Онкодокс

Состав

действующее вещество: doxorubicin;

1 флакон содержит 10 мг или 50 мг доксорубицина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, натрия гидроксид кислота соляная концентрированная.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (во флаконе с бесцветного стекла с резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком с цветным полипропиленовым диском. По 1 флакону в пачке из картона).

Основные физико-химические свойства

Компактная масса или фрагменты пористой массы красно-оранжевого цвета.

Фармакодинамика

Доксорубицин является противоопухолевым средством. Клетки опухоли погибают, вероятно, в результате воздействия препарата на синтез нуклеиновых кислот, хотя точный механизм действия окончательно не выяснен. Предполагается следующий механизм действия Интеркаляция ДНК (что приводит к угнетению синтеза ДНК, РНК и белков), образование высокореактивных свободных радикалов и супероксидов, хелатирования двухвалентных катионов, угнетение Na-K АТФазы и связывания доксорубицина с определенными составляющими клеточной мембраны (в частности с мембранными липидами, спектрином и кардиолипиновые). Наибольшие концентрации препарата отмеченные в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фармакокинетика

После введения кривая вывода доксорубицина из плазмы является трехфазный с периодами полувыведения 12 минут, 3,3 часа и 30 часов. Относительно длительный терминальный период полувыведения доксорубицина отражает его распределение в глубокий компартмент тканей. Лишь около 33-50% препарата с флуорисцентною или тритиевая меткой (или продуктов распада) в соответствии определялось в моче, желчи и фекалиях в течение 5 дней после введения. Остальные доксорубицина и продуктов распада очевидно остается в тканях организма в течение длительного периода времени.

У пациентов с онкологическими заболеваниями доксорубицин восстанавливается до адриамицинолу, активной цитотоксической соединения. Такое восстановление очевидно катализируется цитоплазменных НАДФ-зависимыми Альдо-кеторедуктазамы, присутствующие во всех тканях и играют важную роль в определении общей фармакокинетики доксорубицина.

Микросомальные гликозидазы, присутствующие в большинстве тканей, расщепляют доксорубицин и адриамицинол до неактивных агликонив. Агликоны могут испытать О-деметилированию с последующей конъюгацией с сернокислым или глюкуронидов эфиром и выводятся с желчью.

Лечения широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Гиперчувствительность к доксорубицина или другим компонентам препарата, других антрациклинов или антрацендионами.

При внутривенном введении:

• персистирующая миелосупрессия;
• тяжелые нарушения функции печени
• тяжелые нарушения функции миокарда
• недавно перенесенный инфаркт миокарда
• тяжелая аритмия;
• предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и / или другими антрациклинами и антрацендионами.

При внутрипузырном введении:

• инфекции мочевых путей;
• воспаление мочевого пузыря
• гематурия.

Онкодокс вводят внутривенно и внутриартериально или в виде внутрипузырном инстилляции. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство.

Внутрипузырное введение Онкодоксу является альтернативным способом введения при лечении поверхностного рака мочевого пузыря, в том числе переходноклеточный карциномы, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ , или как адъювантной терапии низкодифференцированные Та-рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции.

Введение. Восстановленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости в течение не менее 3, но не более 10 минут. Обычно для разведения используют растворы натрия хлорида для инъекций, 5% глюкозы или раствор натрия хлорида и глюкозы. Введение путем инъекции с нагнетанием не рекомендуется в связи с риском экстравазации, которая может наблюдаться даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Общая доза доксорубицина на цикл может быть разной, в зависимости от определенной схемы лечения (например, при монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами) и показаний.

Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела. При монотерапии рекомендованная стандартная начальная доза доксорубицина на цикл для взрослых составляет 60-90 мг / м ² площади поверхности тела. Общая стандартная начальная курсовая доза может быть введена в виде разовой дозы или распределяться на три ежедневных введения, или вводится двух раз в 1-й и 8-й день. При условии нормального выздоровления после токсического воздействия препарата (в частности угнетение костного мозга и стоматита) каждый курс лечения можно повторять каждые 3-4 недели. Если препарат применяется в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут усиливать токсическое воздействие, может потребоваться уменьшение дозы доксорубицина до 30-40 мг / м ² каждые три недели.

Если дозу рассчитывают, исходя из массы тела, следует вводить 1,2-2,4 мг / кг препарата в виде разовой дозы каждые три недели.

Наблюдалось, что при введении доксорубицина в виде разовой дозы каждые три недели значительным образом уменьшаются проявления неблагоприятного токсического воздействия, мукозита. Однако некоторые специалисты считают, что распределение дозы для введения в течение трех последовательных дней (0,4-0,8 мг / кг или 20-25 мг / м ² в день) обеспечивает большую эффективность, хотя за счет большей токсичности.

Было показано, что еженедельное применение доксорубицина эффективное так же, как и введение 1 раз в три недели. Рекомендуемая доза составляет 20 мг / м ² 1 раз в неделю, хотя объективная реакция наблюдалась при 6-12 мг /² . При еженедельном применении уменьшается кардиотоксичность.

Может потребоваться уменьшение дозы у пациентов, ранее получавших лечение другими цитотоксическими препаратами. Введение меньшей дозы также может потребоваться у детей, пациентов с ожирением и лиц пожилого возраста.

Уменьшение начальных доз или увеличение интервалов между циклами может быть целесообразным в случае пациентов, тяжело перенесли предыдущие курсы лечения, или больных с неопластической инфильтрацией костного мозга.

Внутриартериальное введения. Внутриартериальное введение применялось при попытках усилить локальную активность при низкой общей дозе и, таким образом, уменьшить общую токсичность. Следует отметить, что такая техника потенциально очень рискованное и может привести к распространенному некроза перфузируемой ткани, если не принять соответствующие меры. Дозы и интервалы введения при внутриартериальному применении могут быть разными. Внутриартериально препарат должны вводить только специалисты с достаточным опытом выполнения таких инъекций.

Внутрипузырное введения. Доксорубицин все чаще применяется для внутрипузырного введения с целью лечения переходноклеточный рака, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ . Не следует внутрипузырно вводить препарат для лечения инвазивных опухолей, которые проросли через стенку мочевого пузыря. Целесообразно также введение доксорубицина в мочевой пузырь с определенными интервалами после трансуретальнои резекции опухоли с целью уменьшения вероятности рецидива. Рекомендуется инстилляция 30-50 мг в 25-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида. В случае местного токсического воздействия (цистит) дозу следует развести в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Пациенту можно продолжать проводить инстилляции с недельным или месячным интервалом.

Поскольку на сегодня применяется много схем лечения, что затрудняет интерпретацию, далее приведена вспомогательная информация:

• концентрация доксорубицина в пузыре должна составлять 50 мг на 50 мл
• во избежание нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от употребления напитков в течение 12:00 до инстилляции; это должно снизить выделение мочи примерно до 50 мл в час;
• после введения препарата пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут.

Действия раствора препарата в течение одного часа обычно достаточно; после завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Разовые дозы в 250 мг и 500 мг доксорубицина является летальным. Такие дозы могут вызвать острую дегенерацию сердечной мышцы в течение 24 часов и тяжелую миелосупрессии (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), влияния которых достигают максимума через 10-15 дней после применения. Целью лечения должно быть поддержание состояния пациента в течение этого периода; следует проводить переливание крови и создать условия защитной изоляции пациента.

Острая передозировка доксорубицином приводит к токсическому воздействию на пищеварительный тракт (преимущественно мукозита). Обычно это проявляется в начале применения препарата, но большинство пациентов выздоравливают в течение 3 недель.

Удаленная сердечная недостаточность может проявиться через 6 месяцев после передозировки. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и в случае признаков сердечной недостаточности провести общепринятое лечение.

При лечении доксорубицином наблюдались такие побочные эффекты:

Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы). Острый лимфобластный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. Редко сообщалось о вторичный острый миелобластный лейкоз, с прелейкемической фазой или без нее, у пациентов, одновременно лечились доксорубицином и ДНК-повреждающими противоопухолевыми препаратами. Такие случаи могли сопровождаться коротким (1-3 года) латентным периодом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Из-за возможной депрессии костного мозга, может проявиться примерно через 10 дней после введения препарата, следует регулярно контролировать гематологические показатели у пациентов с гематологическими и негематологическими заболеваниями. Клиническими проявлениями токсического воздействия доксорубицина на костный мозг / гематологические параметры могут быть лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть.

Со стороны иммунной системы. Анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания. Анорексия, дегидратация и гиперурикемия.

Со стороны органов зрения. Конъюнктивит / кератит и слезотечение.

Со стороны сердца. Тахиаритмия, блокада, блокада ножек пучка Гиса, асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка и застойная сердечная недостаточность. Кардиотоксичность может проявляться в виде тахикардии, в том числе желудочковой тахикардии и изменений на ЭКГ. У пациентов с нарушениями функции сердца рекомендуется регулярный контроль ЭКГ и осторожное применение препарата. Тяжелая сердечная недостаточность может возникать внезапно, без предварительных изменений на ЭКГ.

Со стороны сосудистой системы. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, приливы крови, шок.

Со стороны пищеварительного тракта. Тошнота, рвота и мукозит / стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки рта, эзофагит, боль в животе, эрозия слизистой оболочки желудка, желудочно-кишечное кровотечение, диарея и колит.

Со стороны нервной системы: парестезии, сонливость, периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, бессонница, тревога, депрессия, невралгия, летаргия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы. Изменения уровней трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто - алопеция, в том числе прекращение роста бороды, но рост волос приходит в норму после прекращения лечения. Высыпания на коже / зуд, местная токсичность, изменения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фотосенсибилизация, гиперчувствительность к облученной кожи (реакция кожи после облучения), крапивница, акральная эритема и дизестезия ладоней и подошв.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Доксорубицин может оказывать красного цвета мочи, особенно при первом мочеиспускании после инъекции препарата, о чем следует предупредить пациента. Побочные действия после внутрипузырного введения охватывают симптомы раздражения пузыря, гематурия, геморрагический цистит, некроз стенки мочевого пузыря.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Аменорея, олигоспермия и азооспермия.

Эффекты общего характера и местные реакции. Повышенная температура, недомогание, чувство усталости, слабость, астения и лихорадка, в случае слишком быстрого введения препарата возможно прилив крови к лицу. Риск тромбофлебита в месте инъекции можно снизить, соблюдая процедуры ввода, рассмотренной выше. Ощущение покалывания или жжения в месте введения свидетельствует о небольшой экстравазацию, в этом случае инфузию следует прекратить и попробовать ввести препарат в другую вену.

Другие эффекты . Боль в костях, мышечно-скелетные боли, фолликулит, боль в груди, судороги ног, отеки, отек ног, носовое кровотечение, боль в спине, уменьшение массы тела, тахексия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, дегидратация, тканевая гипоксия или смерть.

Обследование. Отклонение показателей ЭКГ от нормы.

Применение в период беременности и кормления грудью

Доксорубицин оказывает вредное фармакологическое воздействие на течение беременности и / или плод / новорожденного.

Через эмбриотоксический потенциал доксорубицина этот препарат не следует применять в период беременности. Если женщина получает доксорубицин в период беременности или беременеет в период лечения, ее следует предупредить о потенциальной угрозе для плода. Женщинам детородного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения.

Доксорубицин секретируется в грудное молоко. Женщинам не следует кормить грудью в период лечения доксорубицином.

Дети

Препарат применяется по показаниям детям. Детям доксорубицин назначают в низких дозах за повышенного риска кардиотоксического эффектов (особенно отсроченных). По этой же причине рекомендуется проводить регулярные кардиологические обследования пациентов после окончания терапии доксорубицином.

Вследствие угнетения функции костного мозга количество форменных элементов крови у детей снижается до минимума через 10-14 суток после начала лечения, однако затем гематологические показатели обычно быстро нормализуются благодаря большим резервам костного мозга у детей по сравнению со взрослыми.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Доксорубицин оказывает умеренный негативное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Если у пациента наблюдаются такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота или рвота, ему не следует управлять автотранспортом или другими механизмами.

Применение высоких доз циклоспорина приводит к увеличению сывороточных уровней и миелотоксичности доксорубицина.

Доксорубицин преимущественно применяется в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Может происходить аддитивный эффект токсичности, особенно в отношении влияния на костный мозг / гематологии и пищеварительный тракт. При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксическими соединениями или в комбинации с другими препаратами, влияющими на сердце (например блокаторами кальциевых каналов), в период лечения необходимо контролировать функцию сердца. Изменения функций печени вследствие сопутствующего лечения могут изменять метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтическую эффективность и / или токсичность.

Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и / или его метаболитов. Определенные данные указывают на меньший рост концентраций, если доксорубицин применяется перед паклитакселом.

Повышение (21-47%) или отсутствие изменения площади под кривой соотношения концентрация / время (AUC) доксорубицина наблюдалось при совместном применении с сорафениба в дозе 400 мг два раза в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор можно хранить в оригинальной упаковке в течение 24 часов при температуре не выше 25°С. Не замораживать.