Кардогрель

Состав

действующее вещество: сlopidogrel;

1 таблетка содержит клопидогреля 75 мг в форме клопидогреля бисульфата;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло растительное гидрогенизированное

оболочка: опадри розовый 0ЗВ54942 (в состав входят гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, железа оксид красный (Е172)

состав для нанесения маркировки: Opacode S-1-27794 черный (в состав входят шеллак глазурь, железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль (Е 1520).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (по 10 таблеток в блистере, по 3 (10 × 3) блистера в картонной коробке).

Фармакодинамика

Клопидогрел селективно подавляет связывание аденозиндифосфату (АДФ) с рецепторами на поверхности тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb / IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Метаболизм клопидогреля необходима для образования активного ингибитора агрегации тромбоцитов. Клопидогрел также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Клопидогрел необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Таким образом, тромбоциты, вошедшие во взаимодействие с клопидогрелем, повреждаются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в четырех дважды слепых исследованиях, в которых приняли участие более 80 тыс. Пациентов: исследование CAPRIE - сравнение клопидогреля с АСК, и исследования CURE, CLARITY и COMMIT, что сравнивали клопидогрел и плацебо, причем оба продукта - в сочетании с АСК и другой стандартной терапией.

Клопидогрел статистически значимо снижал относительный риск смерти по любой причине на 7% (р = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (р = 0,002), при этом относительное и абсолютное снижение составило 0,5% и 0,9% соответственно. Такой эффект имел место у пациентов разного возраста, пола независимо от применения фибринолитиками и наблюдался в течение 24 часов.

Фармакокинетика

После повторного приема дозы 75 мг в сутки клопидогрел быстро абсорбируется. Однако концентрация основного соединения в плазме крови очень низкая и через 2:00 после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг / л). Абсорбция составляет не менее 50%, исходя из уровня метаболитов клопидогреля, которые выводятся с мочой.

Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит (производное карбоновой кислоты) является неактивным и составляет 85% циркулирующего в плазме крови соединения. Максимальная концентрация данного метаболита в плазме (около 3 мг / л после применения повторных пероральных доз 75 мг) достигается почти через час после приема.

Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел с последующим гидролизом. Окислительная реакция регулируется преимущественно изоферментами цитохрома ₄₅₀ - 2В6 и ЗА4 и в меньшей степени - 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, который был выделен in vitro , быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не обнаруживается.

Кинетика основного циркулирующего метаболита линейная (повышение концентрации в плазме пропорционально дозе) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогреля.

Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы in vitro (98% и 94% соответственно). Связки не насыщается in vitro в широком диапазоне концентраций.

После применения пероральной дозы клопидогреля с пометкой ¹⁴ С примерно 50% выделяется с мочой и около 46% - с калом в течение 120 часов после приема. Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составляет 8:00 после однократного и повторного приема.

Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при применении 75 мг клопидогреля в сутки были ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл / мин) по сравнению с лицами с заболеванием почек средней тяжести (клиренс креатинина от 30 до 60 мл / мин) и с уровнями, которые наблюдались в других исследованиях у здоровых лиц. Хотя подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%), чем у здоровых лиц, удлинение продолжительности кровотечения было таким же, как у здоровых лиц, принимавших 75 мг клопидогреля в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Профилактика проявлений атеротромбоза:

• у больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения - через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения - через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у больных, в которых диагностировано заболевание периферических артерий
• у больных с острым коронарным синдромом:
• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой
• с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение, и которым показана тромболитическая терапия).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например, язва или внутричерепное кровоизлияние). Период беременности и кормления грудью. Возраст до 18 лет.

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Препарат назначают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелом начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают, применяя поддерживающую дозу 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой ( АСК) в дозе 75 - 325 мг в сутки). Поскольку применение высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.

У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от комбинации клопидогреля с АСК более 4 недели при этом заболевании не изучалась.

пропущенная доза

Если прошло менее 12:00 после запланированного времени приема.

Пациент должен немедленно принять дозу, а следующую дозу принять в обычное время.

Если прошло более 12:00.

Пациент должен принять следующую дозу в обычное время и не удваивать дозу.

При передозировке клопидогреля может наблюдаться увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленного корректировки удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

Побочные реакции распределены по системам органов, частота их возникновения определена следующим образом: часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, </ 1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны крови: редко - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.

Психические нарушения: очень редко - галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: редко - внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях - с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение очень редко - изменение вкусового восприятия.

Со стороны органа зрения: редко - кровотечение в области глаза (конъюнктивы, очковая, ретинальная).

Со стороны органа слуха: редко - головокружение.

Со стороны сосудистой системы: распространенные - гематома; очень редко - тяжелая кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны органов дыхания: часто - носовое кровотечение; очень редко - кровотечения из респираторных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия иногда - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко - ретроперитонеальный кровоизлияние очень редко - желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Со стороны кожи: часто - подкожное кровоизлияние; иногда - сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко - мышечно-скелетные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - гематурия очень редко - гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие нарушения: очень редко - лихорадка.

Лабораторные исследования: удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов.

Применение в период беременности и кормления грудью

Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогреля в период беременности нежелательно назначать клопидогрел беременным женщинам.

Неизвестно, выводится клопидогрел в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Дети

Безопасность и эффективность применения клопидогреля детям не установлены, поэтому препарат не назначают этой возрастной группе пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами (см. Раздел «Побочные реакции»).

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения.

Ингибиторы гликопротеина IIb, / IIИа. Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения из-за травмы, хирургическое вмешательство или другие патологические состояния, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb, / IIИа.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующее действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Несмотря на это, существует опыт совместного применения клопидогреля и АСК в течение почти года.

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного на здоровых добровольцах, прием клопидогреля не нуждался коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не меняло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитиков . Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибринспецифических или фибриннеспецифичних тромболитиков и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась при одновременном применении фибринолитиками и гепарина с АСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований по взаимодействию препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, возрастает риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Поскольку клопидогрел метаболизируется в активный метаболит частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого фермента, снижает уровень активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость этого взаимодействия точно не определена. Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19 не рекомендуется (см разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Среди лекарственных средств, угнетающих CYP2C19, - омепразол и есомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

При приеме 80 мг омепразола один раз в день одновременно с клопидогрелем или с перерывом 12:00 между приемами экспозиция активного метаболита снижалась на 45% (насыщающей доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение связывалось с уменьшением агрегации тромбоцитов на 39% (насыщающей доза) и 21% (поддерживающая доза). Такая же взаимодействие ожидается с есомепразолом.

Как обсервационные, так и клинические исследования показали непоследовательны данные клинических проявлений этого взаимодействия фармакокинетики (ФК) / фармакодинамики (ФД) в отношении серьезных сердечно-сосудистых осложнений. Одновременное назначение омепразола или есомепразолу не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

При приеме пантопразола или лансопразола наблюдалось менее выраженное уменьшение экспозиции метаболита.

Концентрации активного метаболита в плазме уменьшались на 20% (насыщающей доза) и 14% (поддерживающая доза) при одновременном применении с пантопразолом (80 мг один раз в день). Это было связано с уменьшением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрел можно назначать с пантопразолом.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, снижающие желудочную кислотность, например Н2 блокаторы (кроме циметидина, который является ингибитором CYP2C19) или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогреля.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 2 года.