КСАРЕЛТО®

Склад:

діюча речовина: ривароксабан;

гранули містять 19,7 мг ривароксабану на 1 грам;

1 флакон містить 51,7 або 103,4 мг ривароксабану;

після розчинення суспензія для перорального застосування містить 1 мг ривароксабану на 1 мл;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, гіпромелоза 5сР, маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, натрію бензоат (Е 211), сукралоза, ксантанова камедь, ароматизатор солодко-вершковий: смакові речовини, мальтодекстрин (кукурудза), пропіленгліколь (E 1520) і камедь акації (E 414).

Лікарська форма. Гранули для приготування суспензії для перорального застосування.

Основні фізико-хімічні властивості: гранулят від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Прямі інгібітори фактора Ха.

Код АТХ B01A F01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ривароксабан – високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактора Ха перериває внутрішній та зовнішній шляхи коагуляційного каскаду, і, як наслідок, пригнічується формування тромбіну та утворення тромбу. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора ІІ) та не впливає на тромбоцити.

Фармакодинамічні ефекти

При застосуванні у людей відмічено дозозалежне інгібування активності фактора Ха. При використанні тесту Neoplastin ривароксабан виявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час, що достовірно корелює з концентраціями у плазмі крові (r = 0,98). При використанні інших тестів/наборів результати будуть іншими. Показання приладу варто знімати у секундах, оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване та провалідоване тільки для кумаринів і його не можна застосовувати для інших антикоагулянтів.

У пацієнтів, які отримують ривароксабан для лікування ТГВ (тромбозу глибоких вен), ТЕЛА (тромбоемболії легеневої артерії) і профілактики рецидивів ТГВ і ТEЛА, 5/95 процентилів для протромбіну (Neoplastin) через 2–4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 рази на добу або від 15 до 30 с для таблеток по 20 мг 1 раз на добу відповідно. При мінімальній концентрації ривароксабану (через 8–16 годин після прийому таблетки) 5/95 процентилів на тлі дози 15 мг ривароксабану двічі на добу коливаються від 14 до 24 с, а для дози 20 мг ривароксабану 1 раз на добу (через 18–30 годин після прийому таблетки) – від 13 до 20 с.

У пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які отримують ривароксабан для профілактики інсульту і системної емболії, 5/95 процентилів для протромбіну (Neoplastin) через 1–4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 14 до 40 с у пацієнтів, які отримували по 20 мг 1 раз на добу, або від 10 до 50 с у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, які застосовували по 15 мг 1 раз на добу. При мінімальній концентрації (через 16–36 годин після прийому таблетки) 5/95 процентилів у пацієнтів, які отримують лікарський засіб у дозі 20 мг 1 раз на добу, коливаються від 12 до 26 с, у хворих із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, які отримують лікарський засіб у дозі 15 мг 1 раз на добу, – від 12 до 26 с.

У ході клініко-фармакологічного дослідження пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n = 22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із 3 факторів (фактори ІІ, ІХ та Х) та РСС із 4 факторів (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). При застосуванні РСС із 3 факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ (протромбінового часу) (Neoplastin) приблизно на 1,0 с за 30 хвилин, а на тлі РСС із 4 факторів такі значення знизились на близько 3,5 с. Натомість РСС із 3 факторів мав потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну, ніж РСС із 4 факторів (див. розділ «Передозування»).

Також ривароксабан дозозалежно підвищує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно. Проте у разі клінічної необхідності рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою каліброваних кількісних антифактор Ха тестів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Педіатричні пацієнти

ПЧ (при використанні тесту Neoplastin), РСС та антифактор Ха тест (калібрований кількісний) показують тісну кореляцію з концентраціями ривароксабану в плазмі у дітей. Кореляція між анти-Ха і концентраціями в плазмі є лінійною з нахилом, близьким до 1. Можуть виникати окремі розбіжності з вищими або нижчими значеннями анти-Ха порівняно з відповідними концентраціями в плазмі. Немає необхідності в рутинному моніторингу параметрів згортання крові під час клінічного лікування ривароксабаном. Однак, якщо є клінічні показання, концентрації ривароксабану можна виміряти за допомогою каліброваних кількісних антифактор Ха тестів в мкг/л (див. таблицю 3 у розділі «Фармакокінетика» для діапазонів спостережуваних концентрацій ривароксабану в плазмі у дітей). Нижню межу кількісного визначення необхідно враховувати, коли анти-Ха тест використовується для кількісної оцінки концентрації ривароксабану в плазмі крові у дітей. Порогових показників ефективності чи безпеки не встановлено.

Клінічна ефективність і безпека

Лікування ТГВ та профілактика рецидивів ТГВ у педіатричних пацієнтів

Загалом 727 дітей з підтвердженою гострою ВТЕ, з яких 528 отримували ривароксабан, були досліджені в 6 відкритих багатоцентрових педіатричних дослідженнях. У разі дозування з урахуванням маси тіла у пацієнтів від народження до 18 років експозиція ривароксабану була подібна до тієї, що спостерігалася у дорослих пацієнтів з ТГВ, які отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу, як підтверджено в дослідженні III фази (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дослідження III фази EINSTEIN Junior – це рандомізоване відкрите багатоцентрове клінічне дослідження з активним контролем за участю 500 педіатричних пацієнтів (віком від народження до

Подія ВТЕ класифікувалася як: ВТЕ, пов’язана із застосуванням центрального венозного катетера (ЦВК-ВТЕ; 90/335 пацієнтів у групі ривароксабану, 37/165 пацієнтів у групі порівняння); тромбоз церебральних вен та синусів (ТЦВС; 74/335 пацієнтів у групі ривароксабану, 43/165 пацієнтів у групі порівняння) та всі інші, включаючи ТГВ та ТЕЛА (не-ЦВК-ВТЕ; 171/335 пацієнтів у групі ривароксабану, 85/165 пацієнтів у групі порівняння). Найчастішим проявом тромбозу у дітей віком від 12 до

У 438 (87,6 %) дітей ВТЕ спровокували стійкі, транзиторні або одночасно стійкі та транзиторні фактори ризику.

Пацієнти отримували початкове лікування терапевтичними дозами НФГ, НМГ або фондапаринуксу протягом щонайменше 5 днів і були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання або ривароксабану в дозуванні відповідно до маси тіла, або до групи порівняння (отримували гепарини, АВК) протягом 3 місяців основного періоду лікування у дослідженні (протягом 1 місяця для дітей

Основним показником ефективності була подія симптомного рецидиву ВТЕ. Основним показником безпеки була сукупність подій великої кровотечі та клінічно значущої невеликої кровотечі (КЗНВК). Усі результати щодо ефективності та безпеки були централізовано оцінені незалежним комітетом, який не призначав лікування. Результати щодо ефективності та безпеки показані в таблицях 1 і 2 нижче.

Повторні ВТЕ виникли у групі ривароксабану у 4 із 335 пацієнтів та у групі порівняння у 5 зі 165 пацієнтів. Сукупність подій великої кровотечі та КЗНВК була зареєстрована у 10 із 329 пацієнтів (3 %), які отримували ривароксабан, та у 3 зі 162 пацієнтів (1,9 %), які отримували препарат порівняння. Події, що складають показник чистої клінічної користі (сукупність подій симптомного рецидиву ВТЕ та серйозної кровотечі), зареєстровано у групі ривароксабану у 4 із 335 пацієнтів та у 7 зі 165 пацієнтів у групі порівняння. Ступінь реканалізації тромбу, що класифікований як «нормалізація», при повторній візуалізації спостерігався у 128 із 335 пацієнтів, які отримували лікування ривароксабаном, та у 43 зі 165 пацієнтів у групі порівняння. Ці результати були загалом подібними у вікових групах. З будь-якими кровотечами, що виникли під час лікування, було 119 (36,2 %) дітей у групі ривароксабану і 45 (27,8 %) дітей у групі порівняння.

Таблиця 1. Результати ефективності в кінці основного періоду лікування

Явище	Ривароксабан N = 335*	Препарат порівняння N = 165*
Рецидив ВТЕ (основний показник ефективності)	4 (1,2 %; 95 % ДІ 0,4–3,0 %)	5 (3,0 %; 95 % ДІ 1,2–6,6 %)
Сукупність подій симптомного рецидиву ВТЕ + безсимптомного погіршення при повторному візуалізаційному обстеженні	5 (1,5 %; 95 % ДІ 0,6–3,4 %)	6 (3,6 %; 95 % ДІ 1,6–7,6 %)
Сукупність подій симптомного рецидиву ВТЕ + безсимптомного погіршення + відсутність змін при повторному візуалізаційному обстеженні	21 (6,3 %; 95 % ДІ 4,0–9,2 %)	19 (11,5 %; 95 % ДІ 7,3–17,4 %)
Нормалізація при повторному візуалізаційному обстеженні	128 (38,2 %; 95 % ДІ 33,0–43,5 %)	43 (26,1 %; 95 % ДІ 19,8–33,0 %)
Сукупність подій симптомного рецидиву ВТЕ + велика кровотеча (чиста клінічна користь)	4 (1,2 %; 95 % ДІ 0,4–3,0 %)	7 (4,2 %; 95 % ДІ 2,0–8,4 %)
Летальна або нелетальна легенева емболія	1 (0,3 %; 95 % ДІ 0,0–1,6 %)	1 (0,6 %; 95 % ДІ 0,0–3,1 %)

* Повна множина пацієнтів для аналізу, усі діти, які були рандомізовані.

Таблиця 2. Результати безпеки в кінці основного періоду лікування

Явище	Ривароксабан N = 329*	Препарат порівняння N = 162*
Сукупність подій великої кровотечі + КЗНВК (основний показник безпеки)	10 (3,0 %; 95 % ДІ 1,6–5,5%)	3 (1,9 %; 95 % ДІ 0,5–5,3 %)
Велика кровотеча	(0,0 %, 95 % ДІ 0,0–1,1 %)	2 (1,2 %; 95 % ДІ 0,2–4,3 %)
Будь-які кровотечі, викликані лікуванням	119 (36,2 %)	45 (27,8 %)

* Популяція пацієнтів для аналізу безпеки, усі діти, які були рандомізовані та отримали принаймні 1 дозу досліджуваного лікарського засобу.

Профіль ефективності та безпеки ривароксабану був значною мірою подібним в педіатричній популяції з ВТЕ та дорослій популяції з ТГВ/ТЕЛА, однак частка суб’єктів із будь-якою кровотечею була вищою у педіатричній популяції з ВТЕ порівняно з дорослою популяцією з ТГВ/ТЕ.

Тромбопрофілактика у дітей із вродженою вадою серця після операції Фонтена

В проспективному відкритому дослідженні UNIVERSE з 2-х частин (частина B, активний контроль) оцінювали ефективність та безпеку застосування ривароксабану для тромбопрофілактики у порівнянні з ацетилсаліциловою кислотою протягом 12 місяців у 110 дітей віком від 2 до 8 років із вродженими вадами серця з одношлуночковою гемодинамікою, яким виконано операцію Фонтена протягом 4 місяців до включення. Пацієнти отримували або дози ривароксабану, скориговані за масою тіла ([n = 76], експозиція відповідала добовій дозі 10 мг для дорослих), або ацетилсаліцилову кислоту ([n = 34] приблизно 5 мг/кг). Дозування, досліджене в UNIVERSE для тромбопрофілактики, таким чином, було нижчим і не може бути виведено із затвердженої педіатричної дози для лікування ВТЕ.

У дослідженні UNIVERSE спостерігалося декілька тромбоемболічних явищ: 1 (1,6 %) у групі застосування ривароксабану проти 3 (8,8 %) у групі застосування ацетилсаліцилової кислоти. Кількість кровотеч була подібною у групах дослідження: 5 (7,8 %) клінічно значущих кровотеч (включаючи 1 серйозну) у групі застосування ривароксабану проти 3 (8,8 %; жодної серйозної) у групі застосування ацетилсаліцилової кислоти.

Пацієнти з позитивними результатами тесту для трьох антифосфоліпідних антитіл

Ривароксабан було порівняно із варфарином у пацієнтів з тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом (АФС) з високим ризиком тромбоемболічних явищ (позитивні результати для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл: вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла) у рандомізованому відкритому мультицентровому спонсорованому дослідниками клінічному випробуванні із «засліпленою» оцінкою кінцевої точки. Дослідження було припинено достроково після включення 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоемболічних явищ у пацієнтів, які приймали ривароксабан. Середній період спостереження становив 569 днів, 59 пацієнтів було рандомізовано в групу застосування ривароксабану в дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну

Фармакокінетика.

Всмоктування

Викладена нижче інформація базується на даних, отриманих у дорослих пацієнтів.

Ривароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація (Сmax) досягається через 2–4 години після прийому таблетки.

Абсолютна біодоступність ривароксабану висока і становить 80–100 % після застосування дози в лікарській формі таблеток по 2,5 мг та 10 мг незалежно від прийому їжі.

При прийомі натще у зв’язку зі зниженням всмоктування для ривароксабану в лікарській формі таблеток по 20 мг була визначена біодоступність 66 %. При застосуванні ривароксабану в лікарській формі таблеток по 20 мг разом з їжею було встановлено, що середній показник AUC збільшується на 39 % порівняно з прийомом таблеток натще, що вказує на майже повне всмоктування і високу біодоступність при пероральному прийомі.

Фармакокінетика ривароксабану наближається до лінійної при застосуванні у дозах до 15 мг 1 раз на добу натще. При прийомі під час вживання їжі фармакокінетика ривароксабану в лікарській формі таблеток по 10 мг, 15 мг і 20 мг є пропорційно залежною від дози. При використанні вищих доз абсорбція ривароксабану обмежується параметрами розчинності, при цьому на тлі вищих доз відзначається зниження біодоступності та ступеня всмоктування.

Біоеквівалентність була продемонстрована для гранул для приготування суспензії для перорального застосування порівняно з таблеткою у дозі 10 мг, яку приймають натще, а також у дозі 20 мг, яку приймають під час їди.

Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна варіабельність (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40 %.

Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення лікарського засобу у шлунково-кишковому тракті. Відзначається 29 % і 56 % зниження AUC і Cmax при застосуванні грануляту ривароксабану з вивільненням діючої речовини у проксимальному відділі тонкого кишківника порівняно з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини у дистальному відділі тонкого кишківника чи висхідній частині ободової кишки. Необхідно уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка, оскільки це може призвести до зниження всмоктування та відповідного впливу на експозицію.

Біодоступність (AUC і Cmax) у разі застосування 20 мг ривароксабану перорально у вигляді подрібненої таблетки, змішаної з яблучним пюре або водою, введеної через шлунковий зонд одразу після рідкої їжі, та у разі прийому цілої таблетки була порівнянною. З огляду на передбачуваний дозопропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану результати цього дослідження біодоступності, імовірно, можуть стосуватися і нижчих доз ривароксабану.

Педіатричні пацієнти

Діти отримували таблетку ривароксабану або суспензію для перорального застосування під час або безпосередньо після годування або прийому їжі та з типовою порцією рідини для забезпечення надійного дозування дітям. Як і у дорослих, у дітей ривароксабан легко всмоктується після перорального прийому у вигляді таблеток або гранул для приготування суспензії для перорального застосування. Різниці у швидкості або ступені всмоктування між ривароксабаном в лікарській формі таблеток та ривароксабаном в лікарській формі гранул для приготування суспензії для перорального застосування не спостерігалося. Немає даних про ФК після внутрішньовенного введення дітям, тому абсолютна біодоступність ривароксабану у дітей невідома. Було виявлено зниження відносної біодоступності при збільшенні доз (у мг/кг маси тіла), що свідчить про обмеження всмоктування при вищих дозах, навіть при одночасному прийомі з їжею.

Ривароксабан, суспензію для перорального застосування, слід приймати під час годування або під час прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв’язування з білками плазми у людини є високим і становить близько 92–95 %, при цьому основними зв’язувальним компонентом є сироватковий альбумін. Об’єм розподілу помірний, показник Vss (об’єм розподілу в рівноважному стані) становить майже 50 л.

Педіатричні пацієнти

Немає даних щодо зв’язування ривароксабану з білками плазми крові, характерного для дітей. Немає даних про ФК після внутрішньовенного введення ривароксабану дітям. Показник Vss, оцінений за допомогою популяційного моделювання фармакокінетики у дітей (діапазон віку від 0 до

Метаболізм і виведення з організму

Майже 2/3 прийнятої дози ривароксабану метаболізується з подальшим виведенням половини метаболітів нирками, а іншої половини – з калом. Решта (1/3) прийнятої дози виводиться безпосередньо нирками у вигляді незміненої діючої речовини із сечею переважно шляхом активної ниркової секреції.

Метаболізм ривароксабану забезпечується ізоферментами CYP3A4, CYP2J2 та незалежними від системи цитохрому CYP механізмами. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що зазнає окисного розпаду, та амідні групи, які підлягають гідролізу. З огляду на отримані in vitro дані ривароксабан є субстратом транспортних білків Р-gp (Р-глікопротеїн) та Bcrp (білок резистентності до раку молочної залози).

Найважливішою сполукою в плазмі крові людини є незмінений ривароксабан, при цьому значні або активні циркулюючі метаболіти не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить близько 10 л/год, може бути віднесений до лікарських засобів з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного застосування дози 1 мг період напіввиведення становить близько 4,5 години. При пероральному застосуванні виведення обмежується швидкістю абсорбції. При виведенні ривароксабану з плазми термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у осіб літнього віку.

Педіатричні пацієнти

Дані щодо метаболізму, характерного для дітей, відсутні. Немає даних про фармакокінетику після внутрішньовенного введення ривароксабану дітям. Кліренс, оцінений за допомогою популяційного моделювання фармакокінетики у дітей (діапазон віку від 0 до 1/2), оцінені за допомогою популяційного моделювання фармакокінетики, зменшуються зі зменшенням віку пацієнта і становлять від 4,2 год у підлітків до приблизно 3 год у дітей віком від 2 до 12 років, до 1,9 та 1,6 год у дітей віком 0,5–

Особливі групи хворих

Печінкова недостатність. У хворих з цирозом печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників (у середньому 1,2-разове збільшення AUC ривароксабану) у контрольній групі здорових добровольців. У хворих з цирозом печінки із помірною печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (у 2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв’язаної речовини підвищувалася у 2,6 раза. У цих пацієнтів також зареєстровано зниження виведення ривароксабану з сечею, подібне до того, що характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

Пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратна розбіжність) у пацієнтів із помірним порушенням функції печінки, ніж у здорових добровольців; ПЧ також (2,1-кратно) подовжувався. Пацієнти з помірним порушенням функції печінки були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої залежності ФК/ФД між концентрацією та ПЧ.

Ривароксабан протипоказаний пацієнтам з хворобами печінки, що супроводжуються коагулопатією з клінічно значущим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі хворим з цирозом печінки класу В та С за класифікацією Чайлда – П’ю (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність. Відсутні клінічні дані щодо застосування дітям віком від 1 року з нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації 2) та дітям віком до 1 року зі значеннями сироваткового креатиніну вище 97,5 перцентиля (див. розділ «Особливості застосування»).

У дорослих відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну. В осіб з легким (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрації ривароксабану у плазмі (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза більші порівняно з такими у здорових добровольців. Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів. В осіб з легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було відповідно в 1,5, 1,9 та 2 рази більшим порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростало у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну

З огляду на високе зв’язування з білками плазми очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Стать. У дорослих чоловіків і жінок клінічно значущі розходження щодо фармакокінетики не виявлені. Пошуковий аналіз не виявив релевантних відмінностей між експозиціями ривароксабану у дітей чоловічої та жіночої статі.

Різні вагові категорії. У дорослих занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрації ривароксабану у плазмі (відхилення менше 25 %).

Дітям дози ривароксабану призначають залежно від маси тіла. Пошуковий аналіз у дітей не виявив релевантного впливу недостатньої маси тіла або ожиріння на експозицію ривароксабану.

Міжетнічні особливості. Клінічно значущі розходження щодо фармакокінетики (ФК) та фармакодинаміки (ФД) у дорослих пацієнтів європеоїдної, афро-американської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися.

Пошуковий аналіз не виявив релевантних міжетнічних відмінностей в експозиції ривароксабану у дітей японської, китайської або азіатської етнічної приналежності за межами Японії та Китаю порівняно з відповідною загальною педіатричною популяцією.

Фармакокінетичні дані, відмічені у пацієнтів.

У педіатричних пацієнтів з гострою ВТЕ, які отримують ривароксабан (у дозі, відкоригованій за масою тіла, що призводить до експозиції, подібної до експозиції у дорослих пацієнтів з ТГВ, які отримують дозу 20 мг один раз на добу), середні геометричні концентрації (90 % інтервал) у час відбору зразків, який приблизно відображає досягнення максимальної та мінімальної концентрації у проміжках між прийомами доз, узагальнено в таблиці 3.

Таблиця 3. Підсумкова статистика (середнє геометричне (90 % інтервал)) рівноважних концентрацій ривароксабану в плазмі (мкг/л) за режимом дозування та віком

Інтервали часу
Один раз на добу	N	12 –	N	6 –
2,5–4 години після	171	241,5 (105–484)	24	229,7 (91,5–777)
20–24 години після	151	20,6 (5,69–66,5)	24	15,9 (3,42–45,5)
Двічі на добу	N	6 –	N	2 –	N	0,5 –
2,5–4 години після	36	145,4 (46,0–343)	38	171,8 (70,7–438)	2	н. р.
10–16 годин після	33	26,0 (7,99–94,9)	37	22,2 (0,25–127)	3	10,7 (н. р. – н. р.)
Тричі на добу	N	2 –	N	народження –	N	0,5 –	N	народження –
0,5–3 години після	5	164,7 (108–283)	25	111,2 (22,9–320)	13	114,3 (22,9–346)	12	108,0 (19,2–320)
7–8 годин після	5	33,2 (18,7–99,7)	23	18,7 (10,1–36,5)	12	21,4 (10,5–65,6)	11	16,1 (1,03–33,6)
н. р. – не розраховано. Значення, нижчі нижньої межі кількісного визначення (НМКВ), були замінені на ½ НМКВ для розрахунку статистики (НМКВ = 0,5 мкг/л).

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв’язки.

Оцінка фармакокінетичного/фармакодинамічного (ФК/ФД) взаємозв’язку між концентрацією ривароксабану в плазмі крові та деякими фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, HepTest) проводилась на тлі застосування великого діапазону доз (5–30 мг двічі на добу). Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще визначається за допомогою Еmax моделі. Щодо ПЧ найбільш достовірні дані отримують шляхом застосування лінійної моделі перетинання відрізків. Залежно від різних реагентів для визначення ПЧ кутовий коефіцієнт може мати суттєво відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ вихідний ПЧ становив близько 13 с, а кутовий коефіцієнт – від 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результати ФК/ФД аналізів у дослідженнях ІІ та ІІІ фаз відповідали даним, отриманим у здорових добровольців.

Доклінічні дані з безпеки

Наявні доклінічні дані, отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової дози, фототоксичності, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності, вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.

Реакції, відзначені під час досліджень токсичності багаторазових доз, були переважно зумовлені надмірною фармакологічною активністю ривароксабану.

Не відзначено жодного впливу на фертильність самців чи самок тварин. У ході досліджень на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність, пов’язана з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (зокрема геморагічні ураження). При клінічно значущих плазмових концентраціях спостерігалася ембріофетальна токсичність (постімплантаційні втрати, затримка/прогресування окостеніння, розсіяні світлозабарвлені плями) та підвищена частота загальних мальформацій і плацентарних змін. У ході пренатальних та постнатальних досліджень на щурах спостерігалася знижена життєздатність потомства при дозуванні, що було токсичним для самок.

Вивчення ривароксабану на молодих щурах у разі застосування протягом 3 місяців, починаючи з 4-го дня постнатального періоду, показало незалежне від дози збільшення частоти періінсулярних кровотеч. Не виявлено доказів токсичності для органів-мішеней.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) і профілактики рецидиву ВТЕ у доношених новонароджених, немовлят та дітей раннього віку, дітей та підлітків (віком до 18 років) після принаймні 5 днів початкової парентеральної антикоагулянтної терапії.

Протипоказання.

· Підвищена чутливість до ривароксабану або до будь-яких допоміжних речовин лікарського засобу.

· Клінічно значуща активна кровотеча.

· Ушкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку кровотеч, до яких належать наявні нині або нещодавно діагностовані виразки шлунково-кишкового тракту, злоякісні пухлини з високим ризиком кровотеч, нещодавно перенесена травма головного або спинного мозку, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному, спинному мозку або очах, нещодавній внутрішньочерепний крововилив, варикозне розширення вен стравоходу (виявлене чи підозрюване), артеріовенозні мальформації, аневризма судин або значні за розміром внутрішньоспінальні або внутрішньоцеребральні судинні аномалії.

· Одночасне застосування з будь-якими іншими антикоагулянтами, зокрема з нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин і т. п.), похідними гепарину (фондапаринукс і т. п.), пероральними антикоагулянтами (варфарин, дабігатран етексилат, апіксабан і т. п.), окрім специфічних обставин переходу на альтернативну антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або випадків, коли нефракціонований гепарин призначається у дозах, необхідних для функціонування відкритого катетера центральних вен або артерій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

· Захворювання печінки, які асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі, у тому числі цироз печінки класу В та С (за класифікацією Чайлда – П’ю) (див. розділ «Фармакокінетика»).

· Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Суспензія

Перед застосуванням гранули необхідно суспендувати в гомогенну суспензію з негазованою водою з кінцевою концентрацією 1 мг на 1 мл.

Кількість води, яку необхідно використовувати, становить:

- 50 мл для флакона по 100 мл, що містить 2,625 г гранул;

- 100 мл для флакона по 250 мл, що містить 5,25 г гранул.

Флакон необхідно струшувати після розведення протягом 60 секунд і перед кожним застосуванням протягом 10 секунд.

Після розведення лікарський засіб являє собою суспензію від білого до майже білого кольору.

Для дозування суспензії надаються шприци (1 мл, 5 мл або 10 мл) (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 4).

Повну інформацію щодо приготування та застосування суспензії для перорального застосування можна знайти в розділі «Спосіб застосування та дози».

Суспензію можна вводити через назогастральний або шлунковий зонд. Розміщення шлункового зонда слід підтвердити перед введенням Ксарелто®. Оскільки абсорбція ривароксабану залежить від місця вивільнення діючої речовини, слід уникати введення ривароксабану дистальніше від шлунка, оскільки це може призвести до зниження абсорбції та, отже, до зниження експозиції діючої речовини. Після введення зонд для годування слід промити водою. Одразу після цього слід провести назогастральне або шлункове годування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ступінь взаємодії у педіатричної популяції невідома. Наведені нижче дані щодо взаємодії були отримані для дорослих, для педіатричної популяції слід брати до уваги застереження, наведені у розділі «Особливості застосування».

Інгібітори CYP3A4 та P-gp

Одночасне застосування ривароксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу) або ритонавіру (600 мг двічі на добу) призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану та 1,7-кратного/1,6-кратного збільшення середньої Сmax ривароксабану, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів лікарського засобу, що підвищує ризик кровотечі. Зважаючи на це, застосування Ксарелто® не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи, такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол, або інгібіторами ВІЛ-протеази. Ці препарати є потужними інгібіторами CYP3A4 та одночасно P-gp (див. розділ «Особливості застосування»).

Речовини, які активно пригнічують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP 3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрацію ривароксабану у плазмі крові меншою мірою.

Наприклад, кларитроміцин (500 мг двічі на добу), що значно пригнічує активність ізоферменту CYP 3A4 і помірно – P-gp, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Взаємодія з кларитроміцином, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів групи високого ризику (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг тричі на добу), що помірно пригнічує активність ізоферменту CYP 3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і Сmax ривароксабану. Взаємодія з еритроміцином, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів групи високого ризику.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості, на відміну від пацієнтів із нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на добу) відзначали 1,8-кратне зростання середнього значення AUC та 1,6-кратне збільшення Сmax ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості на тлі еритроміцину спостерігали збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і підвищення Cmax ривароксабану в 1,6 раза порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Флуконазол (400 мг 1 раз на добу) вважається інгібітором CYP 3A4 середньої інтенсивності, і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Взаємодія з флуконазолом, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів групи високого ризику (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на обмежені клінічні дані щодо дронедарону, слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоагулянти

Після комбінованого застосування еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект щодо пригнічення активності фактора Ха, що не супроводжувалося додатковими змінами проб на згортання крові [ПЧ (протромбінового часу), АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу)]. Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

Через збільшення ризику розвитку кровотеч слід з обережністю ставитися до одночасного застосування з іншими антикоагулянтами (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)/ інгібітори агрегації тромбоцитів

Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) і 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь.

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні Ксарелто® та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном (15 мг) і клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг), але у підгрупі пацієнтів відзначено релевантне збільшення тривалості кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-селектину або GPIIb/IIIa-рецептора.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні ривароксабану пацієнтам, які одночасно застосовують НПЗЗ (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) / інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН)

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, підвищується ризик розвитку кровотеч у пацієнтів, які одночасно застосовують СІЗЗС або ІЗЗСН, внаслідок впливу останніх на тромбоцити. При одночасному застосуванні з ривароксабаном у ході клінічних досліджень спостерігалася більша кількість клінічно значущих кровотеч в усіх групах терапії.

Варфарин

При переході пацієнтів з антагоніста вітаміну К варфарину (МНВ 2–3) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) протромбіновий час та МНВ (Neoplastin) збільшувалися більш як адитивно (відзначалися окремі значення МНВ до 12), тоді як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) був адитивним.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти ривароксабану під час періоду переходу, можуть бути використані тести на визначення активності анти-Ха, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і в подальшому всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект ривароксабану.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використати визначення МНВ при досягненні Сmin ривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та ривароксабаном не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Індуктори CYP3А4

Одночасне застосування ривароксабану та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP3A4 і P-gp, призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану та паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану у плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з препаратом потужних індукторів CYP3A4, окрім випадків, коли забезпечено ретельний нагляд за станом пацієнта з метою виявлення ознак та симптомів тромбозу.

Інші лікарські засоби супутньої терапії

Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну), аторвастатином (субстрат CYP3A4 і P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не індукує будь-які важливі ізоформи цитохрому CYP, такі як CYP3A4.

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на показники згортання крові (ПЧ, АЧТЧ, HepTest) є передбачуваним з урахуванням механізму дії ривароксабану (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особливості застосування.

Упродовж періоду лікування рекомендується здійснювати клінічний нагляд, що відповідає практиці застосування антикоагулянтів.

Дозування ривароксабану не може бути достовірно визначене для нижчезазначених категорій пацієнтів і не досліджувалося, тому не рекомендується дітям віком до 6 місяців, які:

· народилися у термін вагітності менше 37 тижнів або

· мають масу тіла менше 2,6 кг, або

· були менше 10 днів на пероральному годуванні.

Ризик розвитку кровотечі

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнтам, які приймають Ксарелто®, слід перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб при захворюваннях, що супроводжуються підвищеним ризиком розвитку кровотеч. У випадку серйозної кровотечі застосування Ксарелто® слід припинити (див. розділ «Передозування»).

У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічались частіше на тлі довготривалої терапії ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, додатково до належного клінічного нагляду у відповідних випадках доцільно проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення внутрішніх кровотеч для визначення клінічної значущості явних кровотеч.

Певні категорії пацієнтів, як зазначено нижче, мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів геморагічних ускладнень та анемії (див. розділ «Побічні реакції»).

При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну чи артеріального тиску нез’ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Незважаючи на те, що лікування ривароксабаном не вимагає проведення стандартного моніторингу його експозиції, визначення рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних тестів на антифактор Ха може виявитись корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію ривароксабану здатні вплинути на прийняття клінічних рішень, зокрема при передозуванні та екстрених хірургічних втручаннях (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Наявні обмежені дані щодо дітей із тромбозом церебральних вен і синусів, які мають інфекцію ЦНС (див. «Фармакодинаміка»). Ризик кровотечі слід ретельно оцінювати до та під час терапії ривароксабаном.

Ниркова недостатність

Не рекомендується застосування Ксарелто® дітям віком від 1 року з нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації 2), оскільки клінічні дані відсутні.

Не рекомендується застосування Ксарелто® дітям віком до 1 року зі значеннями сироваткового креатиніну вище 97,5 перцентиля, оскільки клінічні дані відсутні.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Відсутні клінічні дані щодо дітей, які отримують супутнє системне лікування сильними інгібіторами CYP3A4 і P‑gp.

Не рекомендується застосування Ксарелто® пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом та позаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P‑gp, тому вони можуть підвищувати концентрації ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику виникнення кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно бути обережними при призначенні ривароксабану пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), ацетилсаліцилову кислоту та інгібітори агрегації тромбоцитів, або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН). Якщо існує ризик розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту, слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші фактори ризику розвитку кровотеч

Як і інші антитромботичні лікарські засоби ривароксабан не рекомендується застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком виникнення кровотечі, у тому числі при наявності:

· вродженої або набутої патології згортання крові;

· неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;

· іншого шлунково-кишкового захворювання без виразок в активній стадії, що може потенційно призводити до геморагічних ускладнень (наприклад, запальне захворювання кишківника, езофагіт, гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба);

· судинної ретинопатії;

· бронхоектазу або легеневої кровотечі в анамнезі.

Пацієнти з онкологічним захворюванням

Пацієнти зі злоякісними захворюваннями одночасно можуть мати підвищений ризик кровотечі та тромбозу. Індивідуальну користь антитромботичного лікування слід порівняти з ризиком кровотеч у пацієнтів з активним онкологічним захворюванням залежно від локалізації пухлини, протипухлинної терапії та стадії захворювання. Пухлини, розташовані в шлунково-кишковому тракті або сечостатевому тракті, були пов’язані з підвищеним ризиком кровотечі під час лікування ривароксабаном.

Застосування ривароксабану протипоказане пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями з високим ризиком кровотеч (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти зі штучними клапанами серця

Ривароксабан не слід застосовувати для тромбопрофілактики пацієнтам, які нещодавно перенесли транскатетерну заміну аортального клапана (ТЗАК). Не вивчались безпека та ефективність застосування Ксарелто® пацієнтам зі штучними серцевими клапанами, тому відсутні дані, які підтверджують, що Ксарелто® забезпечує достатню антикоагуляцію у цієї групи пацієнтів. Не рекомендується застосовувати Ксарелто® для лікування таких пацієнтів.

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом

Не рекомендується застосування прямих пероральних антикоагулянтів, включаючи ривароксабан, пацієнтам із тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом. Зокрема, у пацієнтів, які мають підтверджені позитивні результати тесту для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл (вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла), терапія прямими пероральними антикоагулянтами може бути пов’язана з підвищеним ризиком повторних тромботичних явищ порівняно з таким при терапії антагоністами вітаміну К.

Пацієнти з ТЕЛА та нестабільними гемодинамічними параметрами або хворі, яким необхідний тромболізис чи легенева емболектомія

Не рекомендується застосовувати Ксарелто® як альтернативу нефракціонованому гепарину пацієнтам з легеневою емболією, які мають нестабільні гемодинамічні параметри або можуть проходити процедуру тромболізису чи легеневої емболектомії, оскільки безпеку та ефективність використання Ксарелто® у цих клінічних ситуаціях не встановлено.

Cпинномозкова (епідуральна/спінальна) анестезія або пункція

При нейроаксіальній анестезії (епідуральній/спінальній анестезії) або виконанні спінальної/епідуральної пункції існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може призвести до тривалого чи необоротного паралічу у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або при супутньому застосуванні лікарських препаратів, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або спинномозкова пункції також підвищують ризик вказаних ускладнень. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення симптомів неврологічних розладів (наприклад оніміння або відчуття слабкості у ногах, дисфункції кишківника або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту необхідні термінова діагностика та лікування. Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням такого втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу. Відсутній клінічний досвід застосування ривароксабану у таких ситуаціях.

Для зниження потенційного ризику кровотечі, асоційованої із одночасним застосуванням ривароксабану та спинномозковою (епідуральною/спінальною) анестезією або пункцією, необхідно брати до уваги фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або вилучення епідурального катетера або люмбальну пункцію найкраще проводити, коли очікується слабкий антикоагулянтний ефект ривароксабану. Однак точний час досягнення достатнього зниження антикоагулянтного ефекту у кожного пацієнта різний і його слід зважити відносно терміновості діагностичної процедури.

Немає даних щодо термінів встановлення або видалення нейроаксіального катетера у дітей під час лікування препаратом Ксарелто®. У таких випадках слід припинити прийом ривароксабану та розглянути можливість застосування парентерального антикоагулянта короткої дії.

Рекомендації щодо дозування лікарського засобу до та після інвазивних процедур і хірургічного втручання

У разі необхідності інвазивних процедур або хірургічних втручань застосування Ксарелто® слід припинити щонайменше за 24 години до втручання, якщо це можливо, та на основі клінічного рішення лікаря. Якщо процедуру не можна відкласти, слід оцінити наявність підвищеного ризику виникнення кровотечі і терміновість втручання.

Застосування Ксарелто® потрібно відновити після проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання так швидко, як тільки досягнуто адекватного гемостазу, та якщо застосування лікарського засобу дозволяє клінічна ситуація загалом, що встановлено лікарем (див. «Фармакокінетика»).

Дерматологічні реакції

Серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона / токсичний епідермальний некроліз та DRESS-синдром (реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами), у зв’язку із застосуванням ривароксабану зареєстровано у післяреєстраційний період (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик цих реакцій у пацієнтів, ймовірно, є найвищим на початку терапії: поява реакцій у більшості випадків відбувалася протягом перших тижнів лікування. При перших проявах тяжких шкірних висипів (наприклад, генералізація, інтенсифікація та/або утворення пухирів) або при появі будь-яких інших ознак гіперчутливості у поєднанні з ураженням слизової оболонки слід припинити застосування ривароксабану.

Інформація про допоміжні речовини

Ксарелто®, гранули для приготування суспензії для перорального застосування, містить 1,8 мг бензоату натрію (E 211) у кожному мілілітрі суспензії для перорального застосування. Бензоат натрію може посилити жовтяницю (пожовтіння шкіри та очей) у новонароджених (до 4 тижнів). Збільшення білірубінемії після його витіснення з альбуміну може призвести до посилення неонатальної жовтяниці, яка може перерости в ядерну жовтяницю (некон’юговані відкладення білірубіну в тканинах мозку).

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на мілілітр, тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Ефективність та безпека застосування Ксарелто® вагітними жінками не вивчалися. Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність (див. «Доклінічні дані з безпеки»). Через потенційну репродуктивну токсичність, значний ризик виникнення кровотеч та проходження ривароксабану через плацентарний бар’єр застосування Ксарелто® у період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування ривароксабаном.

Годування груддю. Ефективність та безпека застосування Ксарелто® жінками у період годування груддю не вивчалися. У ході досліджень на тваринах встановлено, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Відповідно, Ксарелто® протипоказаний до застосування у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти рішення стосовно припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії.

Фертильність. Спеціальні дослідження впливу ривароксабану на фертильність людини не проводились. У ході дослідження фертильності самців і самиць щурів не було виявлено жодного впливу (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ксарелто® проявляє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Повідомляли про побічні реакції, такі як випадки синкопального стану (частота: нечасто) або запаморочення (частота: часто) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам, у яких відзначаються побічні реакції такого типу, не слід керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Дозування та частоту введення визначають залежно від маси тіла пацієнта (див. таблицю 4).

Таблиця 4. Рекомендована доза препарату Ксарелто® для дітей віком від народження (доношених новонароджених після принаймні 10 днів годування через рот і з масою тіла не менше 2,6 кг) до

Маса тіла [кг]		Режим дозування ривароксабану			Загальна добова доза	Синій шприц, що підходить
(1 мг ривароксабану відповідає 1 мл суспензії)
Мін	Макс	один раз на добу	двічі на добу	тричі на добу
2,6	0,8 мг	2,4 мг	1 мл
3	0,9 мг	2,7 мг	1 мл
4	1,4 мг	4,2 мг	5 мл
5	1,6 мг	4,8 мг	5 мл
7	1,8 мг	5,4 мг	5 мл
8	2,4 мг	7,2 мг	5 мл
9	2,8 мг	8,4 мг	5 мл
10	3,0 мг	9,0 мг	5 мл
12	5 мг	10 мг	5 мл або 10 мл
30	15 мг	15 мг	10 мл
≥ 50	20 мг	20 мг	10 мл

Необхідно контролювати масу тіла дитини та регулярно переглядати дозу, особливо для дітей з масою тіла до 12 кг. Це необхідно для того, щоб підтримувати терапевтичну дозу. Коригування дози слід проводити лише на основі змін маси тіла.

Частота дозування:

· Для режиму один раз на добу: дози слід приймати з інтервалом приблизно 24 години.

· Для режиму двічі на добу: дози слід приймати з інтервалом приблизно 12 годин.

· Для режиму тричі на добу: дози слід приймати з інтервалом приблизно 8 годин.

Пацієнтам з масою тіла від 2,6 кг до 30 кг слід застосовувати лише суспензію для перорального застосування. Не розділяйте таблетки Ксарелто® та не застосовуйте таблетки Ксарелто® з нижчим дозуванням, намагаючись забезпечити дози для дітей з масою тіла менше 30 кг.

Пацієнтам з масою тіла щонайменше 30 кг можна застосовувати суспензію для перорального застосування або таблетки Ксарелто® по 15 або 20 мг один раз на добу.

Ксарелто®, суспензія для перорального застосування, постачається разом із синіми шприцами об’ємом 1 мл або 5 мл і 10 мл (дозуючий шприц для перорального застосування) з адаптером. Для забезпечення точного дозування рекомендується використовувати сині шприци таким чином (див. таблицю 4):

· Синій шприц об’ємом 1 мл (з градуюванням 0,1 мл) слід використовувати при застосуванні препарату пацієнтам з масою тіла менше 4 кг.

· Синій шприц об’ємом 5 мл (з градуюванням 0,2 мл) можна використовувати при застосуванні препарату пацієнтам з масою тіла від 4 до 30 кг.

· Синій шприц об’ємом 10 мл (з градуюванням 0,5 мл) рекомендований лише при застосуванні препарату пацієнтам з масою тіла 12 кг і більше.

Для пацієнтів з масою тіла від 12 кг до 30 кг можна використовувати сині шприци об’ємом 5 або 10 мл.

Рекомендується, щоб медичний працівник порадив пацієнту або особі, яка доглядає за пацієнтом, який синій шприц використовувати для забезпечення введення правильного об’єму.

Початок лікування

· Педіатричні пацієнти від доношених новонароджених до немовлят віком до 6 місяців

Лікування педіатричних пацієнтів від доношених новонароджених до немовлят віком до 6 місяців, які при народженні мали принаймні 37 тижнів гестації, важили щонайменше 2,6 кг і були щонайменше 10 днів на пероральному годуванні, слід розпочинати після принаймні 5 днів початкової парентеральної антикоагулянтної терапії (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»). Ксарелто® дозують залежно від маси тіла за допомогою суспензії для перорального застосування (див. таблицю 4).

· Педіатричні пацієнти віком від 6 місяців до 18 років

Лікування дітей віком від 6 місяців до 18 років слід розпочинати після принаймні 5 днів початкової парентеральної антикоагулянтної терапії (див. «Фармакодинаміка»). Ксарелто® дозують залежно від маси тіла (див. таблицю 4).

Тривалість лікування

· Усі діти, за винятком дітей віком до 2 років з тромбозом, пов’язаним з катетером

Терапію слід продовжувати не менше 3 місяців. У разі клінічної необхідності лікування можна продовжити до 12 місяців. Немає даних щодо зниження дози дітям після 6 місяців лікування. Співвідношення користь/ризик продовження терапії через 3 місяці слід оцінювати на індивідуальній основі, беручи до уваги ризик повторного тромбозу порівняно з потенційним ризиком кровотечі.

· Діти віком до 2 років з тромбозом, пов’язаним з катетером

Терапію слід продовжувати не менше 1 місяця. У разі клінічної необхідності лікування можна продовжити до 3 місяців. Співвідношення користь/ризик продовження терапії понад 1 місяць слід оцінювати на індивідуальній основі, беручи до уваги ризик повторного тромбозу порівняно з потенційним ризиком кровотечі.

Пропущені дози

· Режим застосування один раз на добу

У разі застосування один раз на добу пропущену дозу слід прийняти якомога швидше після того, як це було помічено, але тільки в той же день. Якщо це неможливо, пацієнт повинен пропустити дозу і продовжити прийом наступної дози, як це було призначено. Пацієнт не повинен приймати дві дози, щоб компенсувати пропущену дозу.

· Режим застосування двічі на добу

У разі застосування двічі на добу пропущену ранкову дозу слід прийняти негайно, коли це помічено, і її можна прийняти разом із вечірньою дозою. Пропущену вечірню дозу можна прийняти лише в той же вечір, пацієнт не повинен приймати дві дози наступного ранку.

· Режим застосування тричі на добу

У разі застосування тричі на добу схему застосування тричі на добу з приблизно 8-годинними інтервалами слід просто відновити після наступної запланованої дози без компенсації пропущеної дози.

Наступного дня дитина повинна продовжувати звичайний режим прийому один, два або три рази на добу.

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто®

Пацієнтам, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто® слід розпочинати за 0–2 години до моменту наступного планового введення парентерального лікарського засобу (наприклад низькомолекулярного гепарину) або у момент припинення застосування лікарського засобу для постійного парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

Перехід з Ксарелто® на парентеральні антикоагулянти

Першу дозу парентерального антикоагулянту ввести у той час, коли слід було б застосовувати наступну дозу Ксарелто®.

Перехід з антагоністів вітаміну К на Ксарелто®

Терапія антагоністами вітаміну К має бути припинена, а застосування Ксарелто® слід починати при досягненні показника МНВ ≤ 2,5.

При переході пацієнтів з антагоністів вітаміну К на Ксарелто® після застосування Ксарелто® значення МНВ можуть бути хибно підвищені. МНВ не є валідованим методом для оцінки антикоагулянтної активності Ксарелто®, тому його не слід використовувати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з Ксарелто® на антагоністи вітаміну К

Існує можливість недостатньої антикоагуляції протягом періоду переходу з Ксарелто® на антагоніст вітаміну К. Так само, як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку має бути забезпечена безперервна адекватна антикоагуляція. Необхідно пам’ятати про те, що на тлі застосування Ксарелто® можуть визначатися хибно підвищені значення МНВ.

Дітям, які переходять із прийому Ксарелто® на застосування антагоніста вітаміну К, необхідно продовжувати прийом Ксарелто® протягом 48 годин після першої дози антагоніста вітаміну К. Після двох днів одночасного застосування слід визначити значення МНВ до наступної запланованої дози Ксарелто®. До досягнення МНВ значення ≥ 2,0 рекомендується продовжувати одночасне застосування Ксарелто® та антагоніста вітаміну К. Після припинення застосування Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (див. вище та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

· Діти віком від 1 року з нирковою недостатністю помірного ступеня (швидкість клубочкової фільтрації 50–80 мл/хв/1,73 м²): корекція дози не потрібна на основі даних щодо дорослих та обмежених даних щодо педіатричних пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»).

· Діти віком від 1 року з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації 2): застосування Ксарелто® не рекомендується через відсутність клінічних даних (див. розділ «Особливості застосування»).

· Діти віком до 1 року: функцію нирок слід визначати тільки за допомогою сироваткового креатиніну. Застосування Ксарелто® не рекомендується дітям віком до 1 року зі значеннями сироваткового креатиніну, що перевищують 97,5 перцентиля (див. таблицю 5) через відсутність даних (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 5. Референтні значення креатиніну сироватки у дітей віком до 1 року (Boer et al, 2010)

Вік	97,5-й процентиль креатиніну (мкмоль/л)	97,5-й процентиль креатиніну (мг/дл)
1 день	81	0,92
2 дні	69	0,78
3 дні	62	0,70
4 дні	58	0,66
5 днів	55	0,62
6 днів	53	0,60
7 днів	51	0,58
2 тижні	46	0,52
3 тижні	41	0,46
4 тижні	37	0,42
2 місяці	33	0,37
3 місяці	30	0,34
4–6 місяців	30	0,34
7–9 місяців	30	0,34
10–12 місяців	32	0,36

Пацієнти з порушенням функції печінки

Відсутні клінічні дані щодо дітей із порушенням функції печінки.

Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком виникнення кровотечі, у тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда – П’ю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Маса тіла

Для дітей дозу визначають залежно від маси тіла (див. вище).

Стать

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Суспензію для перорального застосування слід приймати під час годування або з їжею (див. «Фармакокінетика»).

Детальніше про приготування та застосування суспензії для перорального застосування див. у розділі «Особливі заходи безпеки».

Суспензію для перорального застосування можна вводити через назогастральний або шлунковий зонд (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливі заходи безпеки»).

За кожною дозою негайно слід випити одну стандартну порцію рідини. Ця типова порція може включати об’єм рідини, який використовується для годування.

Якщо пацієнт одразу виплюнув дозу або вирвав протягом 30 хвилин після прийому дози, слід дати нову дозу. Однак, якщо пацієнт блює більше ніж через 30 хвилин після прийому дози, дозу не слід вводити повторно, а слід прийняти наступну дозу за розкладом.

Якщо суспензія для перорального застосування недоступна відразу, коли призначені дози ривароксабану 15 мг або 20 мг, її можна отримати, подрібнивши таблетку 15 мг або 20 мг і змішавши її з водою або яблучним пюре безпосередньо перед застосуванням. Отриману суміш ввести перорально (див. «Фармакокінетика» та розділ «Особливі заходи безпеки»).

Приготування пероральної суспензії

Крок 1.1. Приготування

Приготування суспензії слід проводити один раз із кожною новою упаковкою.

Перед приготуванням суспензії:

a. Ретельно вимийте руки з милом, а потім витріть насухо.

б. Перевірте термін придатності на коробці. Не використовуйте лікарський засіб після закінчення терміну придатності.

c. Підготуйте такі додаткові предмети: · Ємність з не менше 150 мл води: - свіжа вода або негазована мінеральна вода; - вода повинна бути кімнатної температури. · Серветка для видалення зайвої води.

Крок 1.2. Набирання необхідного об’єму води

Кожного разу, коли ви починаєте нову упаковку, використовуйте лише нові матеріали, що містяться у новій упаковці.

Для упаковки з флаконом по 100 мл:

а. Розпакуйте шприц для води . б. Опустіть отвір шприца для води у ємність із водою. в. Наберіть об’єм більше 50 мл. Для цього потягніть на себе поршень і переконайтеся, що отвір шприца для води весь час занурений у воду. Це дасть змогу уникнути появи пухирців повітря у шприці. г. Вийміть шприц із води.

ґ. Поверніть шприц з водою так, щоб отвір був спрямований догори. При утримуванні шприца догори пухирці повітря рухатимуться вгору. Постукайте пальцями, щоб пухирці повітря піднялися вгору. д. Натискайте на поршень, поки верхнє кільце поршня не досягне позначки 50 мл. При натисканні на поршень вода може витікати із наконечника шприца для води. Цю зайву воду можна витерти серветкою.

Попередження. Для правильної концентрації суспензії верхнє кільце чорного поршня має точно відповідати позначці 50 мл.

е. Тримаючи отвір шприца для води догори, уважно перевірте воду в шприці: · щодо правильного об’єму, · щодо наявності пухирців повітря. Дрібні пухирці повітря не становлять проблеми, тоді як великі мають важливе значення. Детальнішу інформацію про те, що потрібно робити, дивіться нижче.

є. Якщо шприц наповнений неправильно або містить занадто багато повітря: · спорожніть шприц для води; · повторіть кроки б.–е.

Для упаковки з флаконом по 250 мл:

а. Розпакуйте шприц для води . б. Опустіть отвір шприца для води у ємність із водою. в. Наберіть об’єм більше 100 мл. Для цього потягніть на себе поршень і переконайтеся, що отвір шприца для води весь час занурений у воду. Це дасть змогу уникнути появи пухирців повітря у шприці. г. Вийміть шприц із води.

ґ. Поверніть шприц з водою так, щоб отвір був спрямований догори. При утримуванні шприца догори пухирці повітря рухатимуться вгору. Постукайте пальцями, щоб пухирці повітря піднялися вгору. д. Натискайте на поршень, поки верхнє кільце поршня не досягне позначки 100 мл. При натисканні на поршень вода може витікати із наконечника шприца для води. Цю зайву воду можна витерти серветкою.

Попередження. Для правильної концентрації суспензії верхнє кільце чорного поршня має точно відповідати позначці 100 мл.

е. Тримаючи отвір шприца для води догори, уважно перевірте воду в шприці: · щодо правильного об’єму, · щодо наявності пухирців повітря. Дрібні пухирці повітря не становлять проблеми, тоді як великі мають важливе значення. Детальнішу інформацію про те, що потрібно робити, дивіться нижче.

є. Якщо шприц наповнений неправильно або містить занадто багато повітря: · спорожніть шприц для води; · повторіть кроки б.–е.

Крок 1.3. Додавання води до гранул

а. Якщо гранули у флаконі зліплені у грудки: · злегка постукайте флаконом по руці; · будьте обережні, оскільки флакон виготовлений зі скла.

б. Відкрутіть захисну кришку флакона із захистом від відкривання дітьми (натисніть і поверніть проти годинникової стрілки).

в. Помістіть шприц, наповнений водою, на верхній край отвору флакона.

г. Міцно тримайте флакон. ґ. Повільно натисніть на поршень донизу. Весь об’єм води потрібно перелити у флакон. д. Викиньте шприц для води у побутові відходи

Крок 1.4. Встановлення адаптера та змішування пероральної суспензії

Адаптер використовується для заповнення синього шприца суспензією.

а. Розпакуйте адаптер для флакона.

б. Вставте адаптер до упору в горлечко флакона.

в. Щільно закрийте флакон кришкою.

г. Злегка струшуйте флакон протягом щонайменше 60 секунд. Це потрібно для отримання добре змішаної суспензії.

ґ. Переконайтеся, що суспензія ретельно перемішана: · без грудочок; · без осаду.

Попередження. Для забезпечення правильного дозування суспензія не повинна містити будь-яких грудочок або осаду.

д. Якщо ви помітили грудочки або осад, повторіть кроки г.–д.

Якщо немає грудочок або осаду, суспензія готова до використання.

Не додавайте більше води у флакон.

Термін придатності суспензії становить 14 днів за умови зберігання при кімнатній температурі.

е. Запишіть термін придатності щойно приготованої суспензії на етикетці флакона. Дата приготування + 14 днів. Наведена піктограма є лише прикладом.

2. Встановлення призначеної дози для кожного нового синього шприца

Точна доза суспензії необхідна для уникнення передозування або недостатнього дозування.

Перш ніж набрати першу дозу з флакона, синій шприц, що входить до комплекту, слід налаштувати на дозу, призначену лікарем дитині. Цю інформацію можна знайти у відповідному полі на упаковці. Якщо на цьому місці не вказано жодної інформації, зверніться до лікаря вашої дитини або фармацевта.

Після встановлення дози можна використовувати один і той же синій шприц для кожного застосування суспензії з флакона, приготованої у кроці 1.

Після того, як доза встановлена на синьому шприці, її не можна змінити.

Для упаковки з флаконом по 100 мл

Для упаковки з флаконом по 250 мл

Синій шприц має градуювання (мл). Градуювання синього шприца об’ємом 1 мл починається з 0,2 мл. Градуювання виконано з кроком 0,1 мл. Примітка. Не видаляйте відривну етикетку, поки це не буде вказано в інструкції для застосування. Сині шприци мають червону кнопку для встановлення об’єму. Спочатку ця кнопка закрита наклейкою, що відклеюється. Об’єм шприца можна встановити, натиснувши червону кнопку. Це можна зробити лише один раз. Не натискайте на червону кнопку, поки це не буде вказано в інструкції для застосування. Після натискання червоної кнопки об’єм більше не можна буде регулювати. а. Перевірте дозу, зазначену у відповідному полі на зовнішньому боці коробки. б. Якщо ця інформація недоступна, запитайте про це фармацевта або лікаря. в. Тримайте синій шприц отвором догори.

Крок 2.1. Вибір правильного синього шприца У комплект входять дозуючі пристрої різного об’єму: сині шприци об’ємом 5 мл для дозування суспензії від 1 мл до 5 мл; сині шприци об’ємом 10 мл для дозування суспензії від 5 мл до 10 мл. а. Оберіть відповідний синій шприц залежно від дози, призначеної лікарем вашої дитини. Інші сині шприци не потрібні. б. Розпакуйте синій шприц. Примітка. Не видаляйте відривну етикетку, поки це не буде вказано в інструкції для застосування. Сині шприци мають червону кнопку для встановлення об’єму. Спочатку ця кнопка закрита наклейкою, що відклеюється. Об’єм шприца можна встановити, натиснувши червону кнопку. Це можна зробити лише один раз. Не натискайте на червону кнопку, поки це не буде вказано в інструкції для застосування. Після натискання червоної кнопки об’єм більше не можна буде регулювати. Крок 2.2. Встановлення необхідної дози на новому синьому шприці Синій шприц має градуювання (мл). Градуювання синього шприца об’ємом 5 мл починається з 1 мл. Градуювання виконано з кроком 0,2 мл. Градуювання синього шприца об’ємом 10 мл починається з 2 мл. Градуювання виконано з кроком 0,5 мл. а. Перевірте дозу, зазначену у відповідному полі на зовнішньому боці коробки. Примітка. Для призначених доз понад 10 мл синій шприц на 10 мл слід використовувати таким чином: - доза 15 мл: 2 × 7,5 мл синього шприца; - доза 20 мл: 2 × 10 мл синього шприца. б. Якщо ця інформація недоступна, запитайте про це фармацевта або лікаря. в. Тримайте синій шприц отвором догори.

г. Повільно потягніть поршень, поки верхній край не досягне позначки об’єму, який потрібно застосовувати. Під час руху поршня ви почуєте клацання на кожному регульованому рівні об’єму. Попередження. Верхній край поршня повинен точно збігатися з правильною позначкою об’єму для застосування.

Наведена піктограма є лише прикладом. Об’єм для конкретного пацієнта може бути іншим. Будьте обережні, щоб не витягнути поршень за межі об’єму, який необхідно застосувати. Будьте обережні та не тисніть на етикетку, витягаючи поршень.

ґ. Повністю зніміть етикетку з синього шприца. Тепер буде видно червону кнопку для встановлення об’єму. д. Знову перевірте положення поршня. Переконайтеся, що верхній край поршня знаходиться на одній лінії з позначкою правильного об’єму для застосування. е. Якщо положення синього поршня не відповідає необхідному об’єму, відрегулюйте його належним чином.

є. Якщо положення синього поршня відповідає необхідному об’єму, натисніть червону кнопку для його встановлення. Тепер необхідна доза зафіксована. Натискання червоної кнопки призведе до повторного клацання. Після цього клацання більше не буде чути. Попередження. Якщо ви помітили, що вибрано неправильну дозу (ви натиснули на червону кнопку, коли поршень знаходився у неправильному положенні), використовуйте відповідний запасний синій шприц. Повторіть кроки а.–є., використовуючи новий синій шприц.

ж. Натисніть на поршень синього шприца до упору. Синій шприц тепер можна використовувати.

3. Застосування пероральної суспензії

Виконайте дії, описані нижче, для кожного необхідного застосування.

Крок 3.1. Змішування суспензії для перорального застосування

Попередження. Зачекайте, поки суспензія досягне кімнатної температури, якщо вона зберігалася в холодильнику.

а. Злегка струшуйте флакон щонайменше 10 секунд перед кожною дозою. Це потрібно для отримання добре змішаної суспензії.

б. Переконайтеся, що суспензія ретельно перемішана, тобто: · без грудочок; · без осаду. в. Якщо ви помітили грудочки або осад, повторіть кроки а. і б. г. Струшування може призвести до утворення піни. Залиште флакон до зникнення піни.

ґ. Відкрутіть кришку флакона, залишивши адаптер у верхній частині флакона. Примітка. Більший отвір, який видно на адаптері, призначений для встановлення синього шприца. Поверхня адаптера для флакона повинна бути вільною від рідини. д. Якщо на адаптері є рідина, видаліть її за допомогою чистої серветки.

Крок 3.2. Набір необхідної дози

а. Тримайте флакон у вертикальному положенні. Повністю вставте наконечник синього шприца у відповідний великий отвір адаптера.

б. Переверніть флакон догори дном. в. Повільно тягніть поршень до упору (тобто поки ви не досягнете встановленої дози).

г. Уважно перевірте, чи немає повітря в синьому шприці. Невеликі пухирці повітря не критичні.

ґ. Якщо присутні великі пухирці повітря: · Залийте суспензію назад у флакон, просунувши шток поршня назад у синій шприц якомога далі. · Повторіть кроки б.–ґ. д. Поверніть пляшку у вертикальне положення. е. Обережно вийміть синій шприц з адаптера.

є. Тримайте синій шприц вертикально та перевірте: · чи наповнений наконечник синього шприца; · чи синій шприц заповнений правильною дозою; · чи немає великих пухирців повітря.

ж. За наявності великих пухирців повітря або повітря в наконечнику: · Вставте наконечник синього шприца до упору у великий отвір адаптера. · Залийте суспензію назад у флакон, просунувши шток поршня назад у синій шприц якомога далі. · Повторіть кроки б.–є., поки не зникнуть великі пухирці повітря. з. Закрийте флакон кришкою. Відразу після наповнення синього шприца застосуйте суспензію (крок 3.3)

Крок 3.3. Застосування призначеної дози

Для упаковки з флаконом по 100 мл

Для упаковки з флаконом по 250 мл

а. Помістіть синій шприц у рот пацієнта. б. Спрямуйте його кінчик до щоки, щоб забезпечити природне ковтання. в. Повільно натискайте на поршень донизу, поки поршень не перестане рухатися (синій шприц повністю порожній). г. Переконайтеся, що пацієнт проковтнув всю дозу. Попередження. Пацієнт повинен проковтнути всю дозу лікарського засобу. Якщо доза неодноразово не проковтується повністю або якщо у пацієнта блювання, зв’яжіться з лікарем для отримання подальших інструкцій. ґ. Пацієнту слід запропонувати випити одну стандартну дозу рідини. · Наприклад, для 6-місячної дитини це може бути 20 мл. · Це також може бути грудне годування.

а. Помістіть синій шприц у рот пацієнта. б. Спрямуйте його кінчик до щоки, щоб забезпечити природне ковтання. в. Повільно натискайте на поршень донизу, поки поршень не перестане рухатися (синій шприц повністю порожній). г. Переконайтеся, що пацієнт проковтнув всю дозу. Попередження. Пацієнт повинен проковтнути всю дозу лікарського засобу. Якщо доза неодноразово не проковтується повністю або якщо у пацієнта блювання, зв’яжіться з лікарем для отримання подальших інструкцій. ґ. Пацієнту слід запропонувати випити одну стандартну дозу рідини. · Наприклад, для 6-місячної дитини це може бути 20 мл. · Це також може бути грудне годування. · Для підлітків об’єм може становити до 240 мл.

4. Очищення та зберігання шприца

Синій шприц слід очищати після кожного використання.

Виконайте наведені нижче дії, щоб очистити пристрій. Для забезпечення належного очищення потрібно загалом три цикли очищення.

Перед початком роботи вам знадобляться такі предмети для виконання кроку 4.1:

Дві ємності (наприклад чашка або миска)

· одна ємність наповнена питною водою,

· друга ємність порожня.

Крок 4.1. Очищення шприца

а. Занурте кінчик синього шприца в ємність з водою. б. Набирайте воду, поки шток поршня не зупиниться.

в. Спорожніть синій шприц у підготовлену порожню ємність.

г. Повторіть кроки a.–в. додатково два рази. ґ. Після очищення потягніть шток поршня назад до упору. д. Висушіть зовнішню поверхню шприца за допомогою чистої серветки. Попередження: · Не мийте синій шприц у посудомийній машині. · Ніколи не кип’ятіть синій шприц.

Крок 4.2. Зберігання шприца

Зберігайте синій шприц до наступного використання в чистому та сухому місці, наприклад в упаковці лікарського засобу Ксарелто®.

Захищайте від дії сонячного світла.

Попередження. Синій шприц можна використовувати протягом максимум 14 днів.

Суспензію зберігати при температурі нижче 30 °C.

Не заморожуйте суспензію.

Приготована суспензія зберігає свої властивості при кімнатній температурі максимум 14 днів (дата приготування плюс 14 днів).

Зберігайте Ксарелто® у недоступному для дітей місці і поза полем їхнього зору.

Зберігати у вертикальному положенні.

5. Утилізація

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Ксарелто® дітям (віком від 0 до 18 років) не встановлені, окрім показань лікування венозної тромбоемболії і профілактика рецидиву венозної тромбоемболії. Дані щодо інших показань відсутні або недостатні (див. також розділ «Фармакодинаміка»). Тому не рекомендується застосування лікарського засобу Ксарелто® дітям (віком до 18 років), окрім показань лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) і профілактика рецидиву ВТЕ.

Передозування.

Зафіксовано поодинокі випадки передозування до 1960 мг. У разі передозування пацієнта слід ретельно оглянути щодо таких ускладнень, як кровотеча, або інших побічних реакцій (див. нижче «Лікування кровотеч»). Внаслідок обмеженої абсорбції при введенні препарату у дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня у плазмі крові.

Наявний специфічний нейтралізуючий засіб (андексанет альфа), який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану (див. інструкцію для медичного застосування препарату андексанет альфа). При передозуванні препарату для зменшення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля.

Лікування кровотеч

При виникненні у пацієнта, який отримує ривароксабан, ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти прийом наступної дози ривароксабану або припинити лікування залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5–13 годин (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби можна провести належне симптоматичне лікування, наприклад механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу й гемодинамічну підтримку, переливання препаратів крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми залежно від асоційованої анемії або коагулопатії) або тромбоцитів.

Якщо після проведення зазначених вище заходів кровотеча не припинилась, слід розглянути можливість застосування специфічного нейтралізуючого засобу (андексанету альфа), інгібітора фактора Xa, який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану, або спеціальних прокоагулянтних препаратів, таких як концентрат протромбінового комплексу (РСС), концентрат активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантний фактор VIIa (rf VIIa).

Проте клінічний досвід застосування цих лікарських засобів при передозуванні ривароксабану обмежений. Рекомендації також базуються на обмежених доклінічних даних. Рішення про корекцію дози рекомбінантного фактора VIIa та титрування приймають з огляду на ступінь контролю над кровотечею. У разі масивних кровотеч слід розглянути питання про консультацію гематолога залежно від ситуації (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Протаміну сульфат і вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну активність ривароксабану. Наявний обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти і апротиніну пацієнтами, які отримують ривароксабан. Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системного гемостатичного препарату десмопресину для усунення симптомів передозування ривароксабану немає. З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Побічні реакції.

Безпеку застосування ривароксабану вивчали в 13 ключових дослідженнях ІІІ фази (див. таблицю 6).

Загалом 69 608 дорослих пацієнтів у дев’ятнадцяти дослідженнях фази III та 488 педіатричних пацієнтів у двох дослідженнях фази II та двох дослідженнях фази III зазнали впливу ривароксабану.

Таблиця 6. Кількість пацієнтів, загальна добова доза та максимальна тривалість лікування дорослих та педіатричних пацієнтів протягом досліджень ІІІ фази

Показання	Кількість пацієнтів*	Загальна добова доза	Максимальна тривалість лікування
Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглоба	6097	10 мг	39 днів
Профілактика ВТЕ у соматичних хворих	3997	10 мг	39 днів
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (TЕЛА) та профілактика рецидиву	6790	1–21 день: 30 мг 22 день і далі: 20 мг Після щонайменше 6 місяців: 10 мг або 20 мг	21 місяць
Лікування ВТЕ та профілактика рецидивів ВТЕ у новонароджених та дітей (віком до 18 років) після початку стандартної антикоагулянтної терапії	329	Доза, скоригована за масою тіла, для досягнення такої ж експозиції, як і у дорослих, які отримували 20 мг ривароксабану один раз на добу для лікування ТГВ	12 місяців
Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь	7750	20 мг	41 місяць
Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів після перенесеного ГКС	10225	5 мг або 10 мг одночасно з АСК або з АСК та клопідогрелем або тиклопідином відповідно	31 місяць
Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів з ІХС/ЗПА	18244	5 мг одночасно з АСК або 10 мг	47 місяців
	3256**	5 мг одночасно з АСК	42 місяці

* Пацієнти, які отримали принаймні одну дозу ривароксабану.

** З дослідження VOYAGER PAD.

Найчастіше у пацієнтів, які отримували ривароксабан, повідомляли про такі відзначені побічні реакції, як кровотечі (див. розділ «Особливості застосування» та наведений нижче підпункт «Інформація щодо окремих побічних реакцій») (див. таблицю 7). Найчастішими були повідомлення про носові кровотечі (4,5 %) та кровотечі шлунково-кишкового тракту (3,8 %).

Таблиця 7. Частота розвитку кровотеч* та анемії у пацієнтів, які отримували ривароксабан протягом завершених досліджень ІІІ фази за участю дорослих та педіатричних пацієнтів

Показання	Будь-яка кровотеча	Анемія
Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглоба	6,8 % пацієнтів	5,9 % пацієнтів
Профілактика венозної тромбоемболії у соматичних пацієнтів	12,6 % пацієнтів	2,1 % пацієнтів
Лікування ТГВ, TЕЛА та профілактика рецидиву	23 % пацієнтів	1,6 % пацієнтів
Лікування ВТЕ та профілактика рецидивів ВТЕ у новонароджених та дітей (віком до 18 років) після початку стандартної антикоагулянтної терапії	39,5 % пацієнтів	4,6 % пацієнтів
Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь	28 на 100 пацієнто-років	2,5 на 100 пацієнто-років
Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів після перенесеного ГКС	22 на 100 пацієнто-років	1,4 на 100 пацієнто-років
Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів з ІХС/ЗПА	6,7 на 100 пацієнто-років	0,15 на 100 пацієнто-років**
	8,38 на 100 пацієнто-років#	0,74 на 100 пацієнто-років***#

* Для всіх досліджень ривароксабану всі явища кровотеч зібрані, відрепортовані та розглянуті.

** У дослідженні COMPASS частота анемії була низькою при використанні вибіркового підходу до збору інформації про побічні явища.

*** Був застосований вибірковий підхід до збору інформації про небажані явища.

^# З дослідження VOYAGER PAD.

Нижче у таблиці 8 наведено побічні реакції, що виникали при застосуванні препарату Ксарелто® у дорослих та педіатричних пацієнтів. Побічні реакції розподілені за класами систем органів (MedDRA) та частотою. Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100 –

Таблиця 8. Усі побічні реакції, що відмічалися у дорослих пацієнтів, які брали участь у дослідженнях ІІІ фази, або у післяреєстраційний період* та у педіатричних пацієнтів у двох дослідженнях фази II та двох дослідженнях фази III

Часті	Нечасті	Поодинокі	Рідкісні	Частота невідома
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем
Анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри)	Тромбоцитоз (включаючи збільшення кількості тромбоцитів)A, тромбоцитопенія
Порушення з боку імунної системи
Алергічна реакція, алергічний дерматит, ангіоневротичний та алергічний набряк	Анафілактичні реакції, включаючи анафілактичний шок
Розлади з боку нервової системи
Запаморочення, головний біль	Мозкові та внутрішньочерепні крововиливи, синкопальний стан
Порушення з боку органів зору
Очний крововилив (включаючи крововилив у кон’юнктиву)
Серцеві порушення
Тахікардія
Судинні порушення
Артеріальна гіпотензія, гематома
Респіраторні розлади, патологія органів середостіння та грудної клітки
Носова кровотеча, кровохаркання	Еозинофільна пневмонія
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
Кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі (включаючи ректальну кровотечу), біль у шлунково-кишковому тракті та в ділянці живота, диспепсія, нудота, запорA, діарея, блюванняA	Сухість у роті
Гепатобіліарні порушення
Підвищення рівня трансаміназ	Печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну, підвищення активності лужної фосфатази кровіA, підвищення активності гамма-глутаміл-трансферази (ГГТ)A	Жовтяниця, підвищення рівня кон’юго-ваного білірубіну (з або без одночасного підвищення активності АЛТ), холестаз, гепатит (включаючи гепато-целюлярне ураження)
Розлади з боку шкіри і підшкірної тканини
Свербіж (включаючи нечасті випадки генералізованого свербежу), висипання, екхімоз, шкірний та підшкірний крововиливи	Кропив’янка	Синдром Стівенса – Джо-нсона/ токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром
Порушення з боку опорно-рухового апарату, сполучної і кісткової тканини
Біль у кінцівкахA	Гемартроз	Крововиливи у м’язи	Компарт-мент-синдром внаслідок кровотечі
Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів
Урогенітальні кровотечі (включаючи гематурію і менорагіюB), порушення функції нирок (включаючи підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові)	Ниркова недостат-ність/ гостра ниркова недостат-ність внаслідок кровотечі, що спричинила гіпоперфу-зію
Системні порушення
ГарячкаA, периферичний набряк, загальне погіршення самопочуття та зниження активності (включаючи втомлюваність та астенію)	Погане самопочуття (включаючи нездужання)	Локалізований набрякA
Результати аналізів
Підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ)A, підвищення рівня ліпазиA, підвищення рівня амілазиA
Травми, отруєння, процедурні ускладнення
Постпроцедурна кровотеча (включаючи післяопераційну анемію та кровотечу з ран), синці, секреція з раниA	Судинна псевдо-аневризмаС

^A Спостерігалися під час профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводилося планове оперативне втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглоба.

^B Спостерігалися під час лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики рецидивів дуже часто у жінок віком

^С Визначалися як нечасті при проведенні профілактики атеротромботичних явищ у пацієнтів, які перенесли ГКС (після ЧКВ).

^* Було застосовано заздалегідь визначений вибірковий підхід до збору інформації про побічні реакції в окремих дослідженнях фази III. Частота побічних реакцій не збільшилась та не було ідентифіковано нових побічних реакцій після аналізу цих досліджень.

Інформація щодо окремих побічних реакцій

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану застосування препарату Ксарелто® може асоціюватися з підвищеним ризиком виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі в будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Симптоми та ступінь тяжкості (включаючи летальні наслідки) залежать від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування/ Лікування кровотечі»). У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічалися частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, окрім належного клінічного нагляду, у відповідних випадках доцільно проводити лабораторний контроль показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення прихованих кровотеч і визначення клінічної значущості явних кровотеч. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають препарат, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування/ Ризик розвитку кровотеч»). Можливе збільшення інтенсивності та/або тривалості менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології. У деяких випадках як наслідок анемії спостерігалися такі симптоми ішемії серця, як біль у грудях або стенокардія.

При застосуванні препарату Ксарелто® повідомлялося про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

Педіатричні пацієнти

Лікування ВТЕ та профілактика рецидивів ВТЕ

Оцінка безпеки застосування дітям та підліткам базується на даних з безпеки, отриманих у двох відкритих дослідженнях з активним контролем ІІ фази та одному дослідженні ІІІ фази за участю дітей віком до 18 років. Результати безпеки були загалом подібними для ривароксабану і препарату порівняння в різних педіатричних вікових групах. Загалом профіль безпеки у 412 дітей та підлітків, які отримували ривароксабан, був подібним до профілю у дорослій популяції та незмінним у вікових підгрупах, хоча оцінка обмежена невеликою кількістю пацієнтів.

У педіатричних пацієнтів про головний біль (дуже часто, 16,7 %), лихоманку (дуже часто, 11,7 %), носову кровотечу (дуже часто, 11,2 %), блювання (дуже часто, 10,7 %), тахікардію (часто, 1,5 %), збільшення рівня білірубіну (часто, 1,5 %) та підвищення кон’югованого білірубіну (нечасто, 0,7 %) повідомлялося частіше порівняно з дорослими. Як і в дорослій популяції, менорагію спостерігали у 6,6 % (часто) підлітків жіночої статі після менархе. Тромбоцитопенія, яка спостерігалася в постмаркетинговий період у дорослих, була частою (4,6 %) у педіатричних клінічних дослідженнях. Побічні реакції у педіатричних пацієнтів мали легкий або помірний ступінь тяжкості.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

3 роки.

Після приготування суспензія стабільна протягом 14 днів.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30°С. Не заморожувати.

Шприц із приготованою суспензією зберігати у вертикальному положенні.

Упаковка.

1 флакону по 100 мл, що містить 2,625 г гранул; по 1 флакону в картонній коробці разом з 1 пластиковим шприцом об’ємом 50 мл з градуюванням по 1,0 мл, 2 пластиковими дозуючими пристроями об’ємом 1 мл з градуюванням по 0,1 мл та 1 адаптером разом з інструкцією для медичного застосування або 1 флакон по 250 мл, що містить 5,25 г гранул; по 1 флакону в картонній коробці разом з 1 пластиковим шприцом об’ємом 100 мл з градуюванням по 2,0 мл, 2 пластиковими дозуючими пристроями об’ємом 5 мл з градуюванням по 0,2 мл, 2 пластиковими дозуючими пристроями об’ємом 10 мл з градуюванням по 0,5 та 1 адаптером разом з інструкцією для медичного застосування.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Байєр АГ.

Місцезнаходження.

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины