ПЕРИНДОПРИЛ 5 / АМЛОДИПИН 10 КРКА

Состав

действующие вещества: периндоприл аргинин и амлодипин;

1 таблетка содержит 5 мг периндоприла аргинина (что соответствует 3,395 мг периндоприла) и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,935 мг бесилата амлодипина) или

5 мг периндоприла аргинина (что соответствует 3,395 мг периндоприла) и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,87 мг бесилата амлодипина), или

10 мг периндоприла аргинина (что соответствует 6,79 мг периндоприла) и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,935 мг бесилата амлодипина), или

10 мг периндоприла аргинина (что соответствует 6,79 мг периндоприла) и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,87 мг бесилата амлодипина);

другие составляющие: кальция хлорид, гексагидрат; целлюлоза микрокристаллическая; целлюлоза микрокристаллическая (тип 112); натрия крахмалгликолят (тип А); натрия гидрокарбонат; кремния диоксид коллоидный водный; железа оксид желтый (Е 172)*; стеарат магния.

*Содержится в дозах 5мг/5 мг, 10 мг/10 мг

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

5 мг/5 мг: светло-коричневато-желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, могут быть с единичными темными пятнами, с маркировкой S1 с одной стороны таблетки;

5 мг/10 мг: белые или почти белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, с маркировкой S2 с одной стороны таблетки;

10 мг/5 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, с маркировкой S3 с одной стороны таблетки;

10 мг/10 мг: светло-коричневато-желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, могут быть с единичными темными пятнами, с риской с одной стороны. Одна сторона риска обозначена буквой S, а другая цифрой 4.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы АПФ, комбинации. Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов. Периндоприл и амлодипин.

Код АТН C09B B04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Периндоприл

Механизм действия

Периндоприл является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Преобразовательный фермент, или киназа, является экзопептидазой, которая позволяет превращать ангиотензин I в ангиотензин II, а также приводит к распаду вазодилататорного агента брадикинина с образованием неактивного гептапептида. Торможение активности АПФ приводит к уменьшению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что сопровождается увеличением активности ренина в плазме (путем ингибирования отрицательной оценки высвобождения ренина) и уменьшением секреции альдостерона. Поскольку АПФ блокирует брадикинин, торможение активности этого фермента приводит к увеличению активности циркулирующей и локальной калликреин-кининовой системы и тем самым – к активации системы простагландинов. Такой механизм способствует действию ингибиторов АПФ по снижению АД и частично отвечает за появление некоторых побочных эффектов (например кашля).

Периндоприл в организме превращается в активный метаболит – периндоприлат. Остальные метаболиты не демонстрируют торможение активности АПФ in vitro.

Клиническая эффективность и безопасность

Артериальная гипертензия. Периндоприл эффективно снижает систолическое и диастолическое АД при всех степенях артериальной гипертензии: легкой, умеренной и тяжелой.

Периндоприл уменьшает резистентность периферических сосудов, что приводит к снижению АД. В результате периферический кровоток увеличивается, однако частота сердечных сокращений не меняется.

Почечный кровоток, как правило, растет, но показатель гломерулярной фильтрации не меняется.

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 ч после приема однократной дозы и сохраняется не менее 24 ч: отношение Т/Р (эффективность перед приемом следующей дозы/максимальная эффективность) периндоприла составляет 87–100%.

Артериальное давление снижается быстро. У пациентов, ответивших на лечение, нормализация АД происходит в течение месяца и сохраняется длительно без возникновения тахифилаксии.

При прекращении приема периндоприла эффект отмены не возникает.

Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, улучшает упругость больших артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету сосуда для малых сосудов.

Предотвращение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с документированно подтвержденной стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС). EUROPA — это международное мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролированное клиническое исследование, которое длилось 4 года. 12218 взрослых пациентов были рандомизированы на группы: 6110 пациентов принимали 8 мг периндоприла тертбутиламина (эквивалентно периндоприлу аргинину 10 мг) и 6108 пациентов принимали плацебо. В исследовании принимали участие пациенты с подтвержденной ишемической болезнью сердца без клинически подтвержденной сердечной недостаточности. В общей сложности 90% пациентов перенесли в анамнезе инфаркт миокарда и/или операцию по реваскуляризации. Большинство пациентов в исследовании получали периндоприл в дополнение к стандартной терапии дезагрегантами, гиполипидемическими препаратами и β-блокаторами.

Главными критериями оценки эффективности была комбинированная точка: сердечно-сосудистая летальность, нелетальный инфаркт миокарда и/или остановка сердца с последующим успешным запуском. Результатом терапии периндоприла тертбутиламином в дозе 8 мг (эквивалентным периндоприлу аргинина 10 мг) один раз в день стало достоверное абсолютное уменьшение показателя первичной конечной точки исследования на 1,9% (уменьшение относительного риска на 20%, 95% ДИ). [9,4; 28,6] - p

Амлодипин

Механизм действия

Амлодипин является ингибитором потока ионов кальция, принадлежащего к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксационным действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определен, но амлодипин уменьшает общую ишемию нагрузки благодаря следующим действиям:

- амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузка). Поскольку частота сердечных сокращений не меняется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и их потребность в кислороде.

- Амлодипин также частично способствует расширению главных коронарных и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение АД в течение 24 часов как в положении пациента лежа, так и в положении стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую гипотензию.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина один раз в день увеличивает общее время физической нагрузки, время до возникновения приступа стенокардии и время до возникновения депрессии сегмента ST на 1 мм, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в применении нитроглицерина.

С приемом амлодипина не связаны никакие метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Ишемическая болезнь сердца. Эффективность амлодипина в предотвращении клинических явлений у пациентов с ИБС была оценена в независимом мультицентровом рандомизированном двойно слепом плацебоконтролируемом исследовании с участием 1997 пациентов. В течение 2 лет 663 пациента принимали амлодипин в дозе 5–10 мг, 673 пациента принимали эналаприл в дозе 10–20 мг и 655 пациентов принимали плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, β-блокаторами, диуретиками и аспирином. Основные результаты эффективности приведены в таблице ниже. Результаты свидетельствуют о том, что лечение амлодипином было связано с меньшим количеством случаев госпитализации стенокардии и операций реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Количество случаев значительных клинических результатов в исследовании CAMELOT

Частота кардиоваскулярных явлений, количество (%)				Амлодипин vs плацебо
Результаты	Амлодипин	Плацебо	Эналаприл	Относительный риск (95% ДИ)	р значение
Первичная конечная точка Нежелательные кардиоваскулярные явления	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,0)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Отдельные составляющие Коронарная реваскуляризация Госпитализации по поводу стенокардии Нелетальный инфаркт миокарда Инсульт или транзиторная ишемическая атака Кардиоваскулярная летальность Госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности Остановка сердца с последующим запуском Впервые обнаружены заболевания периферических сосудов	78 (11,8) 51 (17,7) 14 (2,1) 6 (0,9) 5 (0,8) 3 (0,5) 5 (0,8)	103 (15,7) 84 (12,8) 19 (2,9) 12 (1,8) 2 (0,3) 5 (0,8) 4 (0,6) 2 (0,3)	95 (14,1) 86 (12,8) 11 (1,6) 8 (1,2) 5 (0,7) 4 (0,6) 1 (0,1) 8 (1,2)	0,73 (0,54–0,98) 0,58 (0,41–0,82) 0,73 (0,37–1,46) 0,50 (0,19–1,32) 2,46 (0,48–12,7) 0,59 (0,14–2,47) ̶ 2,6 (0,5–13,4)	0,03 0,002 0,37 0,15 0,27 0,46 0,04 0,24

Сердечная недостаточность. Исследования гемодинамики и клинические исследования с контролем нагрузки с участием пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса II–IV по определению NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация] показали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению по результатам показателей переносимости физических нагрузок и фракции вилун клинической симптоматикой.

Целью плацебоконтролируемого исследования PRAISE была оценка влияния амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по NYHA, принимавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Исследование показало, что применение амлодипина не повысило заболеваемость/летальность или повышение риска заболеваемости/летальности, связанных с сердечной недостаточностью.

PRAISE-2 – длительное плацебоконтролируемое исследование. Цель исследования – оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по NYHA, без клинических симптомов или объективных данных, подтверждающих или лежащих в основе ишемической болезни. Пациенты, принимавшие участие в исследовании, длительно принимали ингибиторы АПФ, препараты дигиталиса и диуретики. Исследование показало, что амлодипин не влияет на общую кардиоваскулярную летальность. В рамках исследования прием амлодипина ассоциировался с повышением количества сообщений об отеке легких.

ALLHAT – исследование различных типов лечения для предупреждения сердечных приступов. Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости/летальности ALLHAT (Антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для профилактики сердечных приступов) проводилось у пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией для сравнения современных терапевтических средств: амлодипина в дозе 2,5 лизиноприла в дозе 10–40 мг/день (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/день.

В исследовании принимали участие 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет, которые наблюдались в среднем в течение 4,9 года. Пациенты имели хотя бы один дополнительный кардиоваскулярный фактор риска, в том числе: предварительный инфаркт миокарда или инсульт > 6 месяцев до включения в исследование или подтверждение другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (51,5%), диабет II типа (36,1%) ), дислипидемию ЛВП (липопротеиды высокой плотности)

Первоначальная конечная точка исследования была комбинированной и состояла из летальных осложнений ИБС или нелетального инфаркта миокарда. Статистически достоверная разница по показателям первичной конечной точки между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона не выявлена: относительный риск 0,98, 95 % ДИ (0,90–1,07) р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек, то частота возникновения сердечной недостаточности (составляющая комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка) была достоверно выше в группе, принимавшей амлодипин, по сравнению с группой, принимавшей хлорталидон (10,2 % против 7,7 %, относительный риск 1 ,38, 95% ДИ [1,25–1,52] p

Свойства, общие для периндоприла и амлодипина.

Исследование заболеваемости и летальности ASCOT-BLPA (Англо-скандинавское исследование кардиоваскулярных последствий — антигипертензивная ветвь) было проведено с участием 19257 пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с гипертензией и наличием по меньшей мере 3 из нижеследующих кардиоваскулярных факторов. или эхокардиографии), другие отклонения, обнаруженные на электрокардиограмме, сахарный диабет II типа, заболевания периферических артерий, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, мужской пол, возраст от 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, курение, соотношение уровня общего холестерина плотности (ЛВП) 6 и более, раннее возникновение ИБС в семейном анамнезе.

Основной целью исследования было оценить и сравнить длительное влияние двух режимов антигипертензивной терапии на комбинированную конечную точку - нелетальный инфаркт миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальные осложнения ИБС, - а именно влияние терапии амлодипином в комбинации с давлением периндоприла , по сравнению с терапией атенололом в комбинации с диуретиком бендрофлуметиазидом, который добавлялся при необходимости снижения давления.

В конце исследования большинство пациентов (78%, 14974 из 19242) получали по меньшей мере два антигипертензивных средства и только 15% (1401 из 9634) и 9% (857 из 9608) получали монотерапию амлодипином и атенололом соответственно.

Исследование было досрочно прекращено в среднем через 5,5 года наблюдений за решением Совета по мониторингу данных по безопасности (Data Safety Monitoring Board — DSMB), поскольку наблюдалась значительно более высокая летальность в группе, где применялась терапия на основе атенолола по сравнению с группой применения амлодипина.

По результатам исследования отмечалось недостоверное снижение первичной конечной точки, состоявшей из нелетального инфаркта миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальных осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) на 10% в группе пациентов, применявших комбинацию амлодипин/периндоприл/по сравнению бендрофлуметиазид. Однако наблюдалось достоверное снижение всех показателей вторичных конечных точек (за исключением летальной и нелетальной сердечной недостаточности) в группе пациентов, получавших амлодипин/периндоприл.

Конечные точки:

Вторичные конечные точки	Снижение относительного риска	95% ДИ	р
Нелетальный инфаркт миокарда (кроме бессимптомного) + летальная ИБС	13 %	0,76–1,00	0,0458
Общая коронарная конечная точка	13 %	0,79–0,96	0,007
Коронарные явления и вмешательство	16 %	0,78–0,90
Летальность по всем причинам	11 %	0,81–0,99	0,0247
Сердечно-сосудистая летальность	24 %	0,65–0,90	0,0010
Летальный и нелетальный инсульт	23 %	0,66–0,89	0,0003
Летальная и нелетальная сердечная недостаточность	16 %	0,66–1,05	0,1257

Фармакокинетика.

Скорость и степень всасывания периндоприла и амлодипина в качестве монопрепаратов и в составе фиксированной комбинации Периндоприл/амлодипин КРКA достоверно не отличаются.

Периндоприл

Абсорбция

После приема внутрь периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час.

Периндоприл является пролекарством. 27% от общего количества принимаемого периндоприла достигает кровотока в виде активного метаболита – периндоприлата. Помимо активного метаболита периндоприлата препарат образует 5 метаболитов, которые являются неактивными. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч после приема.

Прием пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, следовательно, уменьшается его биодоступность, поэтому суточную дозу периндоприла аргинина рекомендуется принимать однократно утром перед едой.

Распределение

Отмечается линейная зависимость между дозой периндоприла и концентрацией в плазме крови. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет около 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20%, главным образом с ангиотензинпревращающим ферментом, но этот показатель является дозозависимым.

Вывод

Периндоприлат выводится с мочой. Период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет около 17 часов. Стадия равновесной концентрации в плазме крови наступает через 4 дня после начала лечения.

Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью (см. способ применения и дозы). Поэтому обычное медицинское наблюдение будет включать в себя тщательный мониторинг уровня креатинина и калия.

Печеночная недостаточность

Диализный клиренс периндоприлата – 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс периндоприла уменьшается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким больным не нужно корректировать дозу (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Амлодипин

Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы

После перорального приема терапевтических доз амлодипина он хорошо всасывается и достигает максимальной концентрации в крови через 6–12 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы.

Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация/вывод

Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 35–50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки.

Амлодипин, главным образом, метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 60% метаболитов выводится с мочой и 10% в неизмененном виде.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у больных пожилого возраста и младших пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина и соответственно увеличение показателей AUC и периода полувыведения. Повышение показателей AUC и период полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям исследуемых пациентов.

Печеночная недостаточность

Существует очень ограниченное количество клинических данных по применению амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается — это приводит к увеличению периода полувыведения и повышению показателя AUC примерно на 40–60%.

Показания

Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезнь сердца (если необходимо лечение периндоприлом и амлодипином).

Противопоказания

Противопоказания, связанные с периндоприлом:

– повышенная чувствительность к периндоприлу или к любым другим ингибиторам АПФ;

– ангионевротический отек в анамнезе после применения любых ингибиторов АПФ;

– врожденный или идиопатический ангионевротический отек;

– беременность или планирование беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);

– одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 2) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

– сопутствующее применение с комбинацией сакубитрил/валсартан. Терапию периндоприлом не применять раньше, чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);

– экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

– значительный двусторонний стеноз почечной артерии или стеноз артерии к единственной почке (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказания, связанные с амлодипином:

– тяжелая артериальная гипотензия;

– повышенная чувствительность к действующему веществу или к производным дигидропиридина;

– шок, включая кардиогенный шок;

– обструкция выходного тракта левого желудочка (например стеноз аорты тяжелой степени);

– нестабильная стенокардия;

– сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой.

Противопоказания, связанные с препаратом Периндоприл/амлодипин КРКА:

– все вышеперечисленные противопоказания, связанные с периндоприлом и амлодипином;

- повышенная чувствительность к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия, связанные с периндоприлом

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия. по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека. Приступать к применению сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) повышает риск развития ангионевдивического на.

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, но у некоторых пациентов, применяющих лекарственное средство Периндоприл/амлодипин КРКА, может возникнуть гиперкалиемия. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия (например спиронолактон, триамтерен или амилорид), калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск гиперкалиемии. Поэтому одновременное применение лекарственного средства Периндоприл/амлодипин КРКА с указанными выше препаратами не рекомендовано. Если одновременное применение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.

Экстракорпоральные методы лечения. Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловых) и афереза липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, повышают риск развития анафила .раздел «Противопоказания»). При необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Не рекомендуется одновременное применение (см. раздел «Особенности применения»)

Алискирен. У других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.

По опубликованным данным известно, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения. недостаточности) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Двойная блокада (т.е. комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть применена в индивидуальных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и АД.

Эстрамустин. Существует риск увеличения частоты возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдем).

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид и другие), соли калия. Риск возникновения гиперкалиемии (возможно летальной), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Однако если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль калия плазмы крови. Относительно применения спиронолактона при сердечной недостаточности см. См. раздел «Препараты, одновременное назначение с которыми требует особого внимания» ниже.

Литий. Одновременный прием лития и ингибиторов АПФ не рекомендуется из-за возможности обратимого увеличения концентрации лития в сыворотке крови и соответственно повышения его токсичности (тяжелой нейротоксичности). Однако если необходимость такой комбинации обоснована, рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты, одновременное назначение с которыми требует особого внимания

Сахаропонижающие средства (инсулин, пероральные сахароснижающие средства). Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и сахароснижающих средств (инсулин, пероральные сахароснижающие средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и в случае почечной недостаточности.

Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, особенно у тех, у кого нарушен водно-электролитный баланс, возможно чрезмерное снижение АД после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается при отмене диуретика, повышении объема циркулирующей крови или потреблении соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением.

- При артериальной гипертензии, когда предварительно назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть восстановлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением.

- при застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (еплеренон, спиронолактон). Особое внимание требует одновременного применения эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг/сут с низкими дозами ингибитора АПФ. В случае несоблюдения рекомендаций по назначению такой комбинации существует риск возникновения гиперкалиемии (возможно летальной) во время лечения пациентов с сердечной недостаточностью ІІ-ІV класса по NYHA и фракции выброса

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), в том числе ацетилсалициловая кислота ≥ 3 г/сут. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта при одновременном применении ингибиторов АПФ с НПВС, такими как: ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВС. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС повышает риск ухудшения функции почек, в том числе ОПН, повышения уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, в частности, пациентам пожилого возраста. У пациентов необходимо восстановить водный баланс и контролировать функцию почек в начале лечения такой комбинацией и периодически в течение лечения.

Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Золото. При одновременном применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (ауротиомалат натрия) редко могут возникнуть реакции, подобные тем, что возникают при применении нитратов (покраснение лица, приливы, тошнота, рвота и гипотензия).

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Не рекомендуется одновременное применение

Дантролен (инфузия). В экспериментальных исследованиях после применения верапамила и дантролена внутривенно наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией. Учитывая возможность возникновения гиперкалиемии, рекомендуется избегать одновременного назначения антагонистов кальция, таких как амлодипин, пациентам со злокачественной гипертермией и пациентам, у которых предполагается наличие злокачественной гипертермии.

Препараты, одновременное применение с которыми требует особой осторожности

Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4 следует контролировать АД и проводить коррекцию дозы, в частности при применении с индукторами сильного действия CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой [hypericum perforatum]).

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать повышение концентрации амлодипина. Клиническое проявление вышеупомянутых фармакокинетических изменений может быть больше у пациентов пожилого возраста. В таких случаях необходимо проводить клинический мониторинг и корректировать дозу. Существует повышенный риск гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендовано тщательное наблюдение.

Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания

При применении амлодипина с другими лекарственными средствами с антигипертензивными свойствами возможен аддитивный антигипертензивный эффект.

Такролимус. При одновременном назначении с амлодипином существует риск повышения уровня такролимуса в крови. Во избежание токсического воздействия такролимуса следует контролировать его уровень в крови и в случае необходимости подбирать его дозу пациентам, которым добавляется амлодипин.

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к ингибиторам CYP3A слабого действия. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличивать концентрацию ингибиторов mTOR.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других людей не проводились. Исключение составляют пациенты после трансплантации почки, у которых наблюдалось колебание концентрации циклоспорина с повышением в среднем от 0 до 40%. Пациентам после трансплантации почки, принимающих амлодипин и циклоспорин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить дозу циклоспорина.

Симвастатин. Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77% увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом в монотерапии. Пациентам следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Другие комбинации

В клинических исследованиях по взаимодействию доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может увеличиваться, что приведет к усилению гипотензивного эффекта.

Взаимодействия, связанные с фиксированной комбинацией Периндоприл/амлодипин КРКА

Препараты, одновременное применение с которыми требует особой осторожности

Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Следует контролировать артериальное давление, а при необходимости проводить коррекцию дозы.

Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания

- Антигипертензивные средства (такие как бета-блокаторы) и вазодилататоры:

Одновременное применение этих средств может усилить гипотензивный эффект периндоприла и амлодипина.

Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может вызвать дальнейшее снижение артериального давления, поэтому их следует назначать с осторожностью.

- Кортикостероиды, тетракозактид ослабляют антигипертензивный эффект (из-за задержки воды и кортикостероидных солей).

- Альфа-блокаторы (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск ортостатической гипотензии.

– Амифостин может усиливать антигипертензивный эффект амлодипина.

- Трициклические антидепрессанты/антипсихотропные средства/анестетики усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск возникновения ортостатической гипотензии.

Особенности применения

Все предостережения по применению периндоприла и амлодипина относятся также к лекарственному средству Периндоприл/амлодипин КРКА.

Особые оговорки по применению периндоприла

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов при применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл (см. раздел «Побочные реакции»). Эти реакции могут возникнуть никогда во время лечения. В таких случаях необходимо срочно отменить препарат и установить соответствующее наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. В отдельных случаях, когда отек распространяется только на лицо и губы, состояние пациента обычно улучшается без лечения. Назначение антигистаминных препаратов может оказаться полезным для уменьшения симптомов.

Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случаях, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, что приводит к обструкции дыхательных путей, необходимо проведение неотложной терапии, которая может включать введение адреналина и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациентам требуется тщательное медицинское наблюдение до полного исчезновения возникающих симптомов и стабилизации состояния.

Пациенты, в анамнезе которых ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибитора АПФ, имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека во время приема ингибитора АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о редких случаях возникновения интестинального ангионевротического отека у пациентов при лечении ингибиторами АПФ. У таких пациентов возникала абдоминальная боль (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях не наблюдалось предварительного ангионевротического отека лица и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинального ангионевротического отека был установлен во время компьютерной томографии брюшной полости или ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. Интестинальный ангионевротический отек необходимо исключить при дифференциальном диагнозе у пациентов с абдоминальной болью, принимающих ингибиторы АПФ (см. раздел «Побочные реакции»).

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска ангионевротического отека (см. «Противопоказания»). Терапию сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Если лечение сакубитрилом/валсартаном прекращено, терапию периндоприлом нельзя начинать раньше, чем через 36 ч после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например рацекадотрилом), ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, сита ку (например отека дыхательных путей или языка , с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью приступать к лечению рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) у пациентов, которые уже применяют ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП)

Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения плазмафереза ЛНП с использованием декстрансульфата могут возникнуть опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развития анафилактоидных реакций можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибиторами АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими пчелиный яд, могут возникать анафилактоидные реакции. Этих реакций можно избежать, если временно прекратить применение ингибитора АПФ, но реакции могут возникнуть при неосторожном проведении провокационных проб.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Среди пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом или прокаинамидом и при сочетании этих отягощающих факторов, особенно на фоне нарушения функции почек. Иногда у вышеупомянутых пациентов могут развиваться серьезные инфекции, которые в редких случаях не отвечают на интенсивную антибиотикотерапию. Если назначать периндоприл таким пациентам, рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов крови, а пациенты должны знать, что необходимо извещать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка).

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии к единственной почке, функционирующей при лечении ингибиторами АПФ, существует повышенный риск гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Лечение диуретиками может являться благоприятным фактором. Утрата функции почек может происходить только при незначительных изменениях креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижает функцию почек (включая ОПН). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапия двойной блокадой считается абсолютно необходимой, это должно происходить только под наблюдением специалиста и при частом тщательном контроле функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные препараты, действующие из-за ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому использовать это лекарственное средство не рекомендуется.

Оговорки по применению

Гипотензия

Прием ингибиторов АПФ может привести к снижению артериального давления. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдается реже у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией и более вероятно у пациентов с гиповолемией, принимающих диуретики, соблюдают диету с ограничением количества соли, у пациентов на диализе, у пациентов с диареей или рвотой и у пациентов с диареей или рвотой. (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). У пациентов с высоким риском развития симптоматической гипотензии во время лечения препаратом следует тщательно контролировать АД, функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. Подобные рекомендации касаются пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной болезнью, у которых чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

Если возникла артериальная гипотензия пациенту следует придать горизонтальное положение и при необходимости ввести внутривенно 0,9% (9 мг/мл) раствор натрия хлорида. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата, обычно можно применять без каких-либо препятствий после восстановления объема крови и повышения артериального давления.

Стеноз аортального и митрального клапанов / гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана или обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности (клиренс креатинина «Способ применения и дозы»), а затем — в зависимости от ответа пациента на лечение. Мониторинг уровня калия и креатинина является обычной мерой для таких пациентов (см. «Побочные реакции»).

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, наблюдалось повышение уровня мочевины и креатинина сыворотки крови, которое обычно было обратимым после прекращения терапии. Такое повышение особенно вероятно у пациентов с почечной недостаточностью. Если присутствует реноваскулярная гипертензия, существует повышенный риск тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без явного заболевания сосудов почек наблюдалось повышение уровня мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови обычно незначительное и преходящее, особенно когда периндоприл применяли одновременно с диуретиком. Это явление более вероятно у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Известны редкие случаи, когда на фоне приема ингибитора АПФ развивается синдром, начинающийся с холестатической желтухи и прогрессирующий к быстротечному некрозу печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неизвестен. Пациентам, у которых развилась желтуха или значительное повышение печеночных ферментов на фоне приема ингибитора АПФ, необходимо прекратить прием, пройти соответствующее медицинское обследование и получить лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Расовые особенности

Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы, чем у других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови пациентов с артериальной гипертензией из популяции негроидной расы.

Кашель

Сообщалось о возникновении кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. По характеристикам кашель непродуктивный, устойчивый и прекращается после отмены препарата. При проведении дифференциального диагноза кашля следует учитывать кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ.

Хирургическое вмешательство/анестезия

Периндоприл может блокировать вторичное образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина у пациентов при хирургическом вмешательстве или во время анестезии препаратами, вызывающими артериальную гипотензию. Препарат следует отменить за 1 день до хирургического вмешательства. В случае возникновения артериальной гипотензии, если считается, что она вызвана этим механизмом, состояние больного можно нормализовать путем увеличения объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая периндоприл, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови. Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они угнетают высвобождение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст пациента > 70 лет, сахарный диабет, сопутствующие явления, в том числе дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков, спиронолакетон, спиронолакетон, спиронолакетон. добавок калия или заменителей соли, содержащих калий; прием других препаратов, связанных с повышением уровня калия в сыворотке крови (например, гепарина, котримоксазола, [триметоприм/сульфаметоксазол]), и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение добавок калия, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли, содержащих калий, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезные, иногда роковые аритмии. Следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек. Если одновременное применение периндоприла и любого из указанных выше препаратов считается целесообразным, их следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с сахарным диабетом

Пациентам с сахарным диабетом, принимающим пероральные сахароснижающие средства или получающим инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Предостережения по применению амлодипина

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

Следует с осторожностью лечить пациентов с сердечной недостаточностью.

В длительном плацебоконтролируемом исследовании с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) частота возникновения отека легких была выше в группе лечения амлодипином, чем в группе плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они повышают риск возникновения в будущем сердечно-сосудистых осложнений и летального исхода.

Печеночная недостаточность

Период полувыведения амлодипина удлиняется, а значение AUC выше у пациентов с нарушением функции печени; рекомендации по дозировке не установлены. Поэтому лечение амлодипином следует начинать с нижней границы диапазона дозирования и быть осторожными как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться медленное титрование дозы и тщательный мониторинг.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста следует с осторожностью повышать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Таким пациентам можно использовать амлодипин в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не подвергается диализу.

Предостережения по применению фиксированной комбинации Периндоприл/амлодипин КРКА

Взаимодействия

Одновременное применение лекарственного средства Периндоприл/амлодипин КРКА с препаратами лития, калийсберегающими диуретиками или пищевыми добавками, содержащими калий, или с дантроленом не рекомендуется.

Натрий

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в дозу, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Периндоприл/амлодипин КРКА в период беременности противопоказан.

Лекарственное средство Периндоприл/амлодипин КРКА не рекомендуется в период кормления грудью. Поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении применения лекарственного средства, учитывая важность этой терапии для матери.

Беременность

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности.

Эпидемиологические выводы относительно риска тератогенности после влияния ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности неоднозначны; однако нельзя исключать незначительное повышение риска. Пациенток, которые планируют забеременеть, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее утвержденный профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, по возможности, начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во время ІІ и ІІІ триместра беременности может вызвать развитие фетотоксичности (снижение функции почек, олигогидрамнион, ретардацию окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию).

Если применение ингибиторов АПФ произошло во ІІ триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек эмбриона и черепа эмбриона.

Младенцев, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно проверять на предмет артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Если во время лечения этим подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Амлодипин. Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена.

В исследованиях на животных при применении высоких доз наблюдалась репродуктивная токсичность. Применение во время беременности рекомендовано только тогда, когда нет более безопасной альтернативы и когда само заболевание несет больший риск матери и плода.

Период кормления грудью

Периндоприл. Не рекомендуется применение периндоприла в период кормления грудью из-за отсутствия данных. Желательно назначить альтернативное лечение с более исследованным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного младенца.

Амлодипин проникает в грудное молоко человека. Часть материнской дозы, которую получает младенец, оценивали межквартильным диапазоном 3-7%, максимум 15%. Поскольку информация о применении препарата Периндоприл/амлодипин КРКА при кормлении грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в этот период. Предпочтение следует отдавать лекарственным средствам, имеющим лучшие профили безопасности при кормлении грудью, особенно новорожденных или недоношенных детей.

Влияние амлодипина на грудных детей неизвестно. Решения по продолжению/прекращению кормления грудью или продолжению/прекращению терапии амлодипином следует принимать с учетом пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от терапии амлодипином для матери.

Фертильность

Периндоприл. Не выявлено влияния на репродуктивную способность или фертильность.

Амлодипин. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов у некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов. Клинических данных о возможном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на крысах было обнаружено неблагоприятное влияние на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию лекарственного средства на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Если пациенты страдают головокружением, головными болями, усталостью или тошнотой, способность реагировать может быть нарушена. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Начинать лечение с 1 таблетки в сутки однократно, которую желательно принять утром перед едой.

Применение фиксированной комбинации не подходит для исходной терапии.

Диапазон дозировки лекарственного средства позволяет гибко подобрать соотношение компонентов в зависимости от клинических потребностей. Дозу следует подбирать индивидуально для каждого пациента с учетом показаний для применения, течения заболевания и показателей АД.

Пациенты с почечной недостаточностью и пожилые пациенты (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»)

Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому при лечении необходимо проводить частый контроль уровня креатинина и калия.

Лекарственное средство Периндоприл/амлодипин КРКА можно назначать пациентам с КК [клиренс креатинина] ≥ 60 мл/мин. Периндоприл/амлодипин КРКА противопоказан пациентам с КК.

Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью тяжести почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»)

Рекомендации по дозировке для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени не установлены, поэтому подбирать дозу следует осторожно, начиная с нижней границы диапазона дозирования (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Чтобы определить оптимальную начальную и поддерживающую дозу для пациентов с нарушениями функции печени, необходимо индивидуально титровать дозу, используя свободную комбинацию амлодипина и периндоприла. Фармакокинетика амлодипина при тяжелых нарушениях функции печени не изучалась. Применение амлодипина для пациентов с выраженной печеночной недостаточностью следует начинать с наименьшей дозы и медленно титровать.

Дети.

Лекарственное средство не рекомендуется назначать детям (до 18 лет) из-за отсутствия исследований в этой группе пациентов.

Передозировка

Информация о передозировке препарата Периндоприл/амлодипин КРКА при применении для лечения людей отсутствует.

Данные относительно сознательной передозировки амлодипина ограничены. Симптомы: учитывая имеющиеся данные предполагают, что прием очень больших доз может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно, длительной системной гипотензии и шоке с летальным исходом.

Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как следствие передозировки амлодипина, который может проявляться не сразу (через 24-48 часов после применения) и нуждаться в искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) по поддержанию перфузии и сердечного выброса могут быть провокационными факторами.

Лечение: клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, в частности тщательного мониторинга функции сердца и респираторной функции, предоставления пациенту горизонтального положения с поднятыми нижними конечностями, и требует внимательного слежения за объемом циркулирующей крови и мочевыделения.

Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и АД, если отсутствуют противопоказания. Внутривенное введение глюконата кальция может помочь устранению последствий блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях целесообразно промывание желудка. Исследование с участием добровольцев показало, что прием активированного угля через 2 часа после приема 10 мг амлодипина снижает скорость абсорбции амлодипина в организме. В системном кровообращении амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, поэтому назначение гемодиализа не эффективно.

Информация о передозировке периндоприла ограничена. При передозировке ингибиторов АПФ могут возникнуть гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитация, брадикардия, головокружение, тревога и кашель.

При передозировке рекомендуется введение раствора хлорида натрия 0,9%. При возникновении гипотензии пациенту необходимо предоставить горизонтальное положение. Следует рассмотреть возможность проведения инфузии с ангиотензином II и/или внутривенного введения катехоламинов. Периндоприл может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении стойкой к лечению брадикардии возможно применение искусственного водителя ритма. Необходим тщательный мониторинг основных показателей жизнедеятельности, концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось при отдельном применении периндоприла и амлодипина, являются: отеки, сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения), искажение вкуса (дисгевзия), парестезия, нарушение зрения (включая двоение), звон вертиго, пальпитация, приливы, гипотензия (и связанные с ней симптомы), одышка, кашель, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, изменение ритма дефекации, диарея, запор, зуд, сыпь, экзантема, отек суставов (отек ), спазмы мышц, повышенная утомляемость, астения.

Ниже указаны побочные эффекты, которые наблюдались при лечении периндоприлом или амлодипином отдельно, по системам органов в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] и частотой возникновения: очень часто (³ 1/10); часто (от ³ l/100 до (³ от l/l000 до ³l/10000 до уже редко (известно (частоту нельзя оценить на основании имеющихся данных)). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений).

У большинства пациентов побочные явления бывают незначительными и временными.

Системы органов	Нежелательные реакции	Частота
	Амлодипин	Периндоприл
Инфекции и инвазии	Ринит	нечасто	Очень редко
Кровь и лимфатическая система	Эозинофилия	-	нечасто*
	Лейкопения/нейтропения1	Очень редко	Очень редко
	Агранулоцитоз или панцитопения1	-	Очень редко
	Тромбоцитопения1	Очень редко	Очень редко
	Гемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью фермента G-6PDH1	-	Очень редко
Иммунная система	Гиперчувствительность	Очень редко	нечасто
Эндокринная система	Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ)	-	редко
Обмен веществ и метаболизм	Гипогликемия2	-	нечасто*
	Гиперкалиемия, исчезающая после отмены препарата1	-	нечасто*
	Гипонатриемия	-	нечасто*
	Гипергликемия	Очень редко	-
Психика	Бессонница	нечасто	нечасто
	Изменения настроения (включая тревогу)	нечасто	нечасто
	Депрессия	нечасто	нечасто
	Нарушение сна	-	нечасто
Нервная система	Сонливость (главным образом в начале лечения)	часто	-
	Головокружение (главным образом в начале лечения)	часто	часто
	головная боль (главным образом в начале лечения)	часто	часто
	Тремор	нечасто	-
	Гипестезия	нечасто	-
	Парестезия	нечасто	часто
	Гипертонус	Очень редко	-
	Периферическая нейропатия	Очень редко	-
	Дисгевзия	нечасто	-
	Обморок	-	часто
	Запутанность сознания	редко	Очень редко
	Нарушение мозгового кровообращения возможно вторичное из-за чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов с высоким риском.1	-	Очень редко
	Экстрапирамидное расстройство (экстрапирамидный синдром)	неизвестно	-
Органы зрения	Нарушение зрения	часто	часто
	Диплопия	часто	-
Органы слуха и равновесия	Шум в ушах	нечасто	часто
	Головокружение	-	часто
Сердце	Пальпитация	часто	нечасто*
	Тахикардия	-	нечасто*
	Стенокардия1	Очень редко
	Инфаркт миокарда возможно вследствие выраженной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска.1	Очень редко	Очень редко
	Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий)	нечасто	Очень редко
Сосуды	Гипотензия (и связанные с ней симптомы)	нечасто	часто
	Приливы	часто	редко
	Васкулит	Очень редко	нечасто*
	Синдром Рейно	-	неизвестно
Дыхательная система	Одышка	часто	часто
	Кашель	нечасто	часто
	Бронхоспазм	-	нечасто
	Эозинофильная пневмония	-	Очень редко
Пищеварительная система	Гиперплазия десен	Очень редко	-
	Боль в животе	часто	часто
	Тошнота	часто	часто
	Рвота	нечасто	часто
	Диспепсия	нечасто	часто
	Изменение ритма дефекации	часто	-
	Сухость во рту	нечасто	нечасто
	Диарея	-	часто
	Запор	-	часто
	Панкреатит	Очень редко	Очень редко
	Гастрит	Очень редко	-
Печень и желчь выводные пути	Гепатит, холестатическая желтуха	Очень редко	-
	Повышение уровней печеночных ферментов (в основном соответствует холестазу)	Очень редко	-
	Цитолитический или холестатический гепатит1	-	Очень редко
Кожа и подкожная ткань	Отек Квинке	Очень редко	-
	Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани1	Очень редко	нечасто
	Мультиформная эритема	Очень редко	Очень редко
	Алопеция	нечасто	-
	Фиолетовый	нечасто	-
	Изменение цвета кожи	нечасто	-
	Повышенное потоотделение	нечасто	нечасто
	Зуд Крапивница (см. раздел 4.4)	нечасто	часто
	Сыпь, экзантема	нечасто	часто
	Синдром Стивенса - Джонсона	Очень редко	-
	Пемфигоид	-	нечасто*
	Реакции фоточувствительности	Очень редко	нечасто*
	Обострение псориаза	-	редко
	Эксфолиативный дерматит	Очень редко	-
	Крапивница1	нечасто	-
	Токсичный эпидермальный некролиз	неизвестно	-
Костно-мышечный аппарат и соединительная ткань	Артралгия	нечасто	нечасто*
	Отек суставов (отек лодыжек)	часто	-
	Миалгия	нечасто	нечасто*
	Судороги мышц	часто	часто
	Боль в спине	нечасто	-
Почки и мочевыводящие пути	Нарушение мочеиспускания, никтурия, повышение частоты мочеиспускания	нечасто	-
	Почечная недостаточность	-	нечасто
	Острая почечная недостаточность	-	редко
	Анурия/олигурия	-	редко
Половые органы и молочные железы	Эректильная дисфункция	нечасто	нечасто
	Гинекомастия	нечасто	-
Общее состояние и место ввода	Периферический отек	часто	-
	Отек	очень часто	-
	Утомляемость	часто	-
	Боль в груди	нечасто	-
	Астения	часто	часто
	боль	нечасто	-
	Недомогание	нечасто	нечасто*
	Гипертермия	-	нечасто*
Лабораторные показатели	Увеличение массы тела, уменьшение массы тела	нечасто	-
	Повышение уровня мочевины в крови	-	нечасто*
	Повышение уровня креатинина в крови	-	нечасто*
	Повышение уровня билирубина в крови	-	редко
	Повышение уровня печеночных ферментов	--	редко
	Снижение уровня гемоглобина и гематокрита	-	неизвестно
Травмы, отравления и процедурные осложнения	Падения	-	нечасто*

* Частота побочных реакций, обнаруженных на основе спонтанных сообщений, была рассчитана по данным клинических исследований.

1См. раздел См. раздел «Особенности применения».

2См. раздел разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения".

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Лекарственное средство не нуждается в особых температурных условиях хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д.д., Ново место/КРКА, д.д., Ново место.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины