Лопигрол

табл. п/плен. оболочкой 75 мг блистер, № 14, № 28

• Клопидогрел 75 мг

фармакодинамика. Клопидогрел является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов. Он селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором на поверхности тромбоцита с последующей АДФ-опосредованной активации комплекса GPIIb/IIIa, угнетая таким образом агрегацию тромбоцитов. Это действие происходит за счет биотрансформации клопидогрела. Однако активный метаболит, который отвечает за активность препарата, не было выделено. Клопидогрел также угнетает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, блокируя повышение активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрел не ингибирует активность ФДЭ.

Клопидогрел действует путем необратимого изменения рецептора АДФ на тромбоциты. Таким образом, тромбоциты, на которые подействовал клопидогрел, остаются поврежденными на протяжении всего периода их жизни, и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов (около 7 дней).

Статистически значимое и дозозависимое ингибирование агрегации тромбоцитов может наблюдаться через 2 ч после однократного приема дозы клопидогрела. Многократные дозы (клопидогрела бисульфата) по 75 мг/сут существенно угнетают агрегацию тромбоцитов, спровоцированную АДФ, уже в первый день. Такое ингибирование прогрессивно увеличивается и достигает равновесного состояния через 3–7 дней. При равновесном состоянии средний уровень угнетения агрегации тромбоцитов, наблюдается при дозе 75 мг/сут, составляет 40–60%. После прекращения лечения агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к базовым показателям, обычно это происходит приблизительно через 7 дней.

Фармакокинетика. После приема многократных доз по 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется. На основе определения экскреции метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет не менее 50%.

Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит — производное тиола — образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел с последующим гидролизом. Этап окисления регулируется, прежде всего, изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4, а также 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не выявляется.

Фармакокинетика основного циркулирующего метаболита является линейной (концентрация в плазме крови повышается пропорционально дозе) в пределах доз 50-150 мг клопидогреля.

Клопидогрел в значительной степени метаболизируется в печени. Его основной метаболит — производное карбоксильной кислоты — также не влияет на агрегацию тромбоцитов. Он составляет примерно 85% соединений, родственных основному веществу, циркулирующих в плазме крови. Cmax этого метаболита в плазме крови достигается через 1 ч после приема препарата.

Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98 и 94% соответственно). Было продемонстрировано, что эта связь не насыщается in vitro в высокой концентрации.

Около 50% препарата выводится с мочой, 46% — с калом. T½ главного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после одно- и многократного приемов.

Концентрации основного метаболита в плазме крови значительно выше у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) по сравнению со здоровыми молодыми добровольцами. Однако такие высокие уровни в плазме крови не ассоциировались с разницей в агрегации тромбоцитов и продолжительности кровотечения.

После приема многократных доз клопидогрела по 75 мг (клопидогрела бисульфат) уровни основного циркулирующего метаболита в плазме крови были ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина — 5–15 мл/мин) по сравнению с пациентами, которые имели заболевания почек средней степени тяжести (клиренс креатинина — 30–60 мл/мин), или здоровыми людьми. Хотя угнетающее действие на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов была ниже (25%), чем наблюдаемая у здоровых добровольцев, увеличение продолжительности кровотечения было таким же, как и у здоровых лиц, применявших по 75 мг клопидогрела в сутки.

профилактика тромбообразования у больных с недавно перенесенным инфарктом миокарда, недавно перенесенным ишемическим инсультом или для профилактики сосудистых ишемических заболеваний.

взрослые

Лечение Лопигролом следует начинать в срок от нескольких дней до 35 дней после инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес после ишемического инсульта.

Лопигрол следует принимать как разовую дозу 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Для пациентов пожилого возраста или пациентов с заболеванием почек коррекция дозы не требуется.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлена.

повышенная чувствительность к компонентам препарата, тяжелые заболевания печени, острые кровотечения, например, при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии.

как и в случае с другими препаратами, влияющими на гемостаз, после применения клопидогрела может наблюдаться кровотечение любой локализации. Риск зависит от многих факторов, включая применение в комбинации с другими препаратами, влияющими на гемостаз, и чувствительность пациента.

Побочные эффекты, наблюдающиеся у >10% пациентов

ЖКТ: в целом, частота возникновения побочных эффектов, включая боль в животе, диспепсию, гастрит и запор, — 27%.

Побочные эффекты, наблюдающиеся у 3–10% пациентов

Сердечно-сосудистая система: боль в области грудины (8%), отеки (4%), АГ (4%).

ЦНС: головная боль (3–8%), головокружение (2–6%), депрессия (4%), слабость (3%), генерализованная боль (6%).

Кожные реакции: сыпь (4%), зуд (3%).

Эндокринная система: гиперхолестеринемия (4%).

ЖКТ: боль в животе (2–6%), диспепсия (2–5%), диарея (2–5%), тошнота (3%).

Мочеполовая система: инфекция мочевыводящих путей (3%).

Гематологические нарушения: пурпура (5%), носовое кровотечение (3%).

Печень и желчные пути: нарушение показателей функции печени (<3%), у 0,11% пациентов клопидогрел был отменен.

Костно-мышечная система: боль в суставах (6%), боль в спине (6%).

Система дыхания: одышка (5%), ринит (4%), бронхит (4%), кашель (3%), инфекции верхних дыхательных путей (9%).

Прочие: гриппоподобный синдром (8%).

Побочные эффекты, наблюдающиеся у <1% пациентов

Агранулоцитоз, аллергические реакции, анафилактические реакции, ангионевротический отек, апластическая анемия, гипербилирубинемия, бронхоспазм, буллезный дерматит, стеатоз печени, лихорадка, гранулоцитопения, гематурия, кровохарканье, гемоторакс, гепатит, гипохромная анемия, внутричерепное кровоизлияние (0,4%), ишемический некроз, лейкопения, макулопапулезная сыпь, гиперменорея, нейтропения (0,05%), кровоизлияние в сетчатку глаза, кровоизлияние в легкие, пурпура, ретроперитонеальное кровоизлияние, тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, крапивница.

как и другие антитромботические препараты, Лопигрол следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений вследствие травм, хирургических вмешательств или других патологических состояний. В случае плановых хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения Лопигролом следует прекратить за 7 дней до операции.

Лопигрол удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечений. Препараты, которые могут вызывать такие эффекты (ацетилсалициловая кислота и НПВП) следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих Лопигрол.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с патологией, при которой возможно возникновение кровотечения, такой как язва желудка и двенадцатиперстной кишки.

Пациентов следует предупредить о том, что для остановки кровотечения при применении Лопигрола может потребоваться больше времени, а также о том, что они должны сообщить врачу о каждом случае необычного кровотечения. Пациенты должны информировать врача и стоматолога о применении Лопигрола перед любым плановым хирургическим вмешательством или перед применением любого нового для пациента лекарственного средства.

Опыт применения Лопигрола у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, у которых может возникнуть геморрагический диатез, ограничен. Лопигрол следует применять с осторожностью у такой категории пациентов.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП); редко сообщалось о случаях ТТП после применения Лопигрола, иногда после непродолжительного применения (<2 нед). ТТП является тяжелым состоянием, требует немедленного вмешательства. ТТП характеризуется тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией (в периферическом мазке наблюдаются шистоциты (фрагментированные эритроциты)), неврологическими нарушениями, дисфункцией почек и лихорадкой.

Опыт применения у больных с тяжелой почечной недостаточностью ограничен. Применять клопидогрел у такой категории пациентов следует с осторожностью.

Клопидогрел следует с осторожностью применять у пациентов с АГ.

Применение в период беременности и кормления грудью. Из-за отсутствия достаточных и хорошо контролируемых исследований клопидогрел не рекомендуется применять в период беременности и кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работу с другими механизмами. Нарушения способности управлять автомобилем или работать с механизмами после применения Лопигрола не наблюдалось.

ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота не изменяет АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, опосредованную Лопигролом. Однако Лопигрол потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Сочетанное применение 500 мг ацетилсалициловой кислоты 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывало значительного увеличения продолжительности кровотечения, вызванного приемом Лопигрола. Не установлена безопасность длительного сочетанного применение ацетилсалициловой кислоты и Лопигрола.

Гепарин. В ходе клинического исследования, проведенного на здоровых добровольцах, Лопигрол не изменял ни общей потребности в гепарине, ни влияния гепарина на свертывание крови. Одновременное применение Лопигрола и гепарина не влияло на ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванной Лопигролом. Однако безопасность применения этой комбинации препаратов не установлена, поэтому следует соблюдать осторожность при их применении.

Рекомбинантный человеческий тканевой активатор плазминогена (rt-PA). Безопасность применения Лопигрола, rt-PA и гепарина оценивалась на пациентах, которые недавно перенесли инфаркт миокарда. Частота возникновения клинически значимого кровотечения была такой же, как и частота кровотечения, которая наблюдалась при комбинированном применении ацетилсалициловой кислоты с rt-PA и гепарином.

Варфарин. Безопасность одновременного применения варфарина с Лопигролом не установлена. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

НПВП. В ходе клинического исследования, проведенного на здоровых добровольцах, одновременное применение Лопигрола и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Поэтому из-за возможного повышения риска желудочно-кишечных кровотечений следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВП и Лопигрола (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Другие виды сопутствующей терапии. При одновременном применении Лопигрола с атенололом и нифедипином или с обоими препаратами клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не выявлено. Одновременное применение фенобарбитала, циметидина или эстрогенов также не имело значительного влияния на фармакодинамическую активность Лопигрола. Одновременное применение Лопигрола не меняло фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина. Антацидные средства не влияли на степень абсорбции Лопигрола.

Исследования, проведенные на микросомах печени человека, показали, что Лопигрол ингибирует активность одного из изоэнзимов (CYP 2C9) энзима Р450 (2C9). Это может привести к повышению уровня в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP 2C9.

Отсутствуют сведения о клинически значимых нежелательных взаимодействиях при одновременном применении диуретиков, блокаторов β-адренорецепторов, антагонистов кальциевых каналов, препаратов, снижающих уровень ХС в крови, коронарных вазодилататоров, противодиабетических препаратов, противоэпилептических средств, средств гормонозаместительной терапии.

Следует избегать одновременного применения Лопигрола с растительными препаратами, такими как чеснок, гинкго билоба, женьшень, имбирь, anacyclus pyrethum, aesculus hippocastanum, зеленый чай, uncaria tomentosa, angelica archangelica, oenethera biennis, trifolium pretense, обладающих антитромботической активностью.

симптомы острой токсичности включают рвоту, затрудненное дыхание, желудочно-кишечные кровотечения. После однократного приема внутрь здоровыми добровольцами 600 мг клопидогрела (8 таблеток) о нежелательных эффектах не сообщалось. Длительность кровотечения увеличилась в 1,7 раза. Подобная побочная реакция обычно наблюдается при терапевтической дозе 75 мг/сут.

при температуре не выше 25 °С.