Дакарбазин-Медак порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий по 200 мг во флаконах 10 шт

Действующее вещество: dacarbazine;

1 флакон содержит дакарбазина цитирует в пересчете на Дакарбазин 100 мг или 200 мг, или 500 мг, или 1000 мг;

Вспомогательные вещества: лимонная кислота, манит (Е 421).

Порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или светло-желтого цвета порошок или испеченная масса.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения.

Код АТХ L01A X04.

Фармакодинамика

Дакарбазин - алкилирующее цитостатическое средство триазеновой структуры.

Механизм действия заключается в угнетении роста клеток (не связано с клеточным циклом) и в подавлении синтеза ДНК. Дакарбазин также имеет алкилирующий эффект и может включаться в другие цитостатические механизмы.

Считается, что сам Дакарбазин не имеет антинеопластического эффекта, но в результате микросомального N-деметилирования он быстро превращается в 5-амино-имидазол-4-карбоксамид и метильный катион, которые предопределяют алкилирующие действие дакарбазина.

Фармакокинетика

После внутривенного введения Дакарбазин быстро проникает в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 5%. Кинетика в плазме крови двухфазная, с начальным периодом полувыведения 20 минут и терминальным - примерно 0,5-3,5 часа. Дакарбазин является неактивным, пока не метаболизируется в печени цитохрома P 450, что приводит к образованию активных N-деметилированных соединений НММТИС и МТИС. Этот процесс катализируется ферментами CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1.

МТИС дальнейшем метаболизируется до 5-амино-имидазола-4-карбоксамида (АИС). Дакарбазин подлежит в печени как гидроксилированию, так и деметилированию. Примерно 20-50% лекарственного средства выводится в неизмененном виде почками за счет канальцевой секреции в течение 6 часов.

Доклинические данные безопасности

Дакарбазин проявляет мутагенные, канцерогенные и тератогенные эффекты, которые были обнаружены в ходе экспериментальных исследований.

Злокачественная метастазирующая меланома.

В составе комбинированной химиотерапии

• Болезнь Ходжкина;
• прогрессирующая саркома мягких тканей (кроме мезотелиомы, саркомы Капоши) у взрослых.

• Гиперчувствительность к дакарбазину или к любому другому составляющему препарата
• период беременности и кормления грудью;
• лейкопения и/или тромбоцитопения;
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;
• у пациентов с сопутствующим проведением вакцинации против желтой лихорадки или сопутствующим применением фотемустина.

Следует соблюдать стандартных мер предосторожности при работе с цитотоксическими лекарственными средствами, имеющими тератогенные, мутагенные и канцерогенные эффекты.

Дакарбазин - противоопухолевый агент. Прежде чем открыть флакон, необходимо ознакомиться с правилами работы с цитостатиками.

Дакарбазин можно открывать только опытным мед. работникам. Так же, как и во всех случаях работы с цитостатиками, следует избегать воздействия препарата на персонал. В период беременности следует избегать любого контакта с цитостатиками. Приготовление раствора проводить в специальном месте, работая над подносом, который можно мыть, или над адсорбирующим бумагой, под который подстелить пластиковую подстилку.

Нужно надевать соответствующие защитные очки, перчатки, маску на лицо и фартук. Шприцы и средства для ввода следует тщательно собирать, чтобы обеспечить их герметичность и избежать утечки раствора препарата.

При попадании раствора на любую поверхность ее следует немедленно тщательно вымыть, также вымыть руки и лицо.

В случае утечки раствора жидкость убирать с помощью адсорбирующего материала. Весь контаминированный материал подлежит утилизации (сжиганию).

В случае предварительного или сопутствующего лечения препаратами, оказывают неблагоприятное воздействие на костный мозг (цитостатические агенты, радиотерапия), возможно усиление миелотоксичности дакарбазина.

Изучение метаболизма не проводилось, но известно, что гидроксилирования исходного вещества способствует усилению ее противоопухолевого действия. Дакарбазин метаболизируется в печени с помощью P 450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1). Это необходимо учитывать при одновременном назначении лекарственных средств, которые метаболизируются этими же ферментами.

Дакарбазин может усиливать фотосенсибилизирующее действие метоксипсоралена.

Терапию должен проводить опытный врач онколог-гематолог в медицинских учреждениях, где есть возможность проверить клинические, биохимические и гематологические показатели в течение и после терапии.

Если появились реакции гиперчувствительности или функциональная почечная или печеночная недостаточность, следует немедленно прекратить дакарбазином. Если наблюдаются окклюзионные заболевания печеночных вен, дальнейшее лечение этим препаратом противопоказано.

Примечание. Врач должен знать про тяжелое осложнение терапии (редко возникает и является следствием некроза печени), обусловленное закупоркой внутрипеченочных вен. Поэтому необходимо проводить периодический контроль размеров печени, ее функции и анализ крови (особенно уровень эозинофилов). В некоторых случаях при подозрении на обструкцию вен эффективной ранняя терапия высокими дозами кортикостероидов (например гидрокортизон 300 мг в сутки) с или без гепарина или тканевых активаторов плазминогена.

Длительная терапия может привести к кумулятивному токсическому действию на костный мозг.

Учитывая возможно угнетение функции костного мозга, необходимо периодически проводить проверку уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в крови. Угнетение гемопоэза может быть основанием для временного или окончательного прекращения терапии этим препаратом. Экстравазация препарата при внутривенном введении приводит к повреждению тканей и сильной боли.

Дакарбазин является иммунодепрессантом средней интенсивности.

В течение терапии дакарбазином необходимо воздерживаться от приема алкоголя и гепатотоксических препаратов.

Мужчинам рекомендуется пользоваться надежными средствами контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

В опытах на животных Дакарбазин выявился мутагенным, тератогенным и канцерогенным действием. У человека также существует риск тератогенного действия.

Дакарбазин нельзя применять в период беременности и кормления грудью.

Потенциальный риск для женщин репродуктивного возраста: следует избегать беременности во время лечения дакарбазином.

Дакарбазин может влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами через побочные реакции со стороны центральной нервной системы, тошноту и рвоту.

Применять внутривенно. Терапию должен проводить врач, имеющий опыт работы в онкологии и гематологии.

Дакарбазин чувствителен к воздействию солнечного света. Все растворы дакарбазина необходимо защищать от воздействия света, а также и во время введения (устойчивый к свету инфузионный набор).

Введение следует проводить очень осторожно, избегая попадания раствора дакарбазина в ткани, ведь это может вызвать повреждение тканей и боль в месте введения. Если экстравазация состоялась введение следует немедленно прекратить, а остаток дозы ввести в другую вену.

Злокачественная меланома.

При монотерапии Дакарбазин назначать, как правило, в дозе 200-250 мг/м2 поверхности тела в виде внутривенной инъекции 1 раз в сутки в течение 5 суток, повторные курсы - каждые 3 недели.

В качестве альтернативы внутривенной болюсной инъекции раствор дакарбазина можно вводить способом кратковременной инфузии (в течение 15-30 минут).

Также можно назначать Дакарбазин как инфузию в дозе 850 мг/м2 1 раз в сутки и затем 1 раз каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина.

Дакарбазин назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела в сутки () каждые 15 суток. В этом случае Дакарбазин применять в комбинации с доксорубицином, блеомицин и винбластином (ABVD режим дозирования).

Саркома мягких тканей у взрослых.

Для лечения саркомы мягких тканей у взрослых Дакарбазин назначать в дозе 250 мг/м2 в сутки (1-5 дней) в комбинации с доксорубицином каждые 3 недели (ADIC).

Во время терапии дакарбазином нужно делать периодическую проверку показателей крови, функционального состояния почек и печени. Поскольку часто наблюдаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендуется проводить поддерживающую терапию и применять противорвотное средства.

Поскольку могут возникнуть желудочно-кишечные и гематологические нарушения, перед каждым курсом терапии дакарбазином необходим тщательный анализ показателя риск-польза.

Продолжительность лечения.

Продолжительность лечения врач определяет индивидуально для каждого случая, учитывая многие факторы (тип и стадия заболевания, комбинированная терапия, побочные эффекты и лечебный эффект, которые влечет Дакарбазин т. д.). В случае болезни Ходжкина обычно рекомендуется провести 6 циклов ABVD комбинированной терапии. В случае саркомы мягких тканей и злокачественной меланомы продолжительность лечения определяется эффективностью дакарбазина и толерантностью к нему пациента.

Скорость введения.

Дозы меньше 200 мг/м2 можно медленно вводить как внутривенную инъекцию. Большие дозы дакарбазина (от 200 до 850 мг/м2)следует вводить как инфузию в течение 15-30 минут.

Рекомендуется сначала проверить проходимость сосуда путем введения 5-10 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствора глюкозы. Эти же растворы использовать для промывания флакона после инъекций от остаточных количеств препарата.

При растворении в воде без дальнейшего разведения 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором глюкозы полученный раствор препарата (100 или 200 мг дакарбазина) является Гипоосмолярная (100 мосмоль/кг), поэтому его следует вводить медленно, более 1 минуту, вместо быстрого болюсного введения за несколько секунд.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью.

Если у пациента лишь незначительное нарушение функции почек или печени, коррекция дозы не обязательно. У больных с комбинированной почечной и печеночной недостаточностью увеличивается выводе дакарбазина. Однако до сих пор нет никаких утвержденных рекомендаций по уменьшению дозы для таких больных.

Люди пожилого возраста.

Нет никаких рекомендаций по применению дакарбазина людям пожилого возраста, поскольку отсутствует достаточный опыт применения этого препарата данной категории пациентов.

Педиатрическая практика.

Пока отсутствует достаточное количество информации по применению дакарбазина в педиатрии.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Раствор готовить непосредственно перед введением, использовать немедленно.

Дакарбазин чувствителен к солнечному свету, поэтому все средства для приготовления и введения раствора необходимо защищать от света, например системы для вливания из поливинилхлорида, устойчивы к свету.

При использовании обычных систем для вливания их следует обертывать УФ-стойкой фольгой.

А) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 100 мг и 200 мг):

Асептически вводить нужное количество воды для инъекций (Дакарбазин 100 мг - в 10 мл, 200 мг - в 20 мл) во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор вводить как медленную инъекцию.

Для внутривенной инфузии полученный свежеприготовленный раствор разводить в 200-300 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствора глюкозы. Этот раствор вводить как кратковременную инфузию в течение 15-30 минут.

Б) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 500 мг и 1000 мг):

Асептически вводить 50 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Полученный раствор разводить в 200-300 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствора глюкозы. Этот раствор вводить как инфузию в течение 20-30 минут.

Порошок дакарбазина можно использовать только один раз. Перед введением раствор визуально проверять, использовать только прозрачный, практически свободный от нерастворенных частиц раствор.

Любую часть содержимого флакона, которая остается после приготовления раствора, следует уничтожать, так же как и растворы, которые не прошли визуальной проверки.

Все материалы, которые использовали при изготовлении и введении раствора, необходимо утилизировать (сжигать).

Дети.

Дакарбазин не рекомендуется для применения у детей, учитывая недостаточное количество данных по применению препарата этой категории пациентов.

Первыми ожидаемыми осложнениями при передозировке дакарбазина является угнетение функции костного мозга, наконец аплазия костного мозга, возникающая через 2 недели. Уменьшение уровня лейкоцитов и тромбоцитов может наблюдаться на 4-й неделе. Даже если передозировки только подозреваются, необходимо проводить долговременный мониторинг показателей крови пациента.

Не следует допускать передозировки дакарбазином. Специфический антидот неизвестен.

Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Инфекции и инвазии: редко - инфекции.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения редко - панцитопения, агранулоцитоз. Последние зависят от дозы и отсроченные, с низкой частотой, возникающие после 3-4 недели.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, ухудшение зрения, спутанность сознания, судороги, парестезии лица.

Со стороны сосудов: редко - приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - анорексия, тошнота, рвота редко - диарея.

Со стороны пищеварительной системы: редко - обструкция печеночной вены - до некроза печени, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность.

Со стороны кожи и кожных придатков: иногда - алопеция, гиперпигментация, фотосенсибилизация; редко - эритема, макулопапулезная сыпь, крапивница.

Общие и местные нарушения: иногда - гриппоподобный синдром редко - воспаление в месте введения.

Лабораторные показатели: редко - повышение уровня печеночных ферментов.

Нарушение функции пищеварительного тракта, такие как анорексия, тошнота, рвота - общие и тяжелые. Редко наблюдалась диарея.

Часто наблюдались изменения в анализе крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) дозозависимые и отсроченные, с низкой частотой, возникающие после 3-4-й недели. Были описаны редко случаи панцитопении и агранулоцитоза.

После применения дакарбазина наблюдались гриппоподобный синдром с усталостью, ознобом, лихорадкой и мышечной болью. Эти симптомы могут повторяться и после следующих введений.

Редко может наблюдаться повышение активности печеночных ферментов (например щелочной фосфатазы).

Во время монотерапии дакарбазином или в комбинированной терапии редко наблюдался некроз печени вследствие закупорки внутрипеченочных вен (вено-облитерирующий болезнь печени), который возникал в течение второго цикла лечения. Имели место лихорадка, эозинофилия, боль в животе, увеличение печени, желтуха и шок. Симптомы прогрессировали в течение нескольких часов или дней. Поскольку сообщалось о летальный исход, следует внимательно и часто проверять размер и функции печени, а также проводить анализ крови (особенно содержание эозинофилов). В редких случаях при подозрении на вено-облитерирующий болезнь была успешной терапия с высокой дозой кортикостероидов (например гидрокортизон 300 мг в сутки) или без фибринолитических агентов, подобных гепарина или тканевых активаторов плазминогена.

Раздражение и некоторые побочные реакции, возникающие в месте введения, считаются результатом формирования продуктов Фотодеградацию.

Редко наблюдалось нарушение функции почек с повышением в крови концентрации веществ, которые выводятся с мочой.

Редко могут наблюдаться побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль, нарушение зрения, галлюцинации, сонливость и судороги.

После инъекции могут наблюдались парестезии и приливы.

Очень редко могут наблюдаться аллергические реакции на коже, эритема, макулопапулезная эритема, крапивница.

Нечасто могут наблюдаться алопеция, гиперпигментация и фотосенсибилизация кожи. Были описаны редкие случаи анафилактических реакций.

Паравенозные инъекция может привести к местному боли и некроза.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакции.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует сообщить врачу.

3 года.

Срок годности восстановленного раствора: химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 24 часов при температуре 20 °C в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения раствор необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часа и температуры 2-8 °C, если разведения проводили в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Восстановлен и в дальнейшем разведенный раствор следует использовать немедленно.

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.

Дакарбазин по химической структуре несовместим с гепарином, гидрокортизоном, L-цистеином и натрия гидрокарбонатом.

По 10 стеклянных флаконов по 100 мг или 200 мг дакарбазина в картонных упаковках; по 1 стеклянному флакону по 500 мг или по 1000 мг дакарбазина в картонных упаковках.

По рецепту.

Медак гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ.

Адрес

Театр Штрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.