Деферасирокс-Виста таблетки покрытые пленочной оболочкой по 180 мг 3 блистера по 10 шт

Действующее вещество: деферасирокс;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг, 180 мг или 360 мг деферасирокса; другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), повидон К-30, кросповидон (тип В), полоксамер 188;

Экстрагрануляционный слой: микрокристаллическая целлюлоза (тип 102), кросповидон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Покрытие таблетки: гипромелоза (Е 464); лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); триацетин; индигокарминовое алюминиевое озеро (Е 132).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 90 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-голубого цвета с тиснением «D7FX» на одной стороне и «90» на другой;

Таблетки по 180 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета с гравировкой «D7FX» на одной стороне и «180» на другой.

Таблетки по 360 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, синего цвета с гравировкой «D7FX» на одной стороне и «360» на другой.

Средства, образующие хелатные соединения с железом.

Код ATX V03A C03.

Фармакодинамика

Деферасирокс — пероральный активный хелатообразователь, обладающий высокой селективной активностью к железу (III). Это тридентантный лиганд с высоким сродством с железом, связывающий его в соотношении 2:1. Деферасирокс способствует выведению железа, преимущественно с калом. Деферасирокс имеет низкое родство с цинком и медью и не влечет за собой образование постоянных низких уровней этих металлов в сыворотке крови.

В процессе железобалансового метаболического исследования у взрослых пациентов с талассемией с перегрузкой железом деферасирокс в суточных дозах 10, 20 и 40 мг/кг индуцировал среднее чистое выделение 0,119, 0,329 и 0,445 мг железа/кг массы тела/кг.

Клиническая эффективность и безопасность.

Действие деферасирокса исследовали у 411 взрослых (возраст от 16 лет) и 292 детей (возрастом от 2 до 16 лет) с хронической перегрузкой железом вследствие трансфузии крови. Среди детей 52 были в возрасте от 2 до 5 лет. К основным состояниям, при которых необходима трансфузия, относятся бета-талассемия, серповидноклеточная анемия и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластический синдром, синдром Даймонда — Блэкфана, апластическая анемия и другие очень редкие анемии).

Лечение в дозах 20 и 30 мг/кг массы тела в сутки в течение 1 года у взрослых и детей с бета-талассемией, которым проводили частые переливания крови, снижало показатели общего железа в организме; концентрация железа в печени снижалась в среднем примерно до –0,4 и –8,9 мг железа/г печени (биопсия на сухой вес) соответственно, уровень ферритина в сыворотке крови снижался в среднем примерно до –36 и –926 мкг/л соответственно. При этих же дозах соотношение выведения и всасывания железа составляло 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа) соответственно. Деферасирокс вызывал аналогичные реакции у пациентов с другими формами анемии. Суточная доза 10 мг/кг массы тела в течение одного года может поддерживать уровень железа в печени и ферритина в сыворотке крови и индуцировать баланс чистого железа у пациентов, которым проводят редкие переливания или обменные переливания крови. Уровень ферритина в сыворотке крови, оцениваемый ежемесячно, отражал изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в сыворотке крови можно применять для наблюдения за ответной реакцией на терапию лекарственным средством. Ограниченные клинические данные (29 пациентов с нормальной сердечной функцией на начальном уровне), полученные с помощью МРТ, показывают, что лечение деферасироксом в дозе 10–30 мг/кг/сут в течение 1 года может также снизить уровни железа в сердце (в среднем МРТ T2 увеличился с 18,3 до 23 миллисекунд).

Основной анализ базового сравнительного исследования с участием 586 пациентов с бета-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом не продемонстрировал преимущества эффективности деферасирокса по сравнению с дефероксамином в общей популяции пациентов. Как следует из анализа результатов этого исследования, в подгруппе пациентов с концентрацией железа в печени ≥7 мг железа/г массы печени, применявших деферасирокс (20 и 30 мг/кг) или дефероксамин (от 35 до ≥50 мг/кг), не были продемонстрированы преимущества в эффективности. У пациентов с концентрацией железа в печени

Как следует из доклинических и клинических исследований, деферасирокс может быть таким же активным, как дефероксамин, при применении в соотношении доз 2:1 (т. е. доза деферасирокса численно равна половине дозы дефероксамина). Тем не менее, эта рекомендация дозировки не оценивалась проспективно в процессе клинических испытаний.

Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа/г массы печени с различными редкими анемиями или серповидноклеточной анемией деферасирокс в дозе до 20 и 30 мг/кг уменьшал концентрации железа в печени и ферритина в концентрации сыворотки крови. с бета-талассемией.

В процессе 5-летнего неэкспериментального исследования, во время которого 267 детей в возрасте от 2 до 33 % выше верхнего предела нормы в ≥ 2 последовательных случаях (3,1 %) и повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхнего предела нормы (4,3%). Единичные случаи повышения уровня АЛТ и аспартатаминотрансферазы (АСТ) наблюдались соответственно у 20% и 8,3% из 145 пациентов, завершивших исследование.

В ходе исследования по безопасности применения деферасирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 173 взрослых и педиатрических пациентов с синдромами талассемии, зависящей от трансфузий, или миелодиспластическим синдромом получали лечение в течение 24 недель. Отмечался подобный профиль безопасности таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и диспергируемых таблеток.

У пациентов с синдромами талассемии, не зависящей от трансфузий, и перенасыщением железом лечение деферасироксом оценивали в однолетнем рандомизированном вдвойне слепом, плацебоконтролируемом исследовании. В процессе исследования сравнивали эффективность двух различных схем применения деферасирокса (начальные дозы 5 и 10 мг/кг/сут, 55 пациентов в каждой группе) по сравнению с плацебо (56 пациентов). В исследование были включены 145 взрослых пациентов и 21 ребенок. Основным параметром эффективности было изменение концентрации железа в печени (КЗП) по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев лечения. Одним из вторичных параметров эффективности было изменение концентрации ферритина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев лечения. При применении начальной дозы 10 мг/кг/сут деферасирокс снижал показатели общего железа в организме. В среднем концентрация железа в печени уменьшилась на 3,80 мг железа/г сухого веса у пациентов, получавших деферасирокс (начальная доза 10 мг/кг в сутки), и увеличилась на 0,38 мг железа/г сухого веса у пациентов, которые получали плацебо (р

Фармакокинетика

После применения деферасирокса в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, наблюдалась более высокая биодоступность по сравнению с деферасироксом в форме диспергируемых таблеток. После корректировки дозы таблеток, покрытых пленочной оболочкой (до 360 мг), среднее значение площади под кривой «концентрация — время» (AUC) в условиях натощак было эквивалентно такому при применении диспергируемых таблеток в дозе 500 мг. Значение максимальной концентрации (Cmax) увеличилось на 30% (90% ДИ [доверительный интервал]: 20,3–40,0%), однако клинический анализ не показал клинически значимого эффекта такого увеличения.

Абсорбция.

После перорального применения деферасирокса в форме диспергируемых таблеток максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается примерно через 1,5–4 часа, а абсолютная биодоступность (AUC) составляет почти 70% по сравнению с применением внутривенно. Абсолютная биодоступность (AUC) для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не определялась. Биодоступность дефарасирокса в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, была на 36% выше по сравнению с диспергируемыми таблетками. В исследовании влияния пищи на биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, у здоровых добровольцев в условиях натощак, с пищей с низким содержанием жиров (содержание жиров 50% калорий) значения AUC и Сmax деферасирокса были умеренно снижены после приема вместе с пищей с низким содержанием жира. на 11% и 16% соответственно. После приема вместе с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось повышение значения AUC и Сmax (на 18% и 29% соответственно). Повышение уровня Сmax может быть вызвано суммарным эффектом из-за изменения состава и эффектом от употребления с пищей с высоким содержанием жиров. Таким образом, деферасирокс в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, рекомендуется применять натощак или с легкой пищей.

Деление.

Деферасирокс в значительной степени (99%) связывается с белками плазмы крови, почти полностью с альбумином сыворотки; объем распределения у взрослых – примерно 14 л.

Биотрансформация.

Глюкуронидация – это основной метаболический путь деферасирокса с последующим выведением его из желчи. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронидов в кишечнике и последующая их реабсорбция (кишечно-печеночная циркуляция): в процессе исследования с участием здоровых добровольцев прием холестирамина после разовой дозы деферасирокса приводил к 45% снижению его AUC.

Деферасирокс глюкуронизируется преимущественно с помощью УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A1 и в меньшей степени - УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A3. Катализируемый CYP450 (окислительный) метаболизм деферасирокса у человека происходит в незначительной степени (примерно 8%). Ингибирование метаболизма деферасирокса гидроксимочевиной in vitro не наблюдалось.

Вывод.

Деферасирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84% дозы). Выведение деферасирокса и его метаболитов почками минимальное (8% дозы). Средний период полувыведения (t1/2) составляет от 8 до 16 часов. Транспортеры MRP2 и MXR (BCRP) участвуют в выделении деферасирокса с желчью.

Линейность/нелинейность.

Cmax и AUC0–24 г деферасирокса возрастает с дозой почти линейно до стационарного состояния. После многократного применения экспозиция росла на коэффициент кумуляции от 1,3 до 2,3.

Особые группы пациентов.

Дети. Общая экспозиция деферасирокса у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) и детей (в возрасте от 2 до 12 лет) после разового и многократного применения была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей до 6 лет экспозиция была на 50% ниже, чем у взрослых, что не имеет клинических последствий, поскольку дозировку устанавливают индивидуально, в зависимости от ответа на лечение.

Пол. Явный клиренс деферасирокса у женщин умеренно ниже (на 17,5%), чем у мужчин, не имеющих клинических последствий, поскольку дозировку устанавливают индивидуально, в зависимости от ответа на лечение.

Пациенты пожилого возраста . Фармакокинетика деферасирокса у пациентов пожилого возраста (возраст от 65 лет) не изучалась.

Нарушение функции почек или печени. Фармакокинетика деферасирокса у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучалась. Не наблюдается влияния на фармакокинетику деферасирокса при уровнях трансаминаз печени в 5 раз выше верхнего предела нормы.

Во время клинического исследования с применением разовых доз деферасирокса 20 мг/кг экспозиция в среднем повышалась на 16% у пациентов со слабым нарушением функции печени (класс A по шкале Чайлда-Пью) и на 76% у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлда - Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Среднее значение Cmax деферасирокса у пациентов со слабым или умеренным нарушением функции печени увеличилось на 22%. Экспозиция увеличилась в 2,8 раза у одного пациента с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлда - Пью).

Для лечения хронического перенасыщения железом в результате многократных трансфузий крови (≥7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) у пациентов с большой бета-талассемией в возрасте от 6 лет.

Для лечения хронического перенасыщения железом вследствие трансфузий крови, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна у таких пациентов:

– у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет с большой бета-талассемией с перенасыщением железом вследствие частых трансфузий крови (³ 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы);

– у пациентов в возрасте от 2 лет с большой бета-талассемией с перенасыщением железом вследствие нечастых трансфузий крови (

– у пациентов в возрасте от 2 лет с другими анемиями.

Для лечения хронического перенасыщения железом, требующим хелатной терапии, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна, у пациентов в возрасте от 10 лет с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу. Комбинация с другой железохелатной терапией – безопасность таких комбинаций не установлена. Клиренс креатинина

Высок риск миелодиспластического синдрома и другие гематологические и негематологические злокачественные новообразования, когда не ожидают пользы от хелатной терапии из-за быстрого прогрессирования заболевания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Безопасность применения деферасирокса в сочетании с другими хелаторами железа не была установлена. Таким образом, его не следует совмещать с другими железохелатными терапиями. Взаимодействие с едой.

Cmax деферасирокса, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, увеличивался (на 29%) при употреблении пищи с высоким содержанием жира. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, можно принимать натощак или с легкой пищей, желательно в одно и то же время каждый день (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Метаболизм деферасирокса зависит от ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса (разовая доза 30 мг/кг) и мощного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная доза 600 мг/сут) снижало экспозицию деферасирокса до 44% (30%). Таким образом, одновременное применение деферасирокса с мощными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности деферасирокса. Следует контролировать содержание ферритина в сыворотке крови пациента во время и после комбинации и в случае необходимости корректировать дозу лекарственного средства. Холестирамин значительно снижал экспозицию деферасирокса в механистическом исследовании выявления уровня внутрипеченочной утилизации.

В процессе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса и мидазолама (маркерного субстрата CYP3A4) приводило к уменьшению экспозиции мидазолама до 17% (90% ДИ: 8–26%). В клинических условиях этот эффект может быть более выражен. Таким образом, из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью комбинировать деферасирокс с метаболизированными веществами с помощью CYP3A4 (например с циклоспорином, симвастатином, гормональными противозачаточными средствами, бепридилом, эрготамином).

В процессе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса как умеренного ингибитора CYP2C8 (30 мг/кг в сутки) с репаглинидом, субстратом CYP2C8, принятым в разовой дозе 0,5 мг, повышало AUC и Cmax репаглинида примерно в 2 % ДИ: 2,03–2,63) и в 1,6 раза (90 % ДИ: 1,42–1,84) соответственно. Поскольку не было установлено взаимодействия с дозами репаглинида выше 0,5 мг, одновременного применения деферасирокса с репаглинидом следует избегать. Если сочетание необходимо, следует проводить тщательный клинический контроль и контроль уровня глюкозы в крови. Нельзя исключать взаимодействия между деферасироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел.

В процессе исследования при участии здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса как ингибитора CYP1A2 (повторная доза 30 мг/кг/сут) и субстрата CYP1A2 теофиллина (разовая доза 120 мг) привело к увеличению AUC теофиллина до 84% (90% ДИ: 9). ). Cmax при приеме разовой дозы не была нарушена, но ожидается увеличение Cmax теофиллина при длительном применении. Таким образом, одновременное применение деферасирокса с теофиллином не рекомендуется. Если деферасирокс и теофиллин применяют одновременно, следует контролировать концентрацию теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключать взаимодействие между деферасироксом и другими субстратами CYP1A2. В случае применения веществ, преимущественно метаболизирующихся CYP1A2 и имеющих низкий терапевтический индекс (например, клозапин, тизанидин), следует придерживаться тех же рекомендаций, что и для применения теофиллина.

Одновременное применение лекарственного средства и антацидных препаратов, содержащих алюминий, официально не изучалось. Хотя деферасирокс имеет более низкое родство с алюминием, чем с железом, лекарственное средство не рекомендуется принимать вместе с антацидными препаратами, содержащими алюминий.

Одновременное применение деферасирокса с веществами, имеющими ульцерогенный потенциал, такими как нестероидные противовоспалительные препараты (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, увеличивает риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное применение лекарственного средства с антикоагулянтами также увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения. Требуется тщательный клинический контроль при сочетании деферасирокса с этими веществами.

Одновременное введение деферасирокса и бусульфана приводит к увеличению уровня AUC бусульфана, но механизм взаимодействия остается неясным. Если возможно, следует оценить фармакокинетику (AUC, клиренс) изучаемой дозы бусульфана, чтобы обеспечить корректировку дозы.

Функция почек.

Применение деферасирокса изучалось только у пациентов с начальным уровнем креатинина сыворотки крови в пределах нормы, соответствующей возрасту.

Во время клинических испытаний примерно у 36% пациентов возникло дозозависимое повышение уровня креатинина сыворотки крови на > 33% в ≥ 2 последовательных случаях, иногда выше верхнего предела нормы. Приблизительно у двух третей пациентов, у которых отмечалось повышение уровня креатинина сыворотки крови, показатели вернулись на уровень ниже 33% без коррекции дозы. У других пациентов повышение уровня креатинина сыворотки крови не всегда отвечало на снижение дозы или прекращение применения лекарственного средства. Случаи ОПН были зарегистрированы при исследовании применения лекарственного средства. В некоторых случаях ухудшение почечной функции привело к почечной недостаточности, что требовало временного или постоянного диализа.

Причины повышения уровня креатинина сыворотки крови не выяснены. Особое внимание следует уделять контролю креатинина сыворотки крови у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, подавляющие функцию почек, и у пациентов, получающих высокие дозы лекарственного средства и/или имеющих низкую частоту трансфузии (

Рекомендуется оценивать уровень креатинина сыворотки крови до начала терапии и повторно после начала лечения. Креатинин сыворотки крови, клиренс креатинина (вычисленные по формулам Кокрофта — Голта или MDRD у взрослых и по формуле Шварца у детей) и/или уровень цистатина C в плазме крови следует контролировать 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения или изменения терапии деферасироксом и раз в месяц после этого. Пациенты с заболеваниями почек в анамнезе и пациенты, получающие лекарственные средства, подавляющие функцию почек, более подвержены осложнениям. Следует поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, у которых возникает диарея или рвота.

В процессе исследований сообщали о случаях развития метаболического ацидоза на фоне лечения деферасироксом. У большинства этих пациентов отмечались нарушения функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Следует контролировать показатели кислотно-щелочного равновесия в соответствии с клиническими показаниями в этой группе пациентов. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии деферасироксом у пациентов, у которых отмечается метаболический ацидоз. Сообщалось о случаях тяжелых форм почечной тубулопатии (таких как синдром Фанкони) и почечной недостаточности, связанных с изменениями сознания в условиях гиперамонемической энцефалопатии у пациентов, получавших деферасирокс, преимущественно у детей. Рекомендуется учитывать гиперамонемическую энцефалопатию и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых развиваются непонятные изменения психического состояния во время терапии деферасироксом.

Таблица 1.

Коррекция дозы и остановка лечения для контроля функции почек.

^* НМН: нижняя граница нормы.

^** ВМН: верхний предел нормы.

Лечение можно восстановить в зависимости от личных характеристик. Снижение дозы или приостановка лечения можно рассматривать при возникновении отклонений на уровне маркеров почечной тубулярной функции и/или в соответствии с клиническими показаниями:

• протеинурия (тест следует проводить до начала терапии и далее – ежемесячно);

• глюкозурия у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и низкие уровни калия, фосфата, магния или уратов в сыворотке крови, фосфатурии, аминоацидурии (контроль при необходимости).

Почечная тубулопатия в основном зарегистрирована у детей и подростков с бета-талассемией, применявших лекарственное средство.

Пациентов следует направить к специалисту по ренальной медицине, а в дальнейшем можно провести специальные исследования (такие как почечная биопсия), если, несмотря на уменьшение дозы и прерывание терапии, уровень креатинина сыворотки крови остается значительно повышенным и наблюдаются постоянные отклонения других функций почек (например, протеинурия, синдром Фанкони).

Функция печени.

Повышение печеночных проб наблюдалось у пациентов, применявших деферасирокс. Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом. Тяжелые формы, связанные с изменениями сознания в условиях гиперамонемической энцефалопатии, могут возникать у пациентов, получавших деферасирокс, особенно у детей. Рекомендуется учитывать гиперамонемическую энцефалопатию и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых развиваются непонятные изменения психического состояния во время терапии деферасироксом. Следует позаботиться о поддержании адекватной гидратации у пациентов, у которых наблюдаются явления, способствующие снижению объема циркулирующей крови (такие как диарея или рвота), особенно у детей с острыми заболеваниями. Большинство сообщений о печеночной недостаточности касались пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями, в том числе уже имеющимся хроническим заболеванием печени (включая цирроз и гепатит С) и полиорганной недостаточностью. Однако не может быть исключена роль деферасирокса как способствующего или отягчающего фактора (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется проверять уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца и затем один раз в месяц. При устойчивом и прогрессирующем подъеме уровня трансаминаз в сыворотке, который нельзя отнести на счет других причин, прием деферасирокса следует прекратить. После выяснения причин отклонений результатов анализов функции печени или по возвращении их к нормальному уровню можно рассмотреть возможность восстановления лечения деферасироксом в более низкой дозе с последующим постепенным ее повышением.

Деферасирокс не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда - Пью).

Таблица 2.

Рекомендации по контролю безопасности.

У больных с предполагаемой короткой продолжительностью жизни (например, с высокой степенью риска миелодиспластического синдрома), особенно когда сопутствующие заболевания увеличивают риск нежелательных явлений, польза терапии деферасироксом может быть ограничена и может быть снижена рисками. Как следствие, применение пациентам деферасирокса не рекомендуется.

С осторожностью следует применять лекарственное средство пациентам пожилого возраста в связи с более высокой частотой нежелательных реакций (в частности диареи).

Данные относительно детей с талассемией, не зависящих от трансфузии, ограничены. Поэтому терапию лекарственным средством следует проводить с мониторингом состояния пациента для выявления побочных реакций и определения уровня железа. Кроме того, перед началом лечения деферасироксом детей с тяжелым перенасыщением железа с талассемией, не зависящей от трансфузии, врач должен знать, что последствия длительного воздействия для таких пациентов до сих пор неизвестны.

Желудочно-кишечный тракт.

Были зарегистрированы язвы и кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, включая детей и подростков, применявших деферасирокс. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о язвах, осложненных перфорацией желудочно-кишечного тракта. Также сообщалось о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пожилых пациентов, которые имели гематологические злокачественные новообразования и/или низкое количество тромбоцитов. Врачи должны сообщить пациентам о признаках и симптомах желудочно-кишечных язв и кровотечений во время терапии лекарственным средством. При возникновении желудочно-кишечной язвы или кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта следует прекратить применение деферасирокса и немедленно приступить к дополнительному обследованию и лечению. Следует соблюдать осторожность пациентам, принимающим деферасирокс одновременно с лекарственными средствами, имеющими ульцерогенный потенциал (такие как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), пациентам, принимающим антикоагулянты и пациентам с количеством тромбоцитов ниже ⁵⁰ 000/× ¹ л).

Со стороны кожи.

При применении деферасирокса могут появиться сыпь на коже. В большинстве случаев сыпи исчезают спонтанно. Если в связи с высыпанием лечение прерывали, после исчезновения сыпи терапию можно восстановить в более низкой дозе и с последующим постепенным ее повышением. В тяжелых случаях это обновление можно проводить в сочетании с кратковременным приемом пероральных стероидов. Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), которые могут приводить к летальным исходам. Если подозрение на возникновение тяжелых кожных побочных реакций, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и не восстанавливать. При назначении лекарственного средства пациентов следует проинформировать о симптомах тяжелых кожных реакций, которые следует тщательно контролировать.

Реакции завышенной чувствительности.

Случаи серьезных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) были зарегистрированы у пациентов, получавших деферасирокс, преимущественно в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций лекарственное средство следует отменить и назначить медикаментозное лечение. Применение деферасирокса не следует восстанавливать пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности, из-за риска возникновения анафилактического шока.

Органы зрения и слуха.

Были зарегистрированы случаи нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика, неврит зрительного нерва, изменения сетчатки). Перед началом лечения и через равные интервалы (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений при лечении следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения лечения.

Со стороны крови.

Были сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении (или обострении этих нарушений) и обострении анемии у пациентов, получавших деферасирокс. Большинство этих пациентов уже имели гематологические нарушения, часто связанные с костномозговой недостаточностью. Однако не может быть исключена благоприятная или отягчающая роль этого лекарственного средства. Прерывание лечения следует рассматривать пациентам, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии.

Прочие факторы.

Рекомендуется ежемесячный контроль уровня ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию и предотвращения. Уменьшение дозы или тщательное наблюдение за функцией почек, печени и уровнем ферритина в сыворотке крови рекомендуется в периоды лечения высокими дозами и когда уровень ферритина в сыворотке крови приближается к целевому диапазону. Если уровень ферритина в сыворотке крови постоянно падает ниже 500 мкг/л (при трансфузионном перенасыщении железом) или ниже 300 мкг/л (при синдромах талассемии, не зависящих от трансфузий), следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Результаты тестов креатинина сыворотки крови, ферритина сыворотки крови и трансаминаз сыворотки крови следует регистрировать и регулярно оценивать для выявления тенденций. Также нужно вносить эти результаты в карточку пациента.

В процессе исследований рост и половое развитие детей, получавших деферасирокс в течение 5 лет, не были нарушены. Однако, как общая мера пресечения, при лечении перенасыщения железом вследствие трансфузии у детей следует контролировать массу тела, рост и половое развитие через равные интервалы (каждые 12 месяцев).

Сердечная дисфункция – известное осложнение тяжелой перегрузки железом. Сердечную функцию следует проверять у пациентов с тяжелой перегрузкой железом во время длительного лечения деферасироксом.

Не рекомендуется одновременное применение деферасирокса с алюминиевыми антацидными лекарственными средствами. Не рекомендуется одновременное применение деферасирокса с репаглинидом (субстратом CYP2C8) или с субстратами CYP1A2, имеющими узкий терапевтический индекс, такими как теофиллин, клозапин или тизанидин. Важная информация о вспомогательных веществах.

Это лекарственное средство содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Беременность.

Клинические данные о влиянии деферасирокса на течение беременности отсутствуют. Исследования на животных показали определенную репродуктивную токсичность при введении матери токсических доз. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Таким образом, не рекомендуется применять деферасирокс в период беременности, если для этого нет жизненно важных показаний.

Лекарственное средство может снижать эффективность гормональных контрацептивов (см. раздел «Особенности применения»), поэтому женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать дополнительные или альтернативные негормональные формы контрацепции на фоне приема деферасирокса.

Период грудного вскармливания.

В исследованиях на животных было обнаружено, что деферасирокс быстро и экстенсивно выделяется в грудное молоко. Воздействия на потомство обнаружено не было. Неизвестно, выделяется ли деферасирокс в грудное молоко человека. Грудное кормление при лечении деферасироксом не рекомендовано.

Фертильность.

Нет данных о фертильности у человека. У животных не было обнаружено нежелательного действия на фертильность самок или самцов.

Исследования влияния деферасирокса на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Пациенты, испытывающие неблагоприятное влияние, головокружение, должны воздерживаться от вождения и работы с другими механизмами.

Трансфузионное перенасыщение железом.

Начальное и поддерживающее лечение деферасироксом должны проводить врачи, имеющие опыт лечения хронического перенасыщения железом. Рекомендуется начинать лечение после трансфузии примерно 20 единиц (≈100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинического контроля, свидетельствующих о хроническом перенасыщении железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови > 1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) следует рассчитать и округлить до ближайшей дозы целой таблетки.

Целью железохелатной терапии является выведение железа, введенного при трансфузии, и, при необходимости, снижение существующей концентрации железа.

Таблица 3.

Рекомендуемые дозы при перенасыщении железом вследствие трансфузий крови.

Дозировка.

Начальная дозировка.

Рекомендованная начальная суточная доза деферасирокса составляет 14 мг/кг массы тела. Для пациентов, нуждающихся в снижении повышенных уровней железа в организме и получающих более 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно > 4 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 21 мг/кг.

Для пациентов, не требующих снижения повышенных уровней железа в организме и получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 7 мг/кг.

Необходимо контролировать реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнут достаточного эффекта.

Пациентам с хорошим клиническим ответом на лечение дефероксамином можно назначать начальную дозу деферасирокса, составляющую 1/3 дозы дефероксамина (например, пациент, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сут в течение 5 дней, может быть переведен на начальную суточную дозу деферарокса мг/кг/сут). Если суточная доза составляет менее 14 мг/кг массы тела, необходимо контролировать клинический ответ пациента и рассмотреть возможность повышения дозы, если не получен достаточный эффект.

Коррекция дозы.

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозу деферасирокса каждые 3–6 месяцев на основе изменений уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует осуществлять поэтапно на 3,5–7 мг/кг в соответствии с индивидуальной реакцией пациента и терапевтическими целями (поддержание или снижение уровня железа). Для пациентов, у которых применение данного лекарственного средства в дозе 21 мг/кг не обеспечивает требуемый контроль (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно превышают 2500 мкг/л и не выявляют тенденции к снижению со временем), возможно применение дозы до 28 мг/кг. кг. Данные о долгосрочной эффективности и безопасности деферасирокса при применении в дозах более 30 мг/кг до сих пор ограничены (после увеличения дозы за 264 пациентами осуществлялось наблюдение в течение в среднем 1 года). При очень неудовлетворительном контроле гемосидероза в дозе до 30 мг/кг дальнейшее увеличение (максимум дозы 28 мг/кг) может не обеспечить удовлетворительного контроля и могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. Если удовлетворительный контроль не обеспечивается дозами более 21 мг/кг, не следует продолжать лечение в таких дозах и следует рассматривать альтернативные варианты лечения. Не рекомендуется назначать лекарственное средство в дозе более 28 мг/кг, поскольку опыт применения ограничен. Пациентам, применяющим лекарственное средство в дозе более 21 мг/кг, следует рассматривать возможность снижения дозы поэтапно на 3,5–7 мг/кг при достижении контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно ниже 2500 мкг/л и выявляют тенденции к понижению со временем). Пациентам, у которых уровень ферритина в сыворотке крови достиг желаемого показателя (обычно между 500 и 1 000 мкг/л), снижать дозу необходимо постепенно на 3,5–7 мг/кг, чтобы поддержать значение сывороточных уровней ферритина в рамках желаемого диапазона. Если уровень ферритина в сыворотке крови последовательно снижается до менее 500 мкг/л, лечение следует прекратить.

Синдромы талассемии, не зависящие от трансфузий.

Следует начинать хелатную терапию только при перенасыщении железом (концентрация железа в печени [КЗП] ≥ 5 мг Fe/г сухого веса или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно > 800 мкг/л). Показатель КЗУ является приоритетным для определения перенасыщения железом и должен использоваться, если это возможно. Следует соблюдать осторожность при проведении хелатной терапии у всех пациентов для минимизации риска перенасыщения хелатами.

Таблица 4.

Рекомендуемые дозы при синдроме талассемии, не зависящие от трансфузий.

*Определение концентрации железа в печени является предпочтительным методом определения уровня перенасыщения железом.

Начальная дозировка.

Рекомендованная начальная суточная доза деферасирокса для пациентов с синдромами талассемии, не зависящих от трансфузий, составляет 7 мг/кг массы тела.

Коррекция дозы.

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови. Через 3-6 месяцев лечения следует рассматривать целесообразность поэтапного повышения дозы на 3,5-7 мг/кг, если показатель КЗП у пациента ≥7 мг Fe/г сухого веса или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно >2000 мкг/л и не обнаруживают тенденции к понижению со временем, а пациент хорошо переносит лекарственное средство. Не рекомендуется назначать лекарственное средство в дозах свыше 14 мг/кг, поскольку опыт применения доз выше этого уровня пациентам с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий, отсутствует.

Для пациентов, которым показатель КЗП не определяли, а уровень ферритина в сыворотке крови ≤ 2000 мкг/л, дозы не должны превышать 7 мг/кг.

Для пациентов, которым доза была повышена до 7 мг/кг, рекомендуется снизить дозу до 7 мг/кг или менее, если показаны КЗП/г сухого веса или уровень ферритина в сыворотке крови ≤ 2000 мкг/л.

Прекращение лечения.

После достижения удовлетворительного уровня железа в организме (КЗП Fe/г сухого веса или уровни ферритина в сыворотке крови)

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (более 65 лет).

Рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста такие же, как описано выше. В процессе исследований у пациентов пожилого возраста была более высокая частота нежелательных реакций, чем у младших пациентов (в частности, диареи), поэтому следует тщательно следить за нежелательными явлениями, которые могут потребовать коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применение деферасирокса пациентам с почечной дисфункцией не изучалось и противопоказано пациентам с клиренсом креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени.

Применение лекарственного средства пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется (класс С по шкале Чайлда – Пью). Для пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлда - Пью) дозу следует снизить до 50%. Лекарственное средство следует применять с осторожностью таким пациентам. Необходимо контролировать функцию печени у всех пациентов каждые 2 недели в течение первого месяца, а затем ежемесячно.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целиком, запивая водой. Для пациентов, которые не способны проглатывать целые таблетки, их можно измельчить и добавить в мягкую пищу, например йогурт или яблочное пюре. Лекарственное средство следует употреблять немедленно и полностью, не хранить для дальнейшего применения.

Принимать 1 раз в день, желательно в одно и тоже время, можно принимать натощак или с легкой пищей.

Дети.

Рекомендации по дозировке для детей от 2 до 17 лет такие же, как для взрослых пациентов. При расчете дозы следует учитывать изменение массы тела детей со временем. У детей от 2 до 5 лет экспозиция ниже, чем у взрослых. Поэтому эта возрастная группа может потребовать более высоких доз, чем необходимо взрослым. Однако начальная доза должна быть такой же, как для взрослых, а затем титруется индивидуально.

Для детей с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий, доза не должна превышать 7 мг/кг. У этих пациентов тщательный контроль показателя КЗП и уровней ферритина в сыворотке крови необходим во избежание перенасыщения хелатами: кроме ежемесячной оценки уровней ферритина в сыворотке крови следует тщательно контролировать КЗП каждые 3 месяца, если уровень ферритина в сыворотке крови составляет ≤80. Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови, чтобы оценить реакцию пациента на терапию и минимизировать риск перенасыщения хелатами.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства для детей с рождения до 23 месяцев еще не установлены.

Симптомы. Ранние признаки острой передозировки – это эффекты со стороны пищеварительного тракта, такие как боль в животе, диарея, тошнота и рвота. Сообщалось о печеночных и почечных нарушениях, включая случаи повышения уровней печеночных ферментов и креатинина, которые возвращаются в норму после прекращения лечения. Ошибочно введенная разовая доза 90 мг/кг привела к синдрому Фанкони, который исчезает после прекращения лечения. Лечение. Не существует специфического антидота при передозировке деферасирокса. Могут применяться стандартные процедуры лечения передозировки, а также симптоматическое лечение, если это целесообразно.

Во время лечения деферасироксом у взрослых и детей чаще всего возникали побочные реакции со стороны ЖКТ: в основном тошнота, рвота, диарея или боль в животе и сыпь на коже. Диарея наблюдалась чаще у детей от 2 до 5 лет, чем у старших пациентов. Эти реакции являются дозозависимыми, слабо или умеренно выраженные; в большинстве случаев они исчезают даже при продолжении применения лекарственного средства. Во время клинических исследований у пациентов отмечалось дозозависимое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, тогда как такое повышение у большинства пациентов оставалось в пределах нормы. Снижение среднего значения клиренса креатинина наблюдалось как у взрослых, так и у детей с бета-талассемией и перенасыщением железом в течение первого года лечения, но есть доказательства того, что в последующие годы не наблюдалось дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина. Сообщалось о повышении уровня печеночных трансаминаз. Рекомендуется регулярно проводить тесты показателей функции почек и печени. Нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика) наблюдались нечасто; Также рекомендуется проводить ежегодные обследования. При применении лекарственного средства сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, в том числе синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Категория частоты нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100,

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - панцитопения ¹ , тромбоцитопения ¹ , усиление анемии ¹ , нейтропения ¹ .

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек) ¹ .

Со стороны обмена веществ, метаболизма: частота неизвестна – метаболический ацидоз ¹ .

Со стороны психики: нечасто – беспокойство, нарушение сна.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто — головокружение.

Со стороны органов зрения: нечасто – катаракта, макулопатия; редко – неврит зрительного нерва. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко — снижение слуха.

Со стороны дыхательной системы : редко — боль в гортани.

Со стороны пищеварительного тракта: часто диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто – желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит; редко – воспаление пищевода; частота неизвестна – гастроинтестинальная перфорация ¹ , острый панкреатит ¹ . Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня трансаминаз; нечасто – гепатит, желчнокаменная болезнь; частота неизвестна - печеночная недостаточность ^1,2 .

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд; нечасто – нарушение пигментации; редко – медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром); частота неизвестна — синдром Стивенса — Джонсона ¹ , гиперсенситивный васкулит ¹ , крапивница ¹ , мультиформная эритема ¹ , алопеция ¹ , токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) ¹ .

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – повышение уровня креатинина в крови; часто – протеинурия; нечасто - расстройство функции канальцев ² (приобретенный синдром Фанкони), глюкозурия; частота неизвестна — ОПН ¹ , тубулоинтерстициальный нефрит ¹ , нефролитиаз ¹ , острый тубулярный некроз ¹ .

Общие расстройства и реакции в месте введения: редко — повышение температуры тела, отек, усталость.

¹ Нежелательные реакции, зарегистрированные из спонтанных сообщений, для которых не всегда можно надежно установить частоту или причинную связь с действием лекарственного средства.

² Сообщалось о тяжелых формах, связанных с изменениями сознания в условиях гиперамонемической энцефалопатии.

В 2% случаев были зарегистрированы желчные камни и связанные с ними нарушения со стороны желчевыводящих путей. Также в 2% случаев наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз. Иногда (0,3% случаев) наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 10 раз от верхнего предела нормы, что свидетельствует о развитии гепатита. Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, иногда летальных, особенно у пациентов с уже имеющимся циррозом печени. В ходе исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза. У большинства этих пациентов отмечалось нарушение функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Случаи развития серьезного острого панкреатита наблюдались без документально подтвержденных сопутствующих заболеваний билиарной системы. Как и при применении других хелаторов железа, сообщалось о высокой частоте потери слуха и помутнении хрусталика (ранняя катаракта).

Ретроспективный метаанализ данных относительно 2102 взрослых и детей с β-талассемией и трансфузионным перенасыщением железом (в том числе по различным показателям, таким как интенсивность трансфузии, способ применения и длительность лечения), которые проходили лечение в двух рандомизированных клинических исследованиях и четырех открытых исследованиях длительностью до 5 лет показал, что среднее значение клиренса креатинина уменьшилось на 13,2% у взрослых пациентов (95% ДИ: от –14,4% до 12,1%; n = 935) и на 9,9% (95% ДИ: от –11,1% до 8,6%, n = 1142) у детей в течение первого года лечения. В субпопуляции пациентов, лечившихся более 1 года (n = 250 более 5 лет), в последующие годы не наблюдалось дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина.

У пациентов с синдромами талассемии, не зависящей от трансфузий, и с перенасыщением железом при приеме деферасирокса в дозе 10 мг/кг/сут, наиболее часто связанными с лекарственным средством нежелательными явлениями были диарея (9,1 %), сыпь (9,1 %) и тошнота (7,3%). Отклонения в показателях креатинина и клиренса креатинина были зарегистрированы соответственно у 5,5% и 1,8% пациентов, получавших деферасирокс в дозе 10 мг/кг/сут. Повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 2 раза от исходного уровня и в 5 раз от верхнего предела нормы было зарегистрировано у 1,8% пациентов, получавших деферасирокс в дозе 10 мг/кг/сут.

Дети.

Рост и половое развитие детей, получавших деферасирокс в течение периода до 5 лет, не были нарушены.

Диарея возникала чаще у детей от 2 до 5 лет, чем у старших пациентов. Почечная тубулопатия в основном зарегистрирована у детей и подростков с бета-талассемией, применявших лекарственное средство.

Данные указывают на большую частоту метаболического ацидоза у детей на фоне синдрома Фанкони. Сообщалось об остром панкреатите, особенно у детей и подростков.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности . 3 года.

Для лекарственного средства не требуется специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка . По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С. Л.

Адрес

Ул. К/Кастелло, n° 1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания

C/Castello, n° 1, Сан-Бой-де-Лобрегат, Барселона, 08830, Испания