АТОРВАСТАТИН КРКА

Состав

Действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 30 мг или 60 мг, 80 мг аторвастатина в виде аторвастатина кальция

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кросповидон, полисорбат 80, натрия гидроксид, магния стеарат, спирт поливиниловый, тальк, макрогол 3000, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки 30 мг: белые или почти белые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями

Таблетки 60 мг: белые или почти белые, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки 80 мг: белые или почти белые, в форме капсулы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин. Код АТХ С10А А05.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Препарат содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМК-КоА-редуктазы - фермента, определяющего скорость преобразования 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима A в мевалонат, что является предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется главным образом путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).

Аторвастатин снижает концентрации холестерина в плазме крови и липопротеина в сыворотке крови путем ингибирования ГМК-КоА-редуктазы, а впоследствии - биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества частиц ЛПНП, циркулирующие. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами.

Кроме влияния на липиды плазмы, аторвастатин обнаруживает другие эффекты, которые усиливают его антиатеросклеротическое действие. Он подавляет синтез изопреноидов - веществ, которые действуют как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов свертывания крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, подавляют их активацию, уменьшает риск разрыва атеросклеротических бляшек.

Было показано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30-46%), ХС ЛПНП (41-61%), аполипопротеина B (34-50%) и триглицеридов (14-33%), вызывая вариабельно повышение уровня ХС ЛПВП (ЛПВП) и аполипопротеина А в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимости его эффекта. Эти результаты согласуются с данными пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственных формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина B уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает максимальной концентрации в плазме через 1-2 часа. Уровень поглощения и концентрация аторвастатина в плазме крови зависят от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток и в виде раствора составляет 95% и 99% соответственно. Биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет> 98%.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется под влиянием цитохрома Р450 3А4 (CYP 3A4), образуя при этом орто и парагидроксилированные производные и различные продукты b-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующее активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентную действия аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатина.

Выделение

Аторвастатин и его метаболиты главным образом выводятся с желчью после печеночной и / или внепеченочных биотрансформации, однако не испытывают желудочно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у людей составляет примерно 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20-30 часов из-за присутствия активных метаболитов.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортером 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат ефлюксного транспортера мультирезистентного белка 1 (MDR 1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать всасывание кишечника и билиарный клиренс аторвастатина.

Применение в отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет) выше, чем в младших, тогда как гиполипидемические эффекты были сопоставимы с такими, которые наблюдались у молодых пациентов.

Дети

Воображаемый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался подобным клиренса у взрослого человека при масштабировании алометрично за массой тела, поскольку масса тела была единственной крупной ковариатою в популяционного фармакокинетического модели аторвастатина данным, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 6 до 17 лет, n = 39), в открытом 8-недельном исследовании. Последовательное снижение уровня холестерина ЛПНП и общего холестерина наблюдалось в течение влияния аторвастатина и о гидроксиаторвастатину.

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) выше примерно на 20%, а площадь под кривой (AUC) ниже на 10%). Однако эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.

Почечная недостаточность

Заболевания почек не влияет на концентрацию в плазме крови или гиполипидемические эффекты аторвастатина и его активных метаболитов.

Печеночная недостаточность

Плазменная концентрация аторвастатина у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлд - Пью) заметно повышается (примерно 16-кратно для Cmax и 11-кратно для AUC).

Полиморфизм SLCO1B1

Метаболизм всех ингибиторов HMG-CoA редуктаз в печени, включая аторвастатин, проходит с участием транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может приводить к повышенному риску возникновения рабдомиолиза (см. Раздел «Особенности применения»). Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с повышением экспозиции аторвастатина (AUC), в 2,4 раза более высокой, чем у лиц без данного варианта генотипа (c.521TT). Генетическое нарушение усвоения печенью аторвастатина также возможно в данных пациентов. Влияние на эффективность неизвестен.

Показания

Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний

Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца (ИБС), но с несколькими факторами риска ИБС, такими как пожилой возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, препарат показан для:

- уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда

- уменьшение риска возникновения инсульта;

- уменьшение риска возникновения стенокардии и необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда.

Пациентам с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат показан для:

- уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда

- уменьшение риска возникновения инсульта.

Пациентам с клинически выраженной ишемической болезнью сердца препарат показан для:

- уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда

- уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риска необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда

- уменьшение риска необходимости госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью

- уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

- Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона). Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина (ОХС), ХС ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня ХС ЛПВП.

- Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона). Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови.

- Первичная дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона). Для лечения пациентов в тех случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективным.

- Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Для уменьшения ОХС и ХС ЛПНП как дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например афереза ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

- Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10-17 лет). Как дополнение к диете для уменьшения уровней ОХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

- а) холестерин ЛПНП остается ≥ 4,91ммоль / л (³ 190 мг/дл) или

- б) холестерин ЛПНП ≥ 4,14 ммоль / л (³ 160 мг/дл) и:

· В семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

· Два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Противопоказания

Гиперчувствительность к любому ингредиенту препарата. Заболевания печени в острой фазе или стойкое повышение (неизвестного генеза) уровней трансаминаз в сыворотке крови в три или более раз. Беременным, кормящим грудью и женщинам репродуктивного возраста, не применяют подходящие методы контрацепции. При лечении гепатита С противовирусными препаратами - гликапревир / пибрентасвир.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Влияние на аторвастатин лекарственных средств, которые принимают одновременно

Аторвастатин метаболизируется с помощью CYP 3A4 и является субстратом печеночных транспортеров, переносчиком органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат мультирезистентного белка 1 (MDR 1) и белка резистентного рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать всасывание кишечника и билиарный клиренс аторвастатина (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Одновременный прием лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP 3A4 или транспортными белками, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии. Этот риск также может возрасти при одновременном приеме аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатии, такими как производные фибровой кислоты и эзетимиб (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP 3A4

Известно, что мощные ингибиторы CYP 3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина (см. Таблицу 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдин, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, Посаконазол, некоторыми противовирусными препаратами для лечения вируса гепатита С (например елбасвир / гразопревир), азольными протигрипковимы средствами и ингибиторами ВИЧ протеазы, в том числе ритонавиром, лопинавир, симепривиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавир). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Рекомендуется проводить надлежащий клинический контроль состояния пациента (см. Таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению влияния аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть целесообразность уменьшения максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический контроль состояния пациента после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Стимуляторы CYP 3A4

Одновременный прием аторвастатина со стимуляторами цитохрома P450 3A (например с Эфавиренц, рифампином, зверобоем) может привести к неустойчивому снижение концентрации аторвастатина в плазме крови. Благодаря механизму двойного взаимодействия рифампина (стимулирование цитохрома P450 3A и ингибирования печеночного переносчика OATP1B1) одновременный прием аторвастатина и рифампина рекомендован, поскольку прием аторвастатина через большой промежуток времени после рифампина связывается со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампина на концентрации аторвастатина в клетках печени неизвестный, и в случае невозможности избежать одновременного приема следует внимательно наблюдать за эффективностью лечения пациента.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестен. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведения клинического контроля эффективности аторвастатина (см. Таблицу 1).

Применение аторвастатина не рекомендуется пациентам, которые принимают летермовир одновременно с циклоспорином (см. Раздел «Особенности применения»).

Гемфиброзил / производные фибриновой кислоты

Применение фибратов в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Риск таких событий может быть повышен при одновременном приеме производных фибриновой кислоты и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного применения, следует применять самую низкую дозу аторвастатина для достижения терапевтической дозы и контролировать должным образом состояние пациентов (см. Раздел «Особенности применения).

Эзетимиб

Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический контроль состояния таких пациентов.

Колестипол

Концентрация аторвастатина и его метаболитов в плазме крови ниже (соотношение концентрации аторвастатина: 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.

Фузидиевая кислота

При одновременном системном применении фузидиевая кислота со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидиевая кислота, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидиевая кислота (см. Раздел «Особенности применения»).

Колхицин

При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Влияние аторвастатина на лекарственные средства, которые принимают одновременно

Дигоксин

При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина незначительно повышаются. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение аторвастатина с оральными контрацептивами приводило к повышению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином, одновременное применение 80 мг аторвастатина ежедневно с варфарином приводило к небольшому уменьшению (около 1,7 секунды) ПВ в течение первых 4 дней терапии, однако этот показатель возвращался к норме в течение следующих 15 дней лечения аторвастатина. Хотя сообщали лишь об очень редких случаях клинически значимых антикоагулянтов взаимодействий. Прежде чем начать терапию аторвастатином и довольно часто в начале терапии, пациентам, принимающим антикоагулянты кумарина, необходимо определять протромбиновое время для подтверждения отсутствия существенного изменения показателя. Как только стабильный протромбиновое время было зафиксировано, показатель можно контролировать с интервалами, которые обычно рекомендуются для пациентов, принимающих антикоагулянты кумарина. В случае прекращения терапии или изменения дозы аторвастатина данную процедуру следует повторять. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия аторвастатином не была связана с кровотечением или с изменениями протромбинового времени.

Влияние лекарственных средств, которые принимают одновременно, на фармакокинетику аторвастатина Таблица 1

¹ Показатель соотношения между случаями применения комбинации препаратов с аторвастатином и монотерапии аторвастатином.

² Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

³ Содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют CYP3 A4, и могут увеличить концентрацию лекарственных средств, которые метаболизируются CYP3 A4, в плазме крови. Употребление одной 240 мл стакана грейпфрутового сока также привело к снижению на 20,4% AUC активного ортогидроксы метаболита. Большое количество грейпфрутового сока (более 1,2 л в сутки в течение 5 дней) увеличивала AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (аторвастатина и метаболитов) в 1,3 раза.

⁴ Одиночный образец, взятый через 8-16 часов после приема препарата.

⁵ Сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на 35%, но при этом гиполипидемическое действие аторвастатина без изменений.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, которые принимают одновременно Таблица 2

¹ Показатель соотношения между случаями применения комбинации препаратов с аторвастатином и монотерапии аторвастатином.

² При одновременном применении нескольких доз аторвастатина и феназона изменения клиренса феназона незначительные или не обнаружены.

Особенности применения

Влияние на печень

Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов по определению показателей ферментов печени и проводить анализы периодически после этого. Пациентам, у которых возникают симптомы, свидетельствующие о поражении печени, нужно проводить анализ функции печени. Пациентам, у которых повышается уровень трансаминаз, следует контролировать функции печени, пока аномалии НЕ будут устранены. Если происходит устойчивое повышение уровня сывороточных трансаминаз в сыворотке крови в 3 или более раз от верхней границы нормы (ВМН), рекомендуется прекратить лечение препаратом (см. Раздел «Фармакологические»).

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и / или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Предотвращение инсульта путем интенсивного снижения уровней холестерина (SPARCL)

Сообщалось, что при послеоперационном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС) недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) наблюдался более высокий уровень геморрагического инсульта при приеме аторвастатина в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо. Повышенный риск был особенно отмечен у пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом при включении в исследование. Для пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс риска и преимуществ при приеме аторвастатина в дозе 80 мг не определен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта (см. Раздел «Побочные реакции»).

Скелетные мышцы

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы, в отдельных случаях может влиять на скелетную мускулатуру и вызвать миалгия, миозит и миопатии, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза - потенциально опасного для жизни состояния, характеризующегося заметно повышенным содержанием КФК (УК) (> 10 раз выше нормы), миоглобинемия и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности.

Существуют очень редкие сообщения о иммунную опосредованную некротические миопатии (ИМНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИМНМ клинически характеризуется устойчивой проксимальной мышечной слабостью и повышенным содержанием КФК в сыворотке крови, хранящихся несмотря на прекращение лечения статинами.

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень УК при:

- нарушении функции почек

- гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе

- перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печени и / или при злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особым группам пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями (см. Разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень УК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня КФК

Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня УК, поскольку это может усложнить расшифровку результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение УК (превышение верхней границы нормы более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

- Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

- В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК пациента. Если уровень УК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

- Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня УК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

- После исчезновения симптомов и нормализации уровня УК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начало лечения альтернативным статинами при условии применения минимальной возможной дозы аторвастатина и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

- Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня УК (превышение верхней границы нормы более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов является мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, Посаконазол - и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты и эзетимиба также риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и соответствующими препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски их одновременного применения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется уменьшать дозу аторвастатина в минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина и проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аторвастатин не следует применять вместе с системными препаратами фузидиевая кислота или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевая кислота. Пациентам, для которых лечение фузидиевая кислота считается необходимым, терапию статинами следует прекратить в течение всего периода лечения фузидиевая кислота. Сообщалось о рабдомиолиз (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, которые одновременно получали фузидиевая кислота и статины (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует немедленно обратиться к врачу при возникновении признаков мышечной слабости, боли или чувствительности.

Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидиевая кислота.

В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия фузидиевая кислота, например, для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного применения аторвастатина и фузидиевая кислота следует рассматривать в каждом конкретном случае и проводить под постоянным контролем.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких (см. Раздел «Противопоказания»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Дети

Данные трехлетних исследований, основанных на оценке общего развития ребенка, свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния аторвастатина на рост, массу тела и половое созревание (по Таннером) (см. Раздел «Побочные реакции»).

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень HbA1c и глюкозы в сыворотке крови и в некоторых пациентов с высоким риском возникновения диабета могут вызвать такой уровень гипергликемии, при котором уместно соответствующее лечение диабета. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска вследствие применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами. Согласно государственным стандартам, нужно проводить клинический и биохимический мониторинг пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 моль / л, индекс массы тела> 30 кг / м ^2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия).

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Терапия липид-модифицирующими препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемией. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничение применения

Не исследовалась препарат в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции (см. Раздел «Противопоказания»).

Беременность

Аторвастатин противопоказан в период беременности, поскольку не установлена безопасность приема и нет контролируемых исследований применения аторвастатина беременным женщинам. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы. Исследования на животных показали токсическое воздействие на репродуктивную функцию.

Лечение аторвастатином может уменьшить внутриутробное уровень мевалоната, необходимый для биосинтеза холестерина. Атеросклероз - это хронический процесс, а следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должна иметь значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Поэтому аторвастатин не следует применять беременным и женщинам, которые планируют или подозревают беременность. Лечение аторвастатином следует прекратить в период беременности или пока не будет установлено, что женщина не беременна (см. Раздел «Противопоказания»).

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает аторвастатин и его метаболиты в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество аторвастатина или его метаболитов проникает в молоко крыс. Поскольку существует потенциальный риск возникновения серьезных побочных эффектов, женщины, принимающих аторвастатин, должны прекратить кормление грудью (см. Раздел «Противопоказания»).

Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью (см. Раздел «Противопоказания»).

Фертильность

При исследовании на животных аторвастатин не влияет на фертильность самцов или самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Аторвастатин имеет незначительное влияние на управление автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

До начала лечения препаратом следует определить уровень гиперхолестеринемии и контролировать соблюдение соответствующей диеты, физические нагрузки, уменьшение массы тела у пациентов с ожирением и лечения других основных медицинских проблем пациентов. При приеме препарата пациент должен придерживаться стандартной диеты, снижающей уровень холестерина.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона)

Рекомендованная начальная доза аторвастатина 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, нуждающихся значительного снижения уровня ХС ЛПНП (более чем на 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозирования диапазон препарата находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы независимо от приема пищи. Начальное и поддерживающую дозы подбирать индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и / или после титрования дозы препарата следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10-17 лет)

Рекомендованная начальная доза аторвастатина 10 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза - 20 мг/сут (дозы, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовали). Дозы препарата следует подбирать индивидуально. Корректировка дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин КРКА следует применять как дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например афереза ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Препарат можно применять с СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует вообще применять с осторожностью (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек

Заболевания почек не влияет ни на концентрации в плазме, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при применении аторвастатина; следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения аторвастатином пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Следует с осторожностью назначать аторвастатин пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в наименьшей необходимой дозе. Для пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, елбасвир + гразопревир, или для пациентов с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить дозой 20 мг, а также проводить необходимые клинические обследования для обеспечения применения малейшей необходимой дозы препарата. Для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение следует ограничить дозой до 40 мг. При одновременном назначении аторвастатина с другими ингибиторами протеаз рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения малейшей необходимой дозы препарата (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения аторвастатина установленные для детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии отмечаются:

- а) холестерин ЛПНП остается ≥ 4,91ммоль / л (³ 190 мг/дл) или

- б) холестерин ЛПНП ≥ 4,14 ммоль / л (³ 160 мг/дл) и:

o в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени или

o присутствуют два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания аторвастатина подтверждено на основе исследований:

· Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 ребят после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом образный профиль нежелательных реакций таковому у пациентов, получавших плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния аторвастатина на рост или половое созревание мальчиков, или на продолжительность менструального цикла у девушек.

· Трехлетняя открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП

Необходима консультация девушек после начала менструаций по контрацепции, если это уместно для пациента.

Долгосрочной эффективности терапии аторвастатином, начатой в детстве для уменьшения заболеваемости и летальности во взрослом возрасте, не установлено.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлена для детей до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность аторвастатина у дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в который были включены 8 детей.

Передозировка

Специфического лечения передозировки препаратом нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и в случае необходимости проводить поддерживающие мероприятия. -За высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного подсилення клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в разных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с показателями, полученными в ходе клинических исследований другого препарата, и они могут не соответствовать показателям частоты наблюдаемых в клинической практике.

Согласно данным клинических исследований аторвастатина среди 16066 пациентов в течение 53 недели у пациентов, получавших лечение аторвастатином, чаще всего наблюдались такие побочные реакции, которые приводили к прекращению применения аторвастатина и случались с частотой, выше, чем в группе плацебо: миалгия (0,7%) , диарея (0,5%), тошнота (0,4%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4%) и печеночных ферментов (0,4%).

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2% по сравнению с плацебо) независимо от причины, у пациентов, получавших лечение аторвастатином (n = 8755), были: назофарингит (8,3%), артралгия (6,9%), диарея (6, 8%), боль в конечностях (6,0%) и инфекция мочевыводящих путей (5,7%).

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщали во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

Общие нарушения: недомогание, пирексия.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечно-скелетные боли, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда затруднена разрывом сухожилия).

Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: кошмарные сновидения, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: фаринголарингеальний боль, носовое кровотечение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: часто (≥ 1/100, ≤ 1/10), нечасто (≥ 1/1000, ≤ 1/100), редко (≥ 1/10000, ≤ 1/1000), очень редко (≤ 1/10000), частота неизвестна (≤ 1/100000).

Со стороны иммунной системы: часто аллергические реакции очень редко назофарингит, анафилаксия.

Со стороны нервной системы: часто головная боль нечасто парестезии, головокружение, гипестезия, дисгевзия, амнезия, редко периферическая нейропатия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто боль в горле и гортани.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко тромбоцитопения.

Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто звон в ушах.

Со стороны метаболизма и питания: нечасто гипоглекемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны пищеварительной системы: часто запор нечасто панкреатит, рвота, боль в животе.

Гепатобилиарной системы: очень редко печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: кожная сыпь, зуд, алопеция редко ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая экссудативную эритему, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов нечасто боль в спине, боль в шее, слабость мышц; редко миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышц, тендонопатия (иногда затруднена разрывом сухожилия) очень редко волчаночный синдром частота неизвестна: иммуноопосредованных некротизирующая миопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения: нечасто астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Лабораторные показатели: часто отклонения результатов функциональных проб печени, повышение уровня КФК в крови: нечасто: наличие лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали в 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение должно дозозависимый характер и было обратным у всех пациентов.

В 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности КФК сыворотки крови, что более чем в 3 раза превышала ВМН. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований.

В 0,4% пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровне, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 10 раз (см. Раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований: инфекция мочевых путей, сахарный диабет, инсульт.

Дети (10-17 лет)

Дети в возрасте от 10 до 17 лет, получавших аторвастатин, имели профиль безопасности и переносимости, подобный профиля плацебо. Наиболее распространенными побочными реакциями, выявленными в обеих группах, независимо от оценки причинности, были инфекции. Данные трехлетних исследований по Таннером, основанные на оценке общего развития ребенка, свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния аторвастатина на рост, массу тела и половое созревание. Профиль безопасности и переносимости аторвастатина у детей был подобен профилю безопасности у взрослых пациентов.

База данных профиля безопасности включает для 520 детей, получавших аторвастатин, среди которых 7 пациентов в возрасте

Опыт послерегистрационного применения аторвастатина

Поскольку об этих реакции поступали сообщения на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательных реакций, связанных с лечением аторвастатином независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. Раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационных сообщение о когнитивные расстройства (такие как потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания) связаны с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В общем они не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, имели разное время до начала проявления (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.

Если возникают серьезные побочные реакции, лечение следует прекратить.

Отчет о подозреваемых побочные реакции.

Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношение между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемые побочные реакции с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., Ново место, Словения / KRKA, dd, Novo mesto, Slovenia.

Адрес

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины