Фармакологические.
АДЕНИЗ-АМ содержит два антигипертензивные компоненты с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан - к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.
Амлодипин.
Амлодипин ингибирует трансмембранный проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается по дигидропиридиновых и негидропиридинових местах связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положениях лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном применении.
Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста.
У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фракции, фильтруется, или протеинурии.
Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP / dt или на конечное диастолическое давление или объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах в интактных животных и людей, даже при совместном введении с β-блокаторами.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с β-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией, изменений показателей электрокардиограммы не было отмечено.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, была подтверждена ангиографически.
Применение пациентам с артериальной гипертензией.
Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и летальности под названием «Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии предупреждения сердечного приступа» [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) было проведено с целью сравнения новых методов терапии: применение амлодипина в дозе 2, 5-10 мг в сутки (блокатора кальциевых каналов) или применение лизиноприла в дозе 10-40 мг в сутки (ингибитора АПФ (АПФ)) как первой линии терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидону в дозе 12,5-25 мг в сутки при легкой и умеренной артериальной гипертензии.
В общем 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы с последующим наблюдением за участниками в среднем в течение 4,9 года. У пациентов было в наличии хотя бы по одному дополнительному фактору риска развития ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (> 6 месяцев до включения в исследование) или документальное подтверждение другого заболевания сердечно-сосудистой системы с признаками атеросклероза (всего 51,5 %), сахарный диабет II типа (36,1%), концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности
Первичной конечной точкой было сочетание случаев ишемической болезни сердца с летальным исходом или инфаркта миокарда без летального исхода. Значимых различий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось: отношение рисков (ОР) составило 0,98, 95% ДИ (0,90-1,07), p = 0,65. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности (компонент композитной конечной точки воздействия на сердечно-сосудистую систему) была значимо больше в группе применения амлодипина по сравнению с группой хлорталидону (10,2% по сравнению с 7,7%, ОР = 1,38 95% ДИ (1,25-1,52), p
Валсартан.
Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые редко и ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторов и имеет намного большую (примерно в 20000 раз) родство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами.
Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Исходя из отсутствия влияния на АПФ и потенцирование активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II обычно не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота развития сухого кашля была значительно меньше (р 0,05) у пациентов, валсартан, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9% соответственно). У пациентов, ранее получавших лечение ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р 0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2:00, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 часов.
Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не влечет к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клинических явлений.
Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II-IV). Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или β-блокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую летальность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС).
В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET - «Глобальное исследование, продолжается, по установлению конечных точек при применении телмисартана в виде монотерапии и в комбинации с рамиприлом» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) и (VA NEPHRON -D - «Исследование нефропатии при сахарном диабете, Спонсируемые Министерством по делам ветеранов» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) изучали применение комбинации ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА).
Исследование ONTARGET проводили с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярные заболевания, или диабетом II типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON-D проводили с участием пациентов с диабетом II типа и диабетической нефропатией.
В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было обнаружено значимых положительных отличий по воздействию на почки и / или сердечно-сосудистую систему и летальность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и / или гипотензии. С учетом сходства фармакокинетических свойств данные результаты также релевантные для других ингибиторов АПФ и АРА.
Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.
ALTITUDE («Исследование с установлением конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискиреном у больных сахарным диабетом II типа» [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) - исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискиреном к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеваниям или сочетанием обоих. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Летальный исход по причине сердечно-сосудистой патологии и инсульта численно были более частыми в группе применения алискиреном, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискиреном по сравнению с группой плацебо, также чаще сообщали о развитии нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особого значения (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек).
Валсартан / амлодипин.
Комбинация валсартана и амлодипина обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение артериального давления во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема разовой дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов.
Более 1400 пациентов с артериальной гипертензией применяли комбинацию валсартан / амлодипин 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях.
Комбинацию валсартан / амлодипин изучали в ходе двух плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени (средний диастолическое давление в сидячем положении ≥ 95 и
Исключались пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и слабо контролируемым сахарным диабетом II типа, в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта в течение 1 года.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления 160 мг / 5 мг валсартана / амлодипина по сравнению с 53% пациентов, получавших 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина приводило дополнительное снижение систолического / диастолического давления на 6 / 4,8 мм рт. ст. и 3,9 / 2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с пациентами, которые применяли только 160 мг валсартана.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления
Комбинацию валсартан / амлодипин изучали в активно контролируемом исследовании с участием 130 пациентов с эссенциальной гипертензией, со средним диастолическое давление в положении сидя ≥ 110 мм рт. ст. и 160 мг / 5 мг до 160 мг / 10 мг снижала постоянное артериальное давление на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении схемы дозирования лизиноприла / гидрохлоротиазида 10 мг / 12,5 мг до 20 мг / 12,5 мг.
В двух длительных исследованиях было доказано, что эффект комбинации валсартан / амлодипин сохранялся более 1 года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению артериального давления.
Возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (≥ 30 кг / м 2, 2) не влияли на клинический ответ при применении комбинации валсартан / амлодипин.
Исследование комбинации валсартан / амлодипин с участием пациентов других популяций, кроме больных артериальной гипертензией, не проводили. Существуют исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктном периоде. Проведенные исследования амлодипина с участием пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца.
Фармакокинетика
Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин.
Всасывания. После приема терапевтических доз амлодипина отдельно максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается в течение 6-12 часов. Рассчитана биодоступность составляет от 64% до 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов, больных эссенциальной гипертензией, примерно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Вывод. Вывод амлодипина из плазмы двухфазное, с периодом полувыведения около 30-50 часов. Равновесные уровни в плазме крови достигается после постоянного введения в течение 7-8 дней. 10% первоначального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартан.
Всасывания. После приема внутрь максимальная концентрация валсартана в плазме крови достигается в течение 2-4 часов. Средняя величина биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает экспозицию, как показывает AUC (концентрация в плазме - время), валсартана примерно на 40%, а максимальная концентрация - на 50%, хотя через 8:00 после применения концентрация валсартана в плазме одинакова для группы, принимавшей препарат натощак, и группы пациентов, которая принимала препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях - неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы (94-97%), главным образом из альбумином.
Метаболизм. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме в низких концентрациях (менее 10% AUC валсартана) идентифицирован Гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.
Вывод. Для валсартана характерна багатоекспоненциальна кинетика выведения (период полувыведения Т1 / 2a 1:00 и Т1 / 2b примерно 9:00). Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с калом (примерно 83% дозы) и мочой (около 13% дозы). После введения клиренс валсартана в плазме крови составляет приблизительно 2 л/ч, а его ренальный клиренс - около 0,62 л/ч (примерно 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана - 6:00.
Валсартан / амлодипин.
После перорального применения препарата максимальная концентрация валсартана и амлодипина в плазме крови достигается через 3 и 6-8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания препарата эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при назначении в отдельных таблетках.
Особые популяции.
Дети.
Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).
Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови примерно одинаков у пациентов младшего возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинение периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов более молодого возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.
Почечная недостаточность.
Нарушение функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось относительно соединения, почечный клиренс которой составляет лишь 30% общего клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось.
Нарушение функции печени.
У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40-60%. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массой тела). Пациенты, имеющие заболевания печени, должны соблюдать осторожность при применении препарата.
