Бонвива раствор для инъекций 3мг/3мл в предварительно наполненном шприце в компекте с иглой 1шт

Фармакодинамика. ибандроновая кислота — высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат, ингибитор костной резорбции и активности остеокластов. ибандроновая кислота предупреждает развитие костной деструкции, вызванной блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей in vivo. не нарушает минерализацию костей при применении в дозах, в 5000 раз превышающих используемые для лечения при остеопорозе.

Не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. Селективное действие ибандроновой кислоты на костную ткань обусловлено ее высоким сродством к гидроксиапатиту, который составляет минеральный матрикс кости. Ибандроновая кислота дозозависимо угнетает костную резорбцию и не оказывает прямого влияния на формирование костной ткани. У женщин в период менопаузы снижает повышенную скорость обновления костной ткани до уровня репродуктивного возраста, что приводит к прогрессивному увеличению костной массы, снижению показателей расщепления костного коллагена в моче и плазме крови, частоты переломов и повышению минеральной плотности костей.

Высокая эффективность и широкий терапевтический диапазон ибандроновой кислоты позволяют использовать гибкий режим дозирования и периодический режим лечения с продолжительными промежутками без приема препарата в сравнительно низких дозах.

Эффективность ежедневного и периодического введения ибандроновой кислоты с интервалом между дозами 9–10 нед подтверждена в клинических исследованиях с участием людей, в ходе которых ибандроновая кислота продемонстрировала эффективность по предупреждению возникновения переломов.

Введение препарата Бонвива в/в приводит к снижению в плазме крови уровня С-телопептида альфа-цепи коллагена типа I в течение 3–7 дней от начала лечения и к снижению уровня остеокальцина в течение 3 мес.

После прекращения лечения наблюдается возврат к патологическим уровням, которые омечались до начала лечения, повышенной костной резорбции, что связано с постменопаузальным остеопорозом.

Результаты гистологического анализа образцов, полученных при биопсии кости через 2 и 3 года лечения женщин в постменопаузальный период, свидетельствуют о нормальном состоянии костной ткани. Кроме того, не выявлено никаких свидетельств недостаточности минерализации.

Фармакокинетика. Первичный фармакологический эффект ибандроновой кислоты на кости не имеет прямого отношения к фактическим концентрациям ибандроновой кислоты в плазме крови. Плазменные концентрации ибандроновой кислоты возрастают пропорционально дозе после введения 0,5–6 мг.

Всасывание. Для таблетированной формы. После перорального приема ибандроновая кислота быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ. Концентрация в плазме крови повышается пропорционально дозе до 50 мг при пероральном приеме. C_max в плазме крови достигается через 30 мин–2 ч (в среднем — через 1 ч) при приеме натощак, абсолютная биодоступность составляет около 0,6%. Всасывание ухудшается при одновременном приеме с пищей или напитками (кроме обычной воды). Биодоступность снижается на ≈90% при употреблении обычного завтрака по сравнению с биодоступностью при приеме препарата натощак. Если ибандроновую кислоту принимали за 60 мин до еды, значимого снижения биодоступности не отмечали. При употреблении пищи или напитков через 60 мин после приема препарата как биодоступность, так и минеральная плотность костной ткани снижаются.

Распределение. После первого системного распределения ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выводится с мочой. 40–50% количества препарата, циркулирующего в крови, хорошо проникает в костную ткань и накапливается в ней. С белками плазмы крови связывается ≈85% препарата.

Метаболизм. Данных о метаболизме ибандроновой кислоты у животных и человека нет.

Выведение. Ибандроновая кислота элиминируется из кровеносного русла путем костной абсорбции (Vc 90 л; 40–50%). С белками плазмы крови связывается около 85–87% (определено в условиях in vitro при применении ибандроновой кислоты в терапевтических концентрациях), следовательно, из-за замещения наблюдается низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами. Остальное количество выделяется в неизмененном виде почками. Неабсорбировавшаяся часть ибандроновой кислоты выводится в неизмененном виде с калом.

В среднем Т_½ колеблется в пределах 10–72 ч. Начальный уровень препарата в плазме крови быстро снижается и достигает 10% максимального значения на протяжении 8 ч после перорального приема.

Общий клиренс ибандроновой кислоты — 84–160 мл/мин. Почечный клиренс (≈60 мл/мин у здоровых женщин в постменопаузальный период) составляет 50–60% общего и зависит от клиренса креатинина. Разница между общим и почечным клиренсом отображает поглощение препарата костной тканью.

Фармакокинетика в особых случаях

Пол. Биодоступность и показатели фармакокинетики ибандроновой кислоты не зависят от пола.

Раса. Нет данных о клинически значимых межэтнических различиях между пациентами монголоидной и европеоидной расы относительно распределения ибандроновой кислоты. О пациентах негроидной расы данных недостаточно.

Пациенты с почечной недостаточностью. Почечный клиренс ибандроновой кислоты у пациентов с различной стадией почечной недостаточности линейно зависит от клиренса креатинина. У больных с умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У лиц с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин), получавших ибандроновую кислоту: 1. Внутрь в дозе 10 мг/сут на протяжении 21 дня отмечали повышение концентрации препарата в плазме крови в 2–3 раза по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек (клиренс креатинина — 129 мл/мин). Общий клиренс ибандроновой кислоты был снижен до 44 мл/мин у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек. 2. В/в 0,5 мг ибандроновой кислоты общий, почечный и непочечный клиренс снижался на 67; 77 и 50% соответственно, но снижения переносимости препарата вследствие роста экспозиции не наблюдалось. Из-за ограниченного клинического опыта применение инъекционной формы препарата Бонвива не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями почек. Фармакокинетика в/в введения ибандроновой кислоты у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности оценивалась лишь у небольшого количества пациентов, находившихся на гемодиализе, поэтому фармакокинетика ибандроновой кислоты у пациентов, которые не находятся на диализе, неизвестна. Из-за ограниченности данных ибандроновую кислоту не следует применять лицам с почечной недостаточностью в терминальной стадии.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Нет данных по фармакокинетике ибандроновой кислоты у лиц с нарушенной функцией печени. Печень не принимает значительного участия в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выделяется почками и путем поглощения костной тканью. Таким образом, у больных с нарушением функции печени коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку связывание ибандроновой кислоты в терапевтических концентрациях с белками плазмы крови низкое (85%), маловероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени приведет к клинически значимому повышению концентрации свободного препарата.

Пациенты пожилого возраста. Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Поскольку функция почек с возрастом снижается, это единственный фактор, который следует принимать во внимание (см. Пациенты с почечной недостаточностью).

Постменопаузальный остеопороз (профилактика переломов).

При остеопорозе

Для перорального применения:1 таблетка (150 мг) 1 раз в месяц. Таблетку следует принимать в один и тот же день ежемесячно.

Препарат Бонвива необходимо принимать за 60 мин до первого приема пищи или жидкости (кроме воды) в день или других пероральных препаратов или диетических добавок (включая кальций).

Таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывать во избежание образования язв на слизистой оболочке ротоглотки и запивать стаканом обычной воды (180–240 мл), в положении сидя или стоя. Пациенткам не следует лежать на протяжении 60 мин после приема препарата Бонвива.

Запивать препарат Бонвива необходимо только обычной водой. Следует отметить, что некоторые минеральные воды могут содержать кальций в высоких концентрациях, поэтому не рекомендуется их употреблять.

Пациенток необходимо проинформировать о том, что в случае пропуска приема ежемесячной дозы в установленный для этого день ее следует принять как можно раньше в течение 7 дней. Следующие дозы препарата принимают в установленный день месяца. Если прошло более 7 дней с установленного для приема препарата дня, то необходимо пропустить прием и следующую дозу принимать в запланированный день. Не следует принимать 2 таблетки по 150 мг на протяжении 1 нед.

Для парентерального применения. 1 в/в инъекция 3 мл р-ра, содержащего 3 мг ибандроновой кислоты, продолжительностью 15–30 с каждые 3 мес.

Пациентам необходимо дополнительно принимать кальций и витамин D. Если плановую дозу пропущено, инъекцию препарата следует сделать сразу, как только это будет возможно. В дальнейшем инъекции необходимо делать каждые 3 мес с момента последнего введения препарата.

Оптимальная продолжительность лечения при остеопорозе бисфосфонатами не установлена. При индивидуальном подходе к пациенту следует периодически пересматривать вопрос о необходимости продолжения лечения препаратом Бонвива с учетом соотношения пользы и потенциального риска, особенно после ≥5 лет применения препарата.

Специальные рекомендации по дозированию

Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекции дозы не требуется пациентам с умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥30 мл/мин). Инъекции препарата Бонвива не рекомендованы пациентам, у которых уровень креатинина в плазме крови 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или клиренс креатинина (определенный или рассчитанный) 30 мл/мин, поскольку данные клинических исследований, в том числе в этой группе пациентов, ограничены. При клиренсе креатинина ≤30 мл/мин решение о назначении препарата Бонвива должно базироваться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза (см. Фармакокинетика в особых случаях).

Возраст. Коррекции дозы не требуется.

Повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или любому другому компоненту препарата. некорригированная гипокальциемия.

Как и при применении других бисфосфонатов, до начала лечения препаратом Бонвива необходимо корректировать гипокальциемию.

Таблетки. Заболевание пищевода с замедлением его опорожнения, например стриктура, ахалазия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Невозможность находиться в вертикальном положении (стоять или сидеть) на протяжении не менее 60 мин.

Клинические исследования. для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: часто (1/100, 1/10), иногда (1/100–1/1000), редко (1/1000–1/10 000).

Общее количество пациенток, у которых зарегистрированы побочные реакции, то есть побочные явления с возможной или достоверной связью с исследуемым препаратом, составила: при пероральном применении: 22,7 и 25% при применении препарата Бонвива в дозе 150 мг 1 раз в месяц через 1 и 2 года лечения соответственно, при парентеральном применении: 26 и 28,6% при применении в дозе 3 мг каждые 3 мес через 1 и 2 года лечения соответственно.

Большинство побочных реакций, связанных с применением препарата, легкой и средней степени не приводили к прекращению лечения.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности.

Неврологические расстройства: часто — головная боль, иногда — головокружение.

Со стороны органа зрения: редко — воспалительные процессы.

Со стороны сосудистой системы: редко — флебит/тромбофлебит.

Со стороны ЖКТ: часто — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея, абдоминальная боль, диспепсия, тошнота, гастрит, эзофагит; иногда — эзофагит с язвами пищевода или стриктуры, рвота, дисфагия, метеоризм; очень редко — дуоденит.

Со стороны кожи подкожной клетчатки: часто — сыпь; редко — ангионевротический отек, отек лица, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, миалгия, судороги в мышцах, костно-мышечная боль, костно-мышечная ригидность; иногда — боль в спине, типичный вертельный и диафизарный переломы бедренной кости (нежелательная реакция, характерная для класса бисфосфонатов), очень редко — остеонекроз челюстных костей.

Общие нарушения: часто — гриппоподобный синдром^*, иногда — слабость, реакция в месте введения.

^*О транзиторных, гриппоподобных симптомах сообщалось при применении препарата Бонвива в дозе 150 мг 1 раз в год, как правило, при применении первой дозы. Такие симптомы были, как правило, кратковременными, легкой или средней степени, исчезающие на протяжении лечения без необходимости медикаментозной коррекции. Гриппоподобные симптомы: миалгия, артралгия, повышение температуры тела, озноб, слабость, тошнота, потеря аппетита, боль в костях.

Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе, включая лиц с пептической язвой без кровотечений или госпитализации и больных с диспепсией или рефлюксом, контролируемых с помощью медикаментозного лечения, были включены в исследование лечения 1 раз в месяц. У этих пациентов не выявлено различий в частоте побочных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ при применении препарата Бонвива в дозе 150 мг 1 раз в месяц по сравнению с дозой 2,5 мг/сут.

Опыт постмаркетингового применения

Расстройства костно-мышечной системы и соединительной ткани: о случаях остеонекроза челюстных костей сообщалось очень редко у пациенток, получавших ибандроновую кислоту (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Большинство сообщений касалось пациентов онкологического профиля, но случаи остеонекроза челюстных костей также были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение от остеопороза. Остеонекроз челюстных костей, как правило, связан с удалением зубов и/или наличием местной инфекции (включая остеомиелит). Диагноз онкологического заболевания, химиотерапия, лучевая терапия, применение кортикостероидов, ненадлежащая гигиена ротовой полости также считаются факторами риска.

Расстройства со стороны органа зрения: при применении бисфосфонатов, в том числе ибандроновой кислоты, сообщалось о воспалительных процессах со стороны глаз: увеит, эписклерит, склерит. В некоторых случаях увеличение выраженности этих воспалительных нарушений отмечали лишь после отмены бисфосфонатов.

Остеопороз диагностируют при выявлении низкой минеральной плотности костной ткани (т-индекс 2,0 sd (sd — стандартное отклонение)) и/или наличии в анамнезе перелома вследствие остеопороза, или при низкой минеральной плотности костной ткани (т-индекс 2,5 sd) при отсутствии зарегистрированных прежде переломов вследствие остеопороза.

До начала лечения препаратом Бонвива следует корректировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса. Необходимо употреблять достаточное количество кальция и витамина D.

Применение инъекционного препарата Бонвива, как и применение других бисфосфонатов, вводимых в/в, может привести к временному снижению с уровня кальция в плазме крови. Препарат Бонвива в инъекционной форме следует вводить только в/в. Необходимо соблюдать осторожность и избегать введения препарата Бонвива внутриартериально или в околовенозное пространство, это может привести к повреждению тканей. Бифосфонаты для перорального применения могут вызвать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. В связи с указанными возможными эффектами и возможностью ухудшения основного заболевания необходимо соблюдать осторожность при пероральном применении препарата Бонвива у пациентов с активными заболеваниями верхних отделов ЖКТ (пищевод Барретта, дисфагия, другие заболевания пищевода, гастрит, дуоденит, язвы).

При применении пероральных бисфосфонатов сообщалось о случаях эзофагита, язв пищевода, эрозии пищевода, в некоторых случаях с тяжелым течением и требовавших госпитализации, редко — кровотечением или с последующим развитием стриктур или перфораций. Риск развития тяжелых побочных реакций со стороны пищевода выше у пациентов, не соблюдающих рекомендации относительно дозирования и/или у лиц, которые продолжают принимать бисфосфонаты перорально после развития симптомов раздражения пищевода. Поэтому больные должны обращать особое внимание на соблюдение рекомендаций по режиму дозирования (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Врачам необходимо быть внимательными относительно симптомов раздражения пищевода и информировать пациентов о прекращении приема препарата Бонвива и необходимости обратиться к врачу при появлении признаков или симптомов возможного поражения пищевода (нарушения глотания, боль при глотании, боль за грудиной, изжога).

Хотя в контролируемых клинических исследованиях не отмечали повышения риска, в постмаркетинговом применении пероральных бисфосфонатов были сообщения о случаях развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Некоторые из них были тяжелой степени и с осложнениями.

Атипичный вертельный и диафизарный переломы бедренной кости отмечались при лечении бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получавших длительное лечение при остеопорозе. Поперечные или короткие косые переломы могут произойти в любом месте вдоль бедренной кости — чуть ниже малого вертела бедренной кости до чуть выше надмыщелкового воспаления. Такие переломы возникают после минимальной травмы или при отсутствии травмы, и некоторые пациенты испытывают боль в области бедра или паховой области, часто ассоциирующуюся с характерными чертами стрессового перелома, в течение от нескольких недель до нескольких месяцев, до возникновения полного перелома бедренной кости. Также сообщалось о плохом заживлении этих переломов. Вопрос о прекращении применения бисфосфонатов пациентам с подозреваемыми атипичными переломами бедренной кости необходимо рассмотреть до завершения оценки состояния пациента, учитывая индивидуальную оценку пользы и риска. Во время лечения бисфосфонатами пациентов следует предупреждать о возникновении боли в области бедра, тазобедренного сустава или паховой области; все пациенты с такими симптомами должны быть обследованы относительно неполного перелома бедренной кости.

При применении бисфосфонатов зарегистрированы случаи остеонекроза челюстей. Большинство случаев зафиксированы у пациентов с опухолями, которым проводили стоматологические вмешательства, однако в некоторых случаях остеонекроз выявляли у больных с постменопаузальным остеопорозом или другими заболеваниями. К известным факторам риска развития остеонекроза челюсти относятся опухолевые заболевания, сопутствующая терапия (химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды), сопутствующие заболевания (анемия, коагулопатия, инфекции, заболевания зубов). Большинство случаев характерно для пациентов, применявших бисфосфонаты в/в, однако в некоторых случаях — получавших бисфосфонаты перорально.

Стоматологические хирургические вмешательства у пациентов с остеонекрозом челюсти на фоне терапии бисфосфонатами могут осложнить течение остеонекроза. Неизвестно, снижает ли риск развития остеонекроза челюсти прекращение терапии бисфосфонатами у пациентов, которым показано стоматологическое вмешательство. В каждом случае решение должно приниматься на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: попадание препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Период беременности и кормления грудью. Нет клинического опыта применения препарата Бонвива у беременных. Неизвестно, проникает ли Бонвива в грудное молоко. Поэтому не рекомендуется применять препарат в период беременности и кормления грудью.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Бонвива у детей не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Клинических исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с потенциально опасными механизмами не проводили. Однако необходимо помнить о побочных действиях, которые возникают во время применения препарата (головокружение).

Взаимодействие с пищевыми продуктами. продукты питания, содержащие кальций и другие поливалентные катионы (алюминий, магний, железо), в том числе молоко и диетические добавки, могут нарушать всасывание препарата, поэтому их можно употреблять не ранее чем через 60 мин после приема препарата бонвива.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Препараты кальция, антациды и некоторые другие пероральные средства, в состав которых входят поливалентные катионы (алюминий, магний, железо), могут нарушать всасывание препарата Бонвива. Поэтому интервал между приемом препарата Бонвива и других пероральных препаратов должен составлять не менее 60 мин.

Фармакокинетические исследования взаимодействия у пациенток в постменопаузальный период продемонстрировали отсутствие какого-либо взаимодействия с тамоксифеном или препаратами для гормональной заместительной терапии (эстрогены). Не отмечали какого-либо взаимодействия при одновременном приеме с мелфаланом/преднизолоном у пациентов со множественной миеломой.

Ранитидин при в/в введении повышает биодоступность ибандроновой кислоты на ≈20%. Коррекции дозы препарата Бонвива при одновременном приеме с блокаторами Н₂-гистаминорецепторов или другими препаратами, снижающими уровень кислотности желудочного сока, не требуется.

Ибандроновая кислота не влияет на печеночные изоферменты цитохрома Р450. Связывание с белками плазмы крови при в/в введении препарата составляет ≈85–87%, поэтому взаимодействие с другими лекарственными средствами путем замещения маловероятно. Выводится ибандроновая кислота путем почечной экскреции и не подвергается биотрансформации. Путь выведения ибандроновой кислоты не включает любые транспортные системы, участвующие в выведении других препаратов.

При пероральном применении: возможно развитие побочных эффектов со стороны жкт, таких как желудочные расстройства, изжога, эзофагит, гастрит или язва желудка. для связывания препарата бонвива необходимо назначать молоко или антацидные средства. вследствие риска раздражения пищевода не следует вызывать рвоту. пациентам необходимо находиться в вертикальном положении.

При парентеральном применении: возможно развитие гипокальциемии, гипофосфатемии и гипомагниемии. Клинически значимые снижения уровня кальция, фосфора и магния в плазме крови следует корригировать введением кальция глюконата, фосфата калия или натрия и сульфата магния соответственно. Специфической информации о лечении при передозировке в/в препарата Бонвива нет. Специфического антидота нет.

При температуре до 30 °с.

Действующее вещество: ibandronic acid;

1 предварительно наполненный шприц (3 мл) содержит ибандроновой кислоты 3 мг в форме натрия ибандроната моногидрата 3,375 мг

Концентрация ибандроновой кислоты в растворе для инъекций 1 мг/мл

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота уксусная ледяная; натрия ацетат, тригидрат; вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты.

Кислота ибандроновая.

Код АТХ М05В А06.

Фармакологические.

Ибандроновая кислота - высокоактивный азотсодержащий БИСФОСФОНАТОВ, селективно действует на костную ткань и специфически подавляет активность остеокластов и не имеет прямого влияния на формирование костной ткани. Препарат не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. У женщин в период менопаузы снижает повышенную скорость обновления костной ткани до уровня пременопаузы, что приводит к прогрессивному увеличению костной массы и снижение частоты переломов.

Ибандроновая кислота подавляет костную резорбцию. Иn vivo ибандроновая кислота предупреждает костную деструкцию, вызванную экспериментально блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей. У молодых (быстро растущих) крыс также наблюдалась резорбция костей, приводила к увеличению нормальной костной массы по сравнению с животными, которые не получали лечения.

Животные модели подтверждают, что ибандроновая кислота является высоко мощным ингибитором активности остеокластов. У крыс, растущих не наблюдалось признаков нарушения минерализации даже при применении доз, превышающих более чем в 5000 раз дозу, необходимую для лечения остеопороза.

Ежедневная длительное применение и периодическое применение (через большие интервалы) в течение длительного времени у крыс, собак и обезьян ассоциировалось с образованием новой кости нормального качества с сохранением или повышенной механической силой даже при применении в токсическом диапазоне. Эффективность ежедневного и периодического введения ибандроновой кислоты с интервалом между дозами 9-10 недель была подтверждена в клиническом исследовании (MF 4411) с участием людей. В этом исследовании ибандроновая кислота продемонстрировала эффективность по предупреждению возникновения переломов.

В животных моделях ибандроновая кислота приводит к биохимическим изменениям, свидетельствующие о дозозависимое угнетение резорбции костной ткани, включая снижение уровня биохимических маркеров деградации костного коллагена в моче (таких как Дезоксипиридинолин, перекрестно сшитый N-телопептида коллагена I типа).

Ежедневная и периодическое применение (с интервалом между дозами 9-10 недель, поквартально) ибандроновой кислоты внутрь или внутривенно у женщин в период менопаузы приводило к биохимическим изменениям, свидетельствующие о дозозависимое угнетение костной резорбции.

Введение препарата Бонвива^® приводит к снижению уровней сывороточного С-телопептида альфа-цепи коллагена типа I в течение 3-7 дней от начала лечения и к снижению уровня остеокальцина в течение 3 месяцев.

После прекращения лечения наблюдается возврат к патологическим уровней, которые наблюдались до начала лечения, повышенной костной резорбции, что связано с постменопаузальным остеопорозом.

Гистологический анализ образцов, полученных при биопсии кости через 2 и 3 года лечения женщин в постменопаузе Ибандроновая кислотой внутрь в дозе 2,5 мг ежедневно и внутривенно периодически в дозе 1 мг каждые 3 месяца, показал нормальное состояние костной ткани. Кроме того, не было обнаружено никаких свидетельств о недостаточности минерализации. Через 2 года лечения инъекциями препарата Бонвива^® в дозе 3 мг наблюдалось ожидаемое снижение костного метаболизма, а также нормальное качество костной ткани и отсутствие дефектов минерализации.

Фармакокинетика

Первичный фармакологическое воздействие ибандроновой кислоты на кости не имеет прямого отношения к фактическим концентраций ибандроновой кислоты в плазме крови, как продемонстрировано в различных исследованиях у животных и человека.

Плазменная концентрация ибандроновой кислоты возрастает пропорционально дозе после введения 0,5-6 мг.

Распределение

После первичной системной экспозиции ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выделяется с мочой. У человека очевиден конечный объем распределения составляет не менее 90 л и 40-50% от количества препарата, циркулирующего в крови, проникает в костную ткань и накапливается в ней. Связывание с белками плазмы около 85-87% (определено в условиях in vitro при применении ибандроновой кислоты в терапевтических концентрациях), следовательно, через замещение наблюдается низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Метаболизм

Нет данных о метаболизме ибандроновой кислоты у животных и человека.

Выведение

Ибандроновая кислота выводится из кровеносного русла путем костной абсорбции (40-50% у женщин в постменопаузе), остальное выводится в неизмененном виде почками.

Диапазон очевидного периода полувыведения широкий и колеблется в пределах 10-72 часов. Поскольку рассчитанные значения в значительной степени зависят от продолжительности исследования, дозы, чувствительности метода анализа, конечный период полувыведения, вероятно, существенно длиннее, как и в других бисфосфонатов. Начальный уровень препарата в плазме крови быстро снижается и достигает 10% от максимального значения в течение 3:00 и 8:00 после введения или перорального применения соответственно.

Общий клиренс ибандроновой кислоты низкий и в среднем составляет 84-160 мл/мин. Почечный клиренс (около 60 мл/мин у здоровых женщин в период постменопаузы) составляет 50-60% от общего клиренса и зависит от клиренса креатинина. Разница между очевидным, общим и почечным клиренсом отражает поглощения препарата костной тканью.

Пути секреции, вероятно, не включают известные кислотную и основную системы транспортировки, привлеченные в выделении других действующих веществ (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, ибандроновая кислота не подавляет основные печеночные изоферменты P450 в человека и не индуцирует систему цитохрома P450 у крыс.

Фармакокинетика в особых случаях

Пол

Показатели фармакокинетики ибандроновой кислоты не зависят от пола.

Раса

Нет данных о клинически значимых межэтнических различиях между пациентами монголоидной и европеоидной расы относительно распределения ибандроновой кислоты. Об пациентов негроидной расы данных недостаточно.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс ибандроновой кислоты у пациентов с разной стадией почечной недостаточности линейно зависит от клиренса креатинина. Больным с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) дозу препарата корректировать не нужно.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ® Не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Фармакокинетика ибандроновой кислоты у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности оценивалась лишь у небольшого количества пациентов, которые находились на гемодиализе, поэтому фармакокинетика ибандроновой кислоты у пациентов, не находящихся на диализе, неизвестно. из-за ограниченности данных Ибандроновая кислоту не следует применять пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»)

Нет данных о фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью. Печень не берет значительного участия в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится почками и путем поглощения костной тканью. Таким образом в больным с печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты пожилого возраста (см. Раздел «Способ применения и дозы»)

Изучены фармакокинетические параметры при многомерном анализе не зависят от возраста. Поскольку функция почек с возрастом, это единственный фактор, который следует принимать во внимание (см. «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Дети (см. Раздел «Способ применения и дозы»)

Нет данных относительно применения препарата Бонвива^® детям.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальный период с повышенным риском переломов. Продемонстрировано снижение риска вертебральных переломов, эффективность по предотвращению переломов шейки бедра не установлена.

Повышенная чувствительность к ибандроновой кислоты или к любому другому компоненту препарата (см. Раздел «Состав»).

Гипокальциемия.

Метаболические взаимодействий не считаются достоверными, поскольку ибандроновая кислота не подавляет основные печеночные изоферменты Р450 у человека но не индуцирует систему цитохрома Р450 у крыс (см. Раздел «Фармакокинетика»). Выводится ибандроновая кислота путем почечной экскреции и не подлежит процессам биотрансформации.

Ошибки ввода

Необходимо соблюдать осторожность и избегать введения препарата Бонвива^® внутриартериально или в околовенозных пространство, поскольку это может привести к повреждению тканей.

Гипокальциемия

Применение препарата Бонвива ^®, как и применение других бисфосфонатов, вводимых внутривенно, может привести к временному снижению сывороточных уровней кальция. До начала лечения препаратом Бонвива^® нужно откорректировать существующую гипокальциемии. Все другие нарушения метаболизма костной ткани и минерального обмена веществ также следует эффективно лечить. Следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D, поскольку это важно для всех пациентов.

Анафилактическая реакция / шок

У пациентов, получавших лечение Ибандроновая кислотой внутривенно, наблюдались случаи анафилактической реакции / шока, в т. ч. с летальным исходом.

Во время введения препарата должны быть легкодоступными средства соответствующей медицинской помощи и мониторинга. При возникновении анафилактической или другой тяжелой реакции гиперчувствительности / аллергической реакции следует немедленно прекратить инъекцию и начать соответствующее лечение.

Почечная недостаточность

Пациентам с сопутствующими заболеваниями или тем, кто применяет лекарственные средства, которые могут неблагоприятно влиять на почки, в период лечения следует регулярно проходить обследование в соответствии с надлежащей медицинской практики.

Из-за ограниченного клинический опыт инъекции препарата Бонвива^® не рекомендованы пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или клиренс креатинина ниже 30 мл/мин (см. Разделы «Способ применения и дозы »,« Фармакокинетика »).

Сердечная недостаточность

Пациентам с риском развития сердечной недостаточности следует избегать чрезмерной гидратации.

Остеонекроз челюстных костей

Остеонекроз челюстных костей наблюдался очень редко во время постмаркетингового применения у пациентов, получавших препарат Бонвива^® по поводу остеопороза (см. Раздел «Побочные реакции»).

Начало лечения или нового курса лечения следует отсрочить для пациентов с незажившими открытыми повреждениями мягких тканей ротовой полости.

Перед началом лечения Бонвива^® пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется стоматологическое обследование с соответствующим профилактическим вмешательством и индивидуальной оценке соотношения пользы-риска.

Оценивая риск возникновения остеонекроза челюстных костей у пациента, следует принимать во внимание следующие факторы риска:

- Активность лекарственного средства, который подавляет костную резорбцию (риск выше в случае применения соединений с высокой активностью); способ введения (риск выше при парентеральном введении) и кумулятивная доза костно-резорбционной терапии.

- злокачественные новообразования, сопутствующие патологические состояния (в частности анемия, коагулопатии, инфекция), табакокурения.

- Сопутствующее лечение: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи.

- Ненадлежащее гигиена ротовой полости, заболевания периодонта, плохо подобранные зубные протезы, заболевания зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические вмешательства, например удаление зубов.

Во время лечения Бонвива^® всем пациентам следует соблюдать надлежащей гигиены полости рта, проходить регулярные осмотры у стоматолога и немедленно сообщать о любых симптомы со стороны ротовой полости, такие как подвижность зубов, боль или отек, незаживающие язвы или выделения. Во время лечения инвазивные стоматологические вмешательства нужно проводить только после тщательного рассмотрения: их следует избегать во время и в ближайшее время после применения препарата Бонвива ^®.

План ведения пациентов, у которых развился остеонекроз челюстных костей, должен быть разработан в условиях тесного сотрудничества врача со стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, опытным в лечении остеонекроза челюстных костей. Следует рассмотреть вопрос о временном прерывании лечения Бонвива^® к улучшению состояния и уменьшение сопутствующих факторов риска.

Oстеонекроз наружного слухового прохода

При применении бисфосфонатов сообщали о остеонекрозе наружного слухового прохода, преимущественно в связи с длительной терапией. К факторам риска возникновения остеонекроза наружного слухового прохода принадлежат применения стероидных гормонов и химиотерапии и / или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Вероятность возникновения остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих бисфосфонаты и у которых имеются симптомы со стороны уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра

Атипичный пидвертлюжний и диафизарный переломы бедренной кости отмечались при лечении бисфосфонатами, в первую очередь, у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Эти поясничные или короткие косые переломы могут произойти в любом месте вдоль бедра - от чуть ниже малого вертела бедренной кости до чуть выше надмыщелковый повышение. Эти переломы возникают после минимальной травмы или при отсутствии травмы, и некоторые пациенты испытывают боль в области бедра или паховая боль, часто ассоциируется с характерными чертами стрессового перелома, в течение от нескольких недель до нескольких месяцев, прежде чем перелом проявится в виде полного перелома бедренной кости. Переломы часто были двусторонними, поэтому следует осмотреть другое бедро у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и в которых возник диафизарный перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом заживления этих переломов. Вопрос о прекращении применения бисфосфонатов пациентам с подозреваемыми атипичными переломами бедренной кости необходимо рассмотреть до завершения оценки состояния пациента, учитывая индивидуальную оценку пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам следует рекомендовать сообщать о боли в области бедра, тазобедренного сустава или о паховая боль; все пациенты с симптомами должны быть обследованы относительно неполного перелома бедренной кости.

Натрий не входит в состав препарата Бонвива ^®.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности поступления лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Беременность

Препарат Бонвива^® предназначен для применения только женщинам в постменопаузе. Препарат не следует применять женщинам репродуктивного возраста.

Нет надлежащих данных по применению ибандроновой кислоты беременным женщинам. В исследованиях на крысах наблюдалась определенная репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Бонвива^® не следует применять во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ибандроновая кислота в грудное молоко. Исследования показали наличие низких уровней ибандроновой кислоты в молоке лактирующих крыс после введения. Препарат Бонвива^® не следует применять во время кормления грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии ибандроновой кислоты у человека. В репродуктивных исследованиях у крыс при пероральном приеме в высоких суточных дозах ибандроновая кислота снижала фертильность.

Учитывая особенности фармакодинамики, фармакокинетический профиль и известность побочные реакции, ожидается, что Бонвива^® не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Дозировка

Рекомендуемая доза ибандроновой кислоты составляет 3 мг в виде внутривенной инъекции продолжительностью 15-30 секунд, каждые 3 месяца. Препарат предназначен только для внутривенного введения (см. «Особенности применения»).

Пациентам необходимо дополнительно принимать кальций и витамин D (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если плановую дозу пропущено, инъекцию препарата следует сделать сразу, как только это будет возможно. В дальнейшем инъекции нужно делать каждые 3 месяца с момента последнего введения препарата.

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не установлена. Следует периодически пересматривать вопрос о необходимости продолжения лечения с учетом пользы и потенциального риска применения препарата Бонвива^® для каждого пациента отдельно, особенно после 5 или более лет применения препарата.

Специальные группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Инъекции препарата Бонвива^® не рекомендованы пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или клиренс креатинина (определенный или рассчитанный) ниже 30 мл/мин, поскольку данные клинических исследований, в том числе в этой группе пациентов, ограничены (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью, сывороточный уровень креатинина в которых равна или ниже 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или клиренс креатинина (определенный или рассчитанный) равна или превышает 30 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Нет соответствующего опыта по применению препарата Бонвива^® детям (в возрасте до 18 лет). Применение препарата Бонвива^® детям (в возрасте до 18 лет) не изучалось (см. Разделы «Фармакологические», «Фармакокинетика»).

Особые указания по применению

Если лекарственное средство вводится в существующую инфузионную систему для внутривенного введения, инфузата (раствор для вливания) должно быть или изотонический раствор, или 5% раствор глюкозы (50 мг/мл). Это также касается растворов, применяемых для промывания катетера и других приборов.

Любой неиспользованный раствор для инъекции шприц и иглы для инъекций необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями. Поступления лекарственного средства во внешнюю среду следует свести к минимуму.

Следует строго соблюдать перечисленного по применению и утилизации шприцев и других колющих и режущих инструментов:

· Иглы и шприцы никогда не следует применять повторно.

· Поместить все использованные иглы и шприцы в контейнер для колющих и режущих инструментов (проколостойкие контейнер для однократного применения).

· Этот контейнер должен находиться в недоступном для детей месте.

· Не следует выбрасывать контейнер для колющих и режущих инструментов в бытовой мусор.

· Наполненный контейнер следует утилизировать согласно с локальными требованиями или согласно инструкциям врача.

Дети.

Нет соответствующего опыта по применению препарата Бонвива^® детям (в возрасте до 18 лет). Применение препарата Бонвива^® детям (в возрасте до 18 лет) не изучалось (см. Раздел «Фармакологические», «Фармакокинетика»).

Специфической информации о лечении передозировки препаратом Бонвива^® нет.

Учитывая имеющиеся знания о бисфосфонаты, передозировка при внутривенном введении может привести к гипокальциемии, гипофосфатемии и гипомагниемии. Клинически значимые снижение сывороточных уровней кальция, фосфора и магния следует корректировать введением кальция глюконата, фосфата калия или натрия и сульфата магния соответственно.

Резюме профиля по безопасности

Наиболее серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось, является анафилактические реакции / шок, атипичные переломы бедра, остеонекрозе челюстных костей, воспаления глаза (см. «Описание отдельных побочных реакций» и «Особенности применения»).

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были артралгия и гриппоподобные симптомы. Эти симптомы обычно ассоциировались с первой дозой, в общем были кратковременными, легкой или средней тяжести и, как правило, исчезали после продолжения лечения и не требовали медикаментозного вмешательства (см. «Описание отдельных побочных реакций»).

Ниже приведен полный перечень известных побочных реакций.

Безопасность лечения Ибандроновая кислотой в дозе 2,5 мг в сутки внутрь изучалась в 1251 пациента, которые принимали участие в 4 плацебо-контролируемых клинических исследованиях, при этом большинство пациентов были участниками базового трехлетнего исследования переломов (MF 4411).

В базовом двухлетнем исследовании у женщин в постменопаузальный период с остеопорозом (ВМ16550) общий профиль безопасности был подобным для препарата Бонвива^® в виде внутривенных инъекций по 3 мг каждые 3 месяца и ибандроновой кислоты в дозе 2,5 мг перорально ежедневно. Общее количество пациентов, у которых возникла побочная реакция, составила соответственно 26,0% и 28,6% после одного и двух лет применения препарата Бонвива^® в виде внутривенных инъекций по 3 мг каждые 3 месяца. В большинстве случаев побочные реакции не приводили к прекращению лечения.

Побочные реакции указано ниже согласно терминологии Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA по классам систем органов и категориям частоты. По частоте побочные реакции делятся на очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до

Побочные реакции, которые были зарегистрированы в течение III фазы исследований ВМ16550 и MF4411 у женщин в постменопаузальный период, получавших препарат Бонвива^® в виде внутривенных инъекций по 3 мг каждые 3 месяца или Ибандроновая кислоту в дозе 2,5 мг перорально ежедневно и во время постмаркетингового применения.

Со стороны иммунной системы: редко - обострение астмы редко - реакции гиперчувствительности, очень редко - анафилактические реакции / шок * †.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны органа зрения: редко - воспаление глаза * †.

Сосудистые расстройства: иногда - флебит / тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - гастрит, диспепсия, диарея, боль в животе, тошнота, запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, редко - ангионевротический отек, опухание / отек лица, крапивница очень редко - синдром Стивенса-Джонсона †, мультиформная эритема †, буллезный дерматит †.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, мышечно-скелетные боли, боли в спине иногда - боль в костях редко - атипичный пидвертлюжний и диафизарный переломы бедренной кости †; очень редко - остеонекроз челюстных костей * †. Остеонекроз наружного слухового прохода (побочная реакция, характерная для бисфосфонатов как класса) †. Остеоартрит, нарушение функций суставов.

Общие нарушения и состояние в месте введения: часто - гриппоподобное заболевания * усталость; иногда - реакции в месте введения, астения.

* См. ниже.

† Обнаруженные во время постмаркетингового применения.

Описание отдельных побочных реакций

Гриппоподобное заболевания

Гриппоподобное заболевания включало такие симптомы, как реакции или симптомы острой фазы, в т. ч. миалгия, артралгия, лихорадка, озноб, усталость, тошноту, потерю аппетита и боль в костях.

Остеонекроз челюстных костей

Сообщалось о случаях остеонекроза челюстных костей, преимущественно у пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих лечение препаратами, которые ингибируют костную резорбцию, в частности Ибандроновая кислотой (см. Раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях остеонекроза челюстных костей при постмаркетингового применения ибандроновой кислоты.

Воспаление глаза

При применении ибандроновой кислоты сообщалось о воспалительные нарушения со стороны глаз: увеит, эписклерит, склерит. В некоторых случаях эти воспалительные нарушения исчезали только после отмены бисфосфонатов.

Анафилактическая реакция / шок

У пациентов, получавших лечение внутривенной Ибандроновая кислотой, наблюдались случаи анафилактической реакции / шока, в том числе летальные.

2 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше ³⁰ ° С

Препарат Бонвива^® не следует смешивать с растворами, содержащими кальций, или с другими лекарственными средствами для внутривенного применения.

По 3 мл раствора в предварительно наполненном шприце.

По 1 предварительно наполненном шприца в комплекте с 1 стерильной иглой для инъекций помещенной в пластмассовый контейнер в картонной коробке с маркировкой на украинском языке.

По рецепту.

Рош Диагностикс ГмбХ

Веймейд ПЛС

Адрес

Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия

Соверин Хаус Майлс Грей Роуд, Базилдон, SS14 3FR, Великобритания