Фармакодинамика
Механизм действия
Человеческий эритропоэтин является эндогенным гликопротеиновым гормоном, который является первичным регулятором эритропоэза благодаря специфическому взаимодействию с эритропоэтиновым рецептором на эритроидных клетках предшественниках в костном мозге. Продуцирование эритропоэтина обычно происходит в почках и регулируется ими в ответ на изменения в оксигенации тканей. Продуцирование эндогенного эритропоэтина нарушено у пациентов с ХПН, и основной причиной анемии у таких пациентов является дефицит эритропоэтина. У онкобольных пациентов, получающих химиотерапию, этиология анемии многофакторна. У таких пациентов и дефицит эритропоэтина и сниженный ответ эритроидных клеток-предшественников на эндогенный эритропоэтин значительно способствуют развитию анемии.
Фармакодинамические свойства
Дарбепоэтин альфа стимулирует эритропоэз благодаря тому же механизму, что и эндогенный гормон. Дарбепоэтин альфа имеет пять N-связанных углеводных цепочек, тогда как эндогенный гормон и рекомбинантные человеческие эритропоэтины (r-HuEPO) имеют три. Дополнительные остатки сахаров молекулярно не отличаются от имеющихся на эндогенном гормоне. Из-за увеличенного содержания углевода дарбепоэтин альфа имеет более длительный терминальный период полувыведения, чем r-HuEPO, а следовательно, и большую активность in vivo . Несмотря на эти молекулярные изменения, дарбепоэтин альфа сохраняет очень узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору.
Клиническая эффективность и безопасность
Пациенты с ХПН
В двух клинических исследованиях у пациентов с ХПН наблюдался повышенный риск смертности и тяжелых сердечно-сосудистых осложнений при применении препаратов, стимулирующих эритропоэз, для достижения повышения уровня гемоглобина (13,5 г/дл (8,4 ммоль/л) ) по сравнению с 11,3 г/дл (7,1 ммоль/л), 14 г/дл (8,7 ммоль/л) по сравнению с 10 г/дл (6,2 ммоль/л).
В рандомизированном, двойном слепом корректирующем исследовании (n = 358) для сравнения одного приема на 2 недели и одного приема в месяц у пациентов с ХП или пациентов, находящихся на диализе, прием дарбепоэтина альфа 1 раз в месяц не уступал однократному приему 2 недели для коррекции анемии. Среднее время (квартиль 1, квартиль 3) достижение коррекции уровня гемоглобина (увеличение на ≥ 10,0 г/дл и ≥ 1,0 г/дл от базового уровня) составляло 5 недель для обоих режимов, 1 раз в 2 недели (3, 7 недель) и 1 раз в месяц (3, 9 недель). В течение периода исследования (29-33 недели) средний (95% ДИ) недельный эквивалент дозы составлял 0,20 (0,17, 0,24) мкг/кг при режиме 1 раз в 2 недели и 0,27 (0,23, 0,32) мкг/кг в режиме 1 раз в месяц.
В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (TREAT) на когорте из 4038 пациентов с ХПН, не находившихся на диализе, с диабетом 2-го типа и с уровнем гемоглобина ≤ 11 г/дл, пациенты получали или дарбепоэтин альфа уровня гемоглобина 13 г/дл или плацебо (с поддерживающим применением дарбепоэтина альфа при снижении уровней гемоглобина ниже показателя 9 г/дл). Исследованию не удалось достичь ни одной из своих двух главных целей – засвидетельствовать снижение, с одной стороны, риска смертности по всем причинам или риска сердечно-сосудистой заболеваемости (дарбепоэтин альфа по сравнению с плацебо; ВР = 1,05; 95% ДИ (0,94) ; 1,17)) и, с другой стороны – риска смертности по всем причинам или конечной стадии почечной недостаточности (КСНН) (дарбепоэтин альфа по сравнению с плацебо; ВР = 1,06; 95% ДИ (0,95; 1,19) )). Анализ отдельных компонентов комбинированных конечных точек выявил следующие показатели ВР (95% ДИ): летальные случаи – 1,05 (0,92; 1,21), застойная сердечная недостаточность (ЗСН) – 0,89 (0,74; 1,08) ), инфаркт миокарда (ИМ) – 0,96 (0,75; 1,23), инсульт – 1,92 (1,38; 2,68), госпитализация по причине ишемии миокарда – 0,84 (0,55; 1,27), КДНН – 1,02 (0,87; 1,18).
Объединенные ретроспективные анализы клинических исследований препаратов, стимулирующих эритропоэз, были проведены с участием пациентов с ХПН (находившимися и не находившимися на диализе, с диабетом и без диабета). В ходе исследований отмечена тенденция к повышенному риску смертности по всем причинам, сердечно-сосудистым и цереброваскулярным осложнениям, связанным с более высокими кумулятивными дозами препаратов, стимулирующих эритропоэз, независимо от наличия диабета или пребывания на диализе (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Дети
В ходе рандомизированного клинического исследования 114 педиатрическим пациентам с анемией (уровень гемоглобина 98% (p
В ходе клинического исследования с участием 124 педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 18 лет с хроническим заболеванием почек, находившихся и не находившихся на диализе, пациенты, стабильные к эпоэтину альфа, были распределены по группам случайным образом: пациенты, получавшие дарбепоэ альфа один раз в неделю (подкожно или внутривенно), используя коэффициент конверсии дозы 238:1, и пациенты, продолжившие терапию эпоэтином альфа, не изменяя дозу, график и способ введения. Основная конечная точка эффективности [изменение гемоглобина между начальной линией и периодом оценки (неделя 21 – 28)] была сравнима в двух группах. Средний уровень гемоглобина для r‑HuEPO и дарбепоэтина альфа в начальный период составил 11,1 (SD 0,7) г/дл и 11,3 (SD 0,6) г/дл соответственно. Средний уровень гемоглобина на 28-ю неделю для r-HuEPO и дарбепоэтина альфа составил 11,1 (SD 1,4) г/дл и 11,1 (SD 1,1) г/дл соответственно.
В европейском регуляторном наблюдении педиатрических пациентов было зарегистрировано 319 детей с хроническими заболеваниями почек (13 (4,1 %) пациентов в возрасте
В ходе исследований не было выявлено существенных различий между профилем безопасности педиатрических пациентов и ранее зарегистрированным у взрослых пациентов (см. раздел «Побочные реакции»).
Онкобольные пациенты, получающие химиотерапию
EPO-ANE-3010, рандомизированное многоцентровое исследование открытого типа, было проведено при участии 2098 женщин с анемией и метастазирующим раком молочных желез, получавших химиотерапию первой или второй линии. Это было исследование сопоставления по эффективности, предназначенное для исключения повышения на 15% риска прогрессирования опухоли или смерти при использовании эпоэтина альфа в сочетании со стандартным лечением (СЛ) по сравнению с использованием только стандартного лечения. На момент прекращения сбора клинических данных медиана выживаемость без прогрессирования (ВБП) на каждую оценку врачом-исследователем прогрессирования заболевания составляла 7,4 месяца в каждом режиме дозирования (ВР 1,09, 95% ДИ: 0,99, 1,20), что свидетельствует о том, что целей исследования достичь не удалось. В группе применения эпоэтина альфа в сочетании со стандартным лечением переливания красных кровяных телец проводили значительно меньшее количество пациентов (5,8% по сравнению с 11,4%); однако у значительно большего числа пациентов в режиме применения эпоэтина альфа в сочетании со стандартным лечением наблюдались сосудистые осложнения тромботического характера (2,8% по сравнению с 1,4%). В ходе окончательного анализа было зарегистрировано 1653 смертельных случая. Медиана общей выживаемости в группе, принимавшей эпоэтин альфа в сочетании со стандартным лечением, составляла 17,8 месяца, тогда как в группе применения только стандартного лечения она составляла 18,0 месяца (ВР 1,07, 95% ДИ: 0,97, 1,18). Медиана времени до прогрессирования (ЧДП) на основе определенного врачом-исследователем прогрессирующего заболевания (ПО) составляла 7,5 месяца в группе применения эпоэтина альфа в сочетании со стандартным лечением и 7,5 месяца в группе применения стандартного лечения (ВР 1,099, 95% ДИ : 0,998, 1,210). Медиана ЧДП на основе определенного Независимым экспертным комитетом (НЭК) ПО составляла 8,0 месяца в группе применения эпоэтина альфа в сочетании со стандартным лечением и 8,3 месяца в группе применения стандартного лечения (ВР 1,033, 95% ДИ: 0,924, 1,156).
В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием 314 пациентов с раком легких, получавших химиотерапию с платиной, наблюдалось значительное уменьшение необходимости трансфузий (р.
Клинические исследования показали, что дарбепоэтин альфа имеет аналогичную эффективность при введении одной инъекции один раз каждые три недели или один раз каждые две недели или еженедельно без увеличения общей необходимой дозы.
Безопасность и эффективность применения терапии Аранеспом раз в три недели в условиях уменьшения необходимости переливания красных кровяных клеток у пациентов, проходящих химиотерапию, оценивали в рандомизированном двойном слепом многонациональном исследовании с участием 705 пациентов с анемией и с немиелоидными злокачественными химиотерапией. . Для приема Аранеспа пациенты были рандомизированы на группы, получавшие 500 мкг раз в три недели и 2,25 мкг/кг один раз в неделю. В обеих группах доза уменьшалась на 40% от предыдущей дозы (например, первое снижение дозы: до 300 мкг – в группе применения один раз в три недели и 1,35 мкг/кг – в группе применения один раз в неделю), если гемоглобин увеличился более чем на 1 г/дл в течение 14 дней. В группе применения один раз в три недели для уменьшения дозы потребовалось 72% пациентов, в группе применения один раз в неделю – 75%. Это исследование подтверждает, что 500 мкг один раз в три недели можно сравнить с однократным применением один раз в неделю по количеству пациентов, получающих по меньшей мере одну трансфузию красных кровяных телец с 5-й недели до окончания стадии лечения.
В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием 344 пациентов с анемией и злокачественными процессами лимфопролиферации, получавших химиотерапию, произошло значительное снижение необходимости переливания крови и улучшение ответа на гемоглобин.
Эритропоэтин является фактором роста, который прежде всего стимулирует выработку красных кровяных телец. Рецепторы эритропоэтина могут выявляться на поверхности различных опухолевых клеток.
Выживаемость пациентов и прогрессирование опухолей изучалось в ходе пяти крупных контролируемых исследований с привлечением когорты общей численностью 2833 пациента. Четыре из этих пяти исследований были двойными слепыми плацебоконтролируемыми исследованиями и одно – исследованием открытого типа. К двум исследованиям привлекались такие пациенты, которые получали химиотерапию. В двух из этих исследований целевой уровень гемоглобина составил > 13 г/дл, в остальных исследованиях – 12-14 г/дл. В исследовании открытого типа не было выявлено различия показателей общей выживаемости пациентов, получавших рекомбинантный человеческий эритропоэтин, и пациентов контрольной группы. В четырех плацебо-контролируемых исследованиях показатели отношения рисков для общей выживаемости находились в диапазоне от 1,25 до 2,47 в пользу контрольной группы. Результаты этих исследований показали непонятное четкое статистически значимое превышение показателей смертности среди пациентов с анемией, связанной с различными типами обычного рака, принимавших рекомбинантный человеческий эритропоэтин, по сравнению с контрольной группой. Полученный в рамках этих испытаний результат общей выживаемости не удалось обоснованно объяснить отличием показателей частоты случаев тромбоза и родственных осложнений у пациентов, получавших рекомбинантный эритропоэтин, и у пациентов контрольной группы.
В третьей фазе рандомизированного двойно слепого плацебо-контролируемого исследования 2549 взрослых пациентов с анемией, получавших химиотерапию для лечения распространенного немелкоклеточного рака легких (НИКРЛ), были рандомизированы в соотношении 2:1 в группе применения дарбепоэтина. гемоглобина 12 г/дл. Результаты показали не меньшую эффективность по основному конечному показателю общей выживаемости, причем медиана выживания в группе применения дарбепоэтина альфа и в группе применения плацебо составила соответственно 9,5 и 9,3 месяца (стратифицировано ВР 0,92; 95% ДИ: 0,83– 1,01). Вспомогательный конечный показатель выживаемости без прогрессирования составил 4,8 и 4,3 месяца соответственно (стратифицировано ВР 0,95; 95% ДИ: 0,87–1,04), что исключает предварительно определенное повышение риска на 15%.
Был также проведен систематический осмотр, охватывавший более 9 000 онкобольных пациентов, участвовавших в 57 клинических исследованиях. Метаанализ данных общей выживаемости позволил рассчитать показатель отношения рисков, составлявший 1,08 в пользу группы контроля (95% ДИ: 0,99; 1,18; 42 исследования и 8167 пациентов).
Повышенный относительный риск тромбоэмболических событий (RR 1,67, 95% ДИ: 1,35, 2,06; 35 исследований и 6769 пациентов) наблюдался у пациентов, получавших рекомбинантный эритропоэтин человека. Таким образом, существуют достоверные данные, позволяющие допустить вероятность значительного вреда терапии рекомбинантным эритропоэтином человека для пациентов с онкологическими заболеваниями. В какой степени эти результаты могут относиться к применению рекомбинантного эритропоэтина для достижения концентрации гемоглобина менее 13 г/дл у пациентов с раком, получавших химиотерапию, неясно, так как мало пациентов с этими характеристиками были включены в обзор.
Проводился анализ данных, полученных от более чем 13 900 пациентов с онкологическими заболеваниями (получающих химиотерапию, лучевую терапию, химиолучевую терапию или не получающих терапии), принимавших участие в 53 контролируемых клинических исследованиях нескольких эпоэтинов. Метаанализ данных общей выживаемости позволил рассчитать показатель отношения рисков, составлявший 1,06 в пользу группы контроля (95 % ДИ: 1,00, 1,12; 53 исследования и 13 933 пациента), а для больных раком, получавших химиотерапию, показатель отношения рисков общей выживаемости составил 1,04 (95 % ДИ: 0,97, 1,11; 38 исследований и 10 441 пациент). Метаанализы также свидетельствуют о существенно повышенном относительном риске тромбоэмболических событий у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающими рекомбинантный эритропоэтин человека (см. раздел «Особенности применения»).
Фармакокинетика
Из-за повышенного содержания углевода уровень дарбепоэтина альфа в кровообращении остается больше минимальной стимулирующей концентрации, необходимой для эритропоэза, в течение большего времени, чем эквивалентная молярная доза r‑HuEPO, что позволяет с меньшей частотой применять дарбепоэтин альфа для достижения такого же биологического ответа.
Пациенты с ХПН
Фармакокинетику дарбепоэтина альфа изучали клинически на пациентах с ХПН после внутривенного и подкожного применения. При в/в применении терминальный период полувыведения дарбепоэтина альфа составляет 21 ч (SD 7,5). Клиренс дарбепоэтина альфа составляет 1,9 мл/ч/кг (SD 0,56), а объем распределения (Vss) приблизительно равен объему в плазме крови (50 мл/кг). Биодоступность составляет 37% при подкожном применении. После ежемесячного применения дарбепоэтина альфа при подкожных дозах в пределах 0,6-2,1 мкг/кг терминальный период полувыведения составлял 73 часа (SD 24). Более длительный терминальный период полувыведения дарбепоэтина альфа, введенного подкожно по сравнению с внутривенным введением, обусловлен кинетикой подкожной абсорбции. В клинических исследованиях наблюдалась минимальная аккумуляция вне зависимости от пути введения. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс минимален (до 2% от общего клиренса) и не влияет на период полувыведения из сыворотки крови.
Данные 809 пациентов, получавших Аранесп в европейских клинических исследованиях, анализировали для оценки дозы, необходимой для поддержания гемоглобина; разница не наблюдалась между средними недельными дозами при в/в и подкожном введении.
По фармакокинетике дарбепоэтина альфа у педиатрических пациентов (2–16 лет) с ХПН, которые находились или не находились на диализе, определили фармакокинетические профили для периодов отбора проб до 2 недель (336 часов) после одной или двух доз, введенных подкожно. Ввиду фармакокинетических данных у взрослых с ХПН, где использовалась одинаковая длительность выборки, сравнение показало, что фармакокинетика дарбепоэтина альфа была одинаковой у детей и взрослых с ХПН.
В первой фазе фармакокинетического исследования после внутривенного применения наблюдалось примерно 25% разница между детьми и взрослыми пациентами в площади под кривой от времени 0 до бесконечности (AUC[0-∞]); однако эта разница была в два раза меньше границ у AUC(0-∞), что наблюдалось у детей. AUC(0‑∞) была одинаковой у взрослых и детей с ХПН после подкожного применения. Период полувыведения также был одинаковым у взрослых и детей с ХПН после в/в и подкожного применения.
Онкобольные пациенты, получающие химиотерапию
После подкожного введения 2,25 мкг/кг взрослым онкобольным пациентам максимальная средняя концентрация дарбепоэтина альфа 10,6 нг/мл (SD 5,9) достигалась за среднее время 91 час (SD 19,7). Эти параметры соответствовали линейной фармакокинетике в широких пределах (0,5-8 мкг/кг еженедельно и 3-9 мкг/кг каждые две недели). Фармакокинетические параметры не изменялись при многократном применении доз в течение 12 недель (применение дозы каждую неделю или каждые две недели). Наблюдалось ожидаемое умеренное (
