Цинакальцет-Виста

Действующее вещество: цинакальцет;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 30 мг цинакальцета, что эквивалентно 33,06 мг цинакальцета гидрохлорида, или 60 мг цинакальцета, что эквивалентно 66,12 мг цинакальцета гидрохлорида, или 90 мг цинакальцета, что эквивалентно 99,18 мг цинакальцета гидрохлорида;

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, кросповидон (внутреннегранулярный), повидон, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Оболочка:Поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, индигокармин алюминиевый лак FD&C Blue#2 (Е 132), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• 30 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, зеленого цвета, с гравировкой «C9CC» с одной стороны и «30» с другой;
• 60 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, зеленого цвета, с гравировкой «C9CC» с одной стороны и «60» с другой;
• 90 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, зеленого цвета, с гравировкой «C9CC» с одной стороны и «90» с другой.

Препараты гормонов для системного применения (за исключением половых гормонов и инсулина). Препараты, регулирующие обмен кальция. Другие антипаратиреоидные средства. Цинакальцета. Код АТХ H05B X01.

Фармакодинамика

Механизм действия.

Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет оказывает кальциймиметическое действие, непосредственно снижает уровень ПТГ, повышая чувствительность кальцийчувствительного рецептора к уровню внеклеточного кальция. Снижение уровня ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови. Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. После достижения стабильной фазы концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.

Фармакокинетика

Абсорбция.

После перорального приема максимальная концентрация (С_max) цинакальцета в плазме крови достигается через 2-6 часов. Биодоступность цинакальцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%. Прием цинакальцета вместе с пищей увеличивал биодоступность примерно на 50-80%. Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище.

Во время введения доз более 200 мг поглощение было насыщенным, вероятно, из-за низкой растворимости.

Распределение.

Отмечается высокий объем распределения (около 1000 л), что указывает на широкое распределение. Цинакальцет примерно на 97% связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

После поглощения снижение концентрации цинакальцета происходит в два этапа; начальный период полувыведения составляет примерно 6 ч, окончательный период полувыведения составляет от 30 до 40 часов. Уровень цинакальцета в состоянии равновесия достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Фармакокинетические свойства цинакальцета не изменяются в динамике.

Метаболизм.

Цинакальцет метаболизируется многочисленными ферментами, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако при концентрациях, что достигались в клинических условиях, цинакальцет не является ингибитором других ферментов CYP, в т. ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.

Вывод.

После введения здоровым добровольцам в дозе 75 мг, меченой радиоизотопным методом, цинакальцет испытывал быстрый и значительный окислительный метаболизм с последующей конъюгацией. Вывод радиоактивности происходил в основном в результате вывода метаболитов почками. Примерно 80% введенной дозы оказывалось в моче и 15% - в кале.

Линейность/нелинейность.

Увеличение AUC и C_max происходит практически линейно в диапазоне доз от 30 до 180 мг при приеме 1 раз в сутки.

Взаимосвязь параметров фармакокинетики/фармакодинамики.

Вскоре после введения цинакальцета уровень ПТГ начинает снижаться и достигает низшей точки примерно через 2-6 часов, что соответствует периоду достижения C_max цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а уровень ПТГ увеличивается в течение 12 часов после введения дозы, угнетение ПТГ остается примерно на том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в сутки. Уровень ПТГ в ходе клинических исследований цинакальцета измерялся в конце интервала дозирования.

Пациенты пожилого возраста. В фармакокинетике цинакальцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом больных.

Почечная недостаточность. Фармакокинетический профиль цинакальцета у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, нет значительных различий с таким у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность. При печеночной недостаточности легкой степени не наблюдается заметного влияния на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени средние показатели AUC были примерно в 2 раза выше у пациентов с умеренными нарушениями функции печени и примерно в 4 раза выше при тяжелой форме печеночной недостаточности. Период полувыведения цинакальцета у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени пролонгируется соответственно на 33% и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на уровень связывания цинакальцета с белками плазмы крови. Поскольку подбор доз для каждого больного проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для больных с печеночной недостаточностью не требуется проводить дополнительной коррекции дозы.

Пол. Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не нужно осуществлять дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.

Лечение вторичного гиперпаратиреоза (ГПТ) у пациентов с терминальной стадией болезни почек (ТСХН), находящихся на поддерживающем гемодиализе.

«Цинакальцет-Виста» можно назначать в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты и/или витамин D (см. раздел «Фармакологические»).

Снижение гиперкальциемии у пациентов с:

• Карциномой паращитовидных желез;
• первичным ГПТ, когда с целью снижения уровня кальция в сыворотке крови показана паратиреоидэктомия (в соответствии с признанными схемами лечения), но по состоянию пациента паратиреоидэктомия невозможна или противопоказана.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Влияние других лекарственных средств на цинакальцет.

Цинакальцет метаболизируется с участием фермента CYP3A4. Одновременное применение 200 мг кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, привело к увеличению уровня цинакальцета примерно в 2 раза. Корректировка дозы цинакальцета может потребоваться, если больной, получающий цинакальцет, начинает или прекращает лечение сильным ингибитором (например кетоконазолом, итраконазолом, телитромицином, вориконазолом, ритонавиром) или индуктором (например рифампицином) этого фермента).

Данные in vitro показывают, что цинакальцет частично метаболизируется с помощью CYP1A2. Курение стимулирует CYP1A2; уровень цинакальцета, наблюдавшийся у курильщиков, был выше на 36-38%, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (например флувоксамина, ципрофлоксацина) на уровень цинакальцета в плазме крови не изучали. Корректировка дозы может понадобиться, если больной начинает или прекращает курить или когда начинается или прекращается сопутствующее лечение с использованием сильного ингибитора CYP1A2.

Карбонат кальция. Одновременное применение карбоната кальция (разовая доза 1500 мг) не изменяет фармакокинетику цинакальцета.

Севеламер. Одновременное применение севеламера (2400 мг три раза в сутки) не нарушало фармакокинетику цинакальцета.

Пантопразол. Одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в сутки) не изменяет фармакокинетику цинакальцета.

Влияние цинакальцета на другие лекарственные средства.

Лекарственные средства, которые метаболизируются ферментом P450 2D6 (CYP2D6). Цинакальцет является сильным ингибитором CYP2D6, поэтому может возникнуть необходимость в коррекции дозы сопутствующих лекарственных средств, которые имеют узкий терапевтический диапазон и в основном метаболизируется ферментом CYP2D6 (например фекаинида, пропафенона, метопролола, дезипрамина, нортриптилина, кломипрамина).

Дезипрамин. Одновременное применение 90 мг цинакальцета 1 раз в сутки с 50 мг дезипрамина (трициклический антидепрессант, метаболизируется, главным образом, CYP2D6) значительно увеличило влияние дезипрамина - в 3,6 раза (90% доверительный интервал (ДИ) 3,0) при активном метаболизме CYP2D6.

Варфарин. Неоднократный пероральный прием цинакальцета не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина (что было определено на основе ПВ и фактора свертывания VII).

Отсутствие влияния цинакальцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие автоиндукции у пациентов при многократном дозировании показывает, что цинакальцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9 у человека.

Мидазолам. Одновременное применение цинакальцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не изменяют фармакокинетику мидазолама. Эти данные позволяют предположить, что цинакальцет не влияет на фармакокинетику этих классов лекарственных средств, которые метаболизируются CYP3A4 и CYP3A5, в частности некоторых иммунодепрессантов, в том числе циклоспорина и такролимуса.

Уровень кальция в сыворотке крови.

Не следует начинать лечение цинакальцетом пациентов с уровнем кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже нижней границы нормального диапазона.

Поступали сообщения о явлениях, которые представляли угрозу для жизни, и о летальных случаях у взрослых и детей, получавших терапию цинакальцетом. Потенциальные проявления гипокальциемии включают парестезию, мышечные боли, спазмы, тетанию и судороги. Снижение уровня кальция в сыворотке крови может привести к пролонгации интервала QT, что потенциально может вызвать желудочковую аритмию на фоне гипокальциемии. Случаи пролонгации интервала QT и желудочковой аритмии регистрировались у пациентов, получавших терапию цинакальцетом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью назначать пациентам с другими факторами риска пролонгации интервала QT, таким как пациенты с известным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациенты, которые получают лекарственные средства, известные способностью вызывать пролонгации интервала QT.

Поскольку цинакальцет снижает уровень кальция в сыворотке крови, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно возникновения гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Уровень кальция в сыворотке крови следует измерять в течение 1 недели после начала приема или корректировки дозы цинакальцета. После определения поддерживающей уровень кальция в сыворотке крови следует измерять примерно 1 раз в месяц.

Если уровень кальция в сыворотке крови составляет менее 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л) и/или возникают симптомы гипокальциемии рекомендуется принять нижеуказанные меры.

Таблица 1.

У примерно 30% пациентов с хроническим заболеванием почек (ХЗП), которые находились на диализе и принимали цинакальцет, по крайней мере один раз определяли концентрацию кальция в сыворотке крови менее 7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л).

Цинакальцет не предназначен больным с ХЗП, которые не находятся на диализе. Исследования показали, что пациенты с ХЗП, которые не находятся на диализе, при применении цинакальцета имеют повышенный риск развития гипокальциемии (уровень кальция в сыворотке крови < 8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) по сравнению с пациентами с ХБП на диализе, которые проходят лечение цинакальцетом. Это может быть связано с низким уровнем кальция и/или наличием остаточной функции почек.

Судороги.

Во время клинических исследований судороги отмечались у 1,4% пациентов, получавших цинакальцет, и у 0,7% пациентов группы плацебо. Хотя причины сообщенных различий в частоте судорожных припадков, о которых сообщалось, непонятные, судорожный порог снижается при существенном снижении концентрации кальция в сыворотке крови.

Артериальная гипотензия и/или ухудшение сердечной недостаточности.

В процессе послерегистрационного надзора за фармакологической безопасностью препарата были зарегистрированы отдельные случаи артериальной гипотензии и/или ухудшения сердечной недостаточности у пациентов с патологией сердца, при этом нельзя полностью исключить причинно-следственную связь между применением цинакальцета и указанными патологическими проявлениями, которые могут быть обусловлены снижением уровня кальция в сыворотке крови. По данным клинического исследования гипотензия развивалась у 7% пациентов, получавших терапию цинакальцетом, у 12% пациентов, получавших плацебо, а сердечная недостаточность - у 2% пациентов, получавших цинакальцет или плацебо.

Общие.

При хроническом угнетении концентрации ПТГ до уровня, что в 1,5 раза ниже верхней границы нормы для ИПТГ, может развиться адинамическая болезнь костей. Если ПТГ снизится ниже рекомендованного диапазона у пациентов, получающих цинакальцет, дозу препарата и/или витамина D необходимо уменьшить или прекратить терапию.

Уровень тестостерона.

Уровень тестостерона чаще всего ниже нормальных значений у больных с терминальной почечной недостаточностью. Данные клинического исследования с участием пациентов с ТСХН, которые находились на диализе, показали, что концентрация свободного тестостерона снижалась в среднем на 31,3% у пациентов, принимавших цинакальцет, и на 16,3% - у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения цинакальцетом. Клиническое значение этих снижений уровня тестостерона в сыворотке крови неизвестно.

Печеночная недостаточность.

В связи с потенциальным повышением уровня цинакальцета в плазме крови в 2-4 раза у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью), этим больным цинакальцет нужно применять с осторожностью и внимательно контролировать их состояние (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Беременность.

Нет никаких клинических данных по применению цинакальцета беременным. Исследования на животных не свидетельствуют о прямых вредных последствиях для беременности, родов и послеродового развития. Не было зарегистрировано эмбриональной/фетальной токсичности в исследованиях беременных животных, за исключением снижения массы тела плода при дозах, связанных с токсичностью для матери. Поэтому цинакальцет можно применять во время беременности только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли цинакальцет в грудное молоко. Цинакальцет выводится в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентрации в молоке к концентрации в плазме. После тщательной оценки пользы/риска нужно принять решение о прекращении или кормлении грудью, или применении цинакальцета.

Фертильность.

Нет никаких клинических данных о влиянии цинакальцета на фертильность. В опытах на животных влияние на фертильность не наблюдали.

Никаких исследований влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводили. Однако некоторые побочные реакции могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Вторичный гиперпаратиреоз.

Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста (> 65 лет).

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 30 мг 1 раз в сутки. Титрование дозы цинакальцета следует проводить каждые 2-4 недели до достижения максимальной дозы 180 мг 1 раз в сутки, при которой у пациентов, находящихся на гемодиализе, достигается нужная концентрация паратиреоидного гормона (ПТГ) в диапазоне 150-300 пг/мл (15 9-31,8 пмоль/л), которую определяют по содержанию интактного ПТГ (тест на содержание ПТГ). Определение концентрации ПТГ следует проводить не ранее чем через 12 часов после приема цинакальцета. Для оценки концентрации ПТГ нужно обращаться с действующими рекомендациями по лечению.

Определение концентрации ПТГ необходимо проводить через 1-4 недели после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета. Для определения концентрации ПТГ можно контролировать содержание ИПТГ или биоинтактного ПТГ (биПTH). Лечение цинакальцета не изменяет соотношение между ИПТГ и биПТГ.

При подборе дозы уровень кальция в сыворотке крови следует контролировать чаще и не позднее чем через 1 неделю после начала лечения или коррекции дозы цинакальцета. После определения поддерживающей дозы кальций в сыворотке крови следует измерять примерно месяц. Если уровень кальция в сыворотке крови ниже нормального уровня, необходимо принять соответствующие меры, в том числе корректировать сопутствующую терапию (см. раздел «Особенности применения»).

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста (> 65 лет).

Рекомендованная начальная доза цинакальцета для взрослых составляет 30 мг 2 раза в сутки. Дозу цинакальцета следует титровать каждые 2-4 недели в следующей последовательности повышения дозы: 30 мг 2 раза в сутки, 60 мг 2 раза в сутки, 90 мг 2 раза в сутки и 90 мг 3 или 4 раза в сутки при необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови к верхней границе нормы или ниже этого уровня. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических испытаний, составила 90 мг 4 раза в сутки.

Уровень кальция в сыворотке крови следует измерять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета. После достижения уровня поддерживающей дозы кальций в сыворотке крови нужно измерять каждые 2-3 месяца. После завершения периода титрования до максимальной дозы уровень кальция в сыворотке крови следует периодически контролировать; если клинически значимого уровня снижения кальция в сыворотке крови не достигнуто, нужно рассмотреть вопрос прекращения терапии цинакальцетом (см. раздел «Фармакологические»).

Дети.

Цинакальцет не предназначен для применения детям и подросткам в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность.

Изменять начальную дозу не нужно. Цинакальцет следует применять с осторожностью пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Во время титрования дозы и длительного лечения необходимо внимательно контролировать состояние таких пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Для перорального применения. Цинакальцет рекомендуется принимать во время еды или сразу после еды, так как исследования показали, что биодоступность цинакальцета увеличивается, если принимать его с пищей (см. раздел «Фармакодинамика»). Следует принимать целые таблетки, не разламывая и не измельчая их.

Дети.

«Цинакальцет-Виста» не показан для применения у детей. Безопасность и эффективность применения в этой категории пациентов не были установлены.

Титрованные дозы до 300 мг 1 раз в сутки безопасно применяли пациентам, которые находились на диализе.

Передозировка цинакальцета может привести к гипокальциемии. В случае передозировки пациентов нужно проверить на наличие симптомов гипокальциемии, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Поскольку цинакальцет очень легко связывается с белками, гемодиализ не является эффективным средством для лечения передозировки.

Вторичный гиперпаратиреоз, карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз.

На основе доступных результатов плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов, получавших цинакальцет, наиболее распространенными побочными эффектами были тошнота и рвота, которые были легкой и умеренной степени и в большинстве случаев имели непродолжительный характер. Прекращение терапии в результате развития нежелательных реакций было вызвано, главным образом, тошнотой и рвотой.

Нежелательные реакции, которые, как считается, могут быть связаны с применением цинакальцета в плацебо-контролируемых исследованиях и неконтролируемых исследованиях, приведены ниже по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); иногда (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) очень редко (< 1/10000).

Таблица 2.

** См. «Особенности применения».

* См. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

Описание отдельных побочных реакций.

Реакции гиперчувствительности.

Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и крапивницу, были обнаружены во время послерегистрационного периода применения цинакальцета. Частоту отдельных побочных реакций, включая ангионевротический отек и крапивницу, нельзя установить по имеющимся данным.

Гипотензия и/или ухудшение сердечной недостаточности.

Поступали сообщения об отдельных случаях гипотензии и/или ухудшение сердечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции сердца, которые принимали цинакальцет, в течение послерегистрационного периода наблюдения; на основе имеющихся данных частоту таких случаев установить нельзя.

Пролонгация интервала QT и желудочковая аритмия на фоне гипокальциемии.

Пролонгация интервала QT и желудочковая аритмия на фоне гипокальциемии были обнаружены во время послерегистрационного периода применения цинакальцета, частоту которых можно оценить на основе имеющихся данных (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Цинакальцет не предназначен для применения у детей. Данные о безопасности и эффективности применения цинакальцета детям отсутствуют. Летальный случай был зарегистрирован у ребенка с тяжелой формой гипокальциемии.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Оно позволяет продолжать контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью национальной системы сообщений.

36 месяцев.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 2 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

Synthon Hispania, S.L./Синтон Хиспании, С. Л.

Synthon, s.r.o./Синтон, с. р. о.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

С/Castello, no1, SantBoideLlobregat, Barcelona, 08830, Spain.

Ул. К/Кастелло, no1, Сант Бои де Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Brnеnska 32/сp. 597, Blansko, 678 01 Czech Republic.

Брненска 32/ср. 597, Бланско, 678 01 Чешская Республика.