дещо затримується, якщо його приймати після прийому їжі. Тривалість лікування не повинна перевищувати 1 тиждень.

Дорослі віком > 60 років. Пацієнтам віком від 60 років перед прийомом лікарського засобу слід проконсультуватися з лікарем.

Порушення функції нирок. Оскільки період напіввиведення домперидону при порушенні функції нирок тяжкого ступеня (креатинін сироватки крові > 6 мг/100 мл, тобто > 0,6 ммоль/л) подовжений, частоту застосування лікарського засобу ДОМПЕРИДОН-СТОМА слід зменшити до одного або двох разів на добу, залежно від ступеня тяжкості порушення; може також виникнути необхідність у зниженні дози. Пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня слід регулярно обстежувати (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

ПорушенняФункції печінки. Лікарський засіб ДОМПЕРИДОН-СТОМА протипоказаний пацієнтам з порушенням функції печінки середнього (7‒9 балів за шкалою Чайлда‒П’ю) або тяжкого (> 9 балів за шкалою Чайлда‒П’ю) ступеня. Корекція дози пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня (5‒6 балів за шкалою Чайлда‒П’ю) не потрібна (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Діти.

Лікарський засіб застосовувати для лікування дітей віком від 16 років.

Домперидон потрібно призначати дітям у найнижчій ефективній дозі протягом найкоротшого періоду.

Передозування.

Симптоми:Ажитація, порушення свідомості, судоми, сонливість, дезорієнтація та екстрапірамідні розлади, особливо у дітей.

Лікування:Специфічного антидоту домперидону немає, однак у випадку значного передозування рекомендується промивання шлунка протягом 1 години після прийому лікарського засобу та застосування активованого вугілля, а також пильний нагляд за пацієнтом та підтримуюча терапія. Антихолінергічні лікарські засоби, засоби для лікування хвороби Паркінсона або антигістамінні лікарські засоби з антихолінергічними властивостями можуть бути ефективними для контролю за екстрапірамідними реакціями.

Побічні реакції.

За умови дотримання рекомендацій з дозування та тривалості лікування домперидон зазвичай переноситься добре і небажані явища виникають нечасто.

З боку імунної системи: алергічні реакції, включаючи анафілаксію, анафілактичний шок, гіперчутливість.

З боку ендокринної системи: підвищення рівня пролактину.

Психічні розлади: нервозність, роздратованість, збудження, ажитація, депресія, тривожність, зниження або відсутність лібідо.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, підвищена збудливість, екстрапірамідні розлади, безсоння, спрага, судоми, млявість, сонливість, акатизія.

З боку серцево-судинної системи: набряк, відчуття серцебиття, порушення частоти та ритму серцевих скорочень, подовження інтервалу QT (частота невідома), значущі шлуночкові аритмії, шлуночкові аритмії по типу «torsade de pointes», раптова серцева смерть.

З боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, короткочасні кишкові спазми, діарея, гастроінтестинальні розлади, включаючи абдомінальний біль, регургітацію, зміну апетиту, нудоту, печію, запор.

З боку органів зору: окулогірні кризи.

З боку шкіри та підшкірних тканин: свербіж, висипання, кропив’янка, ангіоневротичний набряк.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: галакторея, збільшення молочних залоз/гінекомастія, чутливість молочних залоз, виділення з молочних залоз, аменорея, набряк молочних залоз, біль у ділянці молочних залоз, порушення лактації, нерегулярний менструальний цикл.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: біль у ногах.

З боку сечовидільної системи: затримка сечі, дизурія, часте сечовипускання.

Загальні розлади: астенія.

Інше: кон’юнктивіт, стоматит.

Зміни лабораторних показників: підвищення рівня АЛТ, АСТ і холестерину, відхилення від норми показників функціональних тестів печінки, підвищення рівня пролактину в крові.

Оскільки гіпофіз знаходиться поза гематоенцефалічним бар’єром, домперидон може спричинити підвищення рівня пролактину. У поодиноких випадках така гіперпролактинемія може призводити до нейроендокринних побічних ефектів, таких як галакторея, гінекомастія та аменорея.

У період постмаркетингового застосування лікарського засобу відмінностей у профілі безпеки застосування у дорослих та дітей відзначено не було, за винятком екстрапірамідних розладів та інших явищ, судорог і збудження, пов’язаних із центральною нервовою системою, що спостерігалися переважно у дітей.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці.