ТИНОВИЯ М®

Состав

действующие вещества: ситаглиптин, метформина гидрохлорид;

1 таблетка содержит ситаглиптина моногидрата фосфата эквивалентно 50 мг ситаглиптина и 500 мг или 1000 мг метформина гидрохлорида;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат;

оболочка таблеток 50 мг/500 мг - смесь для пленочного покрытия Opadry Pink: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172);

оболочка таблеток 50 мг/1000 мг - смесь для пленочного покрытия Opadry Red: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 50 мг / 500 мг: таблетки продолговатой формы с двувыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета;

таблетки 50 мг / 1000 мг: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричневато-красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Комбинация пероральных сахароснижающих лекарственных средств. Код АТХ А10В D07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Лекарственное средство Тиновия М® является комбинацией двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенной для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа: ситаглиптина, ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформина гидрохлорида, представителя класса.

Ситаглиптин активен при пероральном приеме, мощным, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), который предназначен для лечения сахарного диабета II типа. Фармакологические эффекты класса препаратов-ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагонообразного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней системы физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая таким образом синтез глюкозы в печени. Если уровень глюкозы крови низок, высвобождение инсулина не усиливается, а секреция глюкагона не угнетается. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активность родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, которые активируются пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-альфа.

В процессе двухдневного исследования с участием здоровых добровольцев ситаглиптин в монорежиме повышал концентрацию активного ГПП-1, тогда как метформин в монорежиме на подобном уровне повышал концентрацию активного и общего ГПП-1.

Одновременное введение ситаглиптина и метформина имело дополнительный усилительный эффект на концентрацию активного ГПП-1. Ситаглиптин, в отличие от метформина, повышал концентрацию активного ГИП.

В целом ситаглиптин улучшал контроль гликемии, когда применялся в качестве монотерапии или в составе комбинированного лечения, у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Метформин. Это лекарственное средство группы бигуанидов, оказывающее гипогликемическое действие, снижая базальный и постпрандиальный плазменный уровень глюкозы, не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии.

Метформин снижает синтез глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и умеренно повышает чувствительность к инсулину в мышцах путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтазу. Метформин усиливает транспортную способность некоторых типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

В рандомизированном исследовании TECOS, проведенном с участием 14671 пациента с HbA1c от ≥ 6,5 до 8,0% с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, применяли ситаглиптин (7332) 100 мг в сутки (или 50 мг в сутки, если базовая расч. фильтрации (рШКФ) была ≥ 30 и 2) или плацебо (7339), которые были добавлены в стандартную терапию с учетом уровня HbA1c и факторов риска сердечно-сосудистой системы. Пациентов с рЖКФ 30 мл/мин/1,73 г2 в исследование не включали. В исследование было включено 2004 пациента в возрасте ≥ 75 лет и 3324 пациента с почечной недостаточностью (рККФ 2).

В течение исследования средняя разница HbA1c при применении ситаглиптина и плацебо составила 0,29% (0,01), 95% ДИ (–0,32, –0,27); p

Первичной конечной точкой для сердечно-сосудистой системы было: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные конечные точки для сердечно-сосудистой системы: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт; первое появление отдельных компонентов первичной конечной точки; смертность по всем причинам; госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности

После наблюдения в среднем в течение 3 лет ситаглиптин при добавлении к стандартной терапии не увеличивал риск серьезных побочных сердечно-сосудистых явлений или риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с обычным лечением без ситаглиптина у больных сахарным диабетом II типа (таблица 1).

Таблица 1.

Частота композитных и основных вторичных сердечно-сосудистых конечных точек

*Заболеваемость на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100× (общее количество больных с ≥ 1 явлением в течение соответствующего периода применения лекарственного средства на общее число пациенто-лет следующего наблюдения).

†На основании модели Кокса, стратифицированной по региону. Для составляющих конечных точек р-значения соответствуют критерию поиска не меньшей эффективности, чтобы продемонстрировать, что отношение рисков составляет менее 1,3. Для всех остальных конечных точек р-значения соответствуют критерию отличий в показателях рисков.

‡Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учетом исходных данных о сердечной недостаточности в анамнезе на начальном уровне.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам воздержалось от представления результатов исследований лекарственного средства во всех подгруппах детской популяции при сахарном диабете 2 типа (см. Способ применения и дозы по применению лекарственного средства детям).

Безопасность и эффективность применения ситаглиптина детям в возрасте от 10 до 17 лет, включая сахарный диабет 2 типа, у которых не был достигнут адекватный контроль гликемии применением метформина с инсулином или без него, оценивались в двух исследованиях в течение 54 недель. Добавление ситаглиптина (вводился в форме ситаглиптин+метформин или ситаглиптин+метформин с пролонгированным высвобождением) сравнивали с добавлением плацебо к метформину или к метформину с пролонгированным высвобождением.

Несмотря на то, что снижение HbA1c было продемонстрировано для ситаглиптина + метформина / ситаглиптина + метформина с пролонгированным высвобождением по сравнению с метформином на 20 неделе в сводном анализе этих двух исследований, результаты отдельных исследований были противоречивыми. Кроме того, большей эффективности при применении ситаглиптина+метформина/ситаглиптина+метформина с пролонгированным высвобождением по сравнению с метформином на 54 неделе не наблюдалось. Поэтому лекарственное средство не следует применять детям в возрасте от 10 до 17 лет, включая недостаточную эффективность (см. раздел «Способ применения и дозы» по применению лекарственного средства детям).

Фармакокинетика

Комбинированные таблетки Тиновия М® (ситаглиптин/метформина гидрохлорид) по 50 мг/500 мг и 50 мг/1000 мг являются биоэквивалентными отдельным препаратам ситаглиптина фосфата и метформина гидрохлорида в соответствующих дозах.

Всасывание

Ситаглиптин. После перорального приема дозы 100 мг у здоровых добровольцев ситаглиптин быстро всасывался и достигал пиковых плазменных концентраций (медиана Тmax) через 1–4 ч после введения, тогда как средний показатель AUC ситаглиптина в плазме составил 8,52 мкмоль-ч, а Сmax — 95 . Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не влияет на фармакокинетику лекарственного средства.

Показатель AUC ситаглиптина в плазме крови повышается пропорционально дозе. Пропорциональность к дозе не была установлена для показателей Сmax и С24ч (Сmax возрастал более чем пропорционально дозе, тогда как С24ч возрастал меньше пропорционально дозе).

Гидрохлорид метформина. После приема перорального метформина Tmax достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность гидрохлорида метформина при применении натощак в дозе 500 мг составляет 50-60%. После перорального применения неабсорбированная фракция, выделяемая с фекалиями, составляет 20–30%.

Всасывание метформина после перорального приема носит насыщенный и неполный характер. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. При стандартных дозах и схемах применения метформина стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и обычно не превышает 1 мкг/мл. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) не превышала 4 мкг/мл, даже при применении максимальных доз.

Одновременный прием лекарственного средства с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения пиковой плазменной концентрации (Cmax) примерно на 40%, снижением значения площади под кривой «концентрация – время» (AUC) примерно на 25%, а также 35- минутной задержкой в достижении плазменной концентрации (Tmax) после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей. Клиническая значимость понижения значений фармакокинетических показателей не установлена.

Распределение

Ситаглиптин. Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Обратно связывающаяся с белками плазмы фракция ситаглиптина относительно невелика (38%).

Метформин. Связывание метформина с белками плазмы крови незначительно. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, и достигается примерно за один и тот же промежуток времени. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63-276 л.

Метаболизм

Ситаглиптин. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном состоянии с мочой, метаболическая трансформация лекарственного средства минимальна.

После ввода [14С]-меченого ситаглиптина внутрь примерно 16% введенной радиоактивности экскретировались в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены в незначительной концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не вносящих никакого вклада в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro главным ферментом, отвечающим за ограниченную метаболическую трансформацию ситаглиптина, был признан изофермент системы цитохрома CYP3A4, кроме того, определенное участие принимает также изофермент CYP2C8. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, IA2, 2C19 и 2B6 и не индуцирует изоферменты СYP3А4 и СYP1А2.

Метформин. Метформин выводится в неизмененном состоянии с мочой. Метаболитов в человеческом организме не обнаружено.

Вывод

Ситаглиптин. После приема [14С]-меченого ситаглиптина внутрь практически вся введенная радиоактивность выводится из организма в течение недели, в том числе 13% через кишечник и 87% с мочой. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 ч, почечный клиренс — примерно 350 мл/мин. Ситаглиптин может накапливаться в минимальных количествах и только после многократного приема.

Выводимый ситаглиптин осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), участвующих в процессе элиминации почками ситаглиптина. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспортировке ситаглиптина не установлена. Возможно участие р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (как субстрат), однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом OCT-2 или ОАТ-1 или транспортеров РЕРТ1/2, не ингибирует транспорт, опосредованный ОАТ3 или р-гликопротеином. Ситаглиптин слабо влияет на плазменную концентрацию дигоксина, поэтому может быть слабым ингибитором р-гликопротеина.

Метформин. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин; это означает, что лекарственное средство выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема период полувыведения составляет около 6,5 часов. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов:

Пациенты с сахарным диабетом II типа

Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом II типа подобна фармакокинетике у здоровых добровольцев.

Метформин. При сохраненной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторного приема метформина у больных сахарным диабетом II типа и здоровых добровольцев одинаковы, кумуляции лекарственного средства при применении в терапевтических дозах не происходит.

Пациенты с нарушением функции почек

Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ от ≥ 30 до ≤ 45 мл/мин) отмечали увеличение плазменной AUC ситаглиптина примерно в 2 раза, а у пациентов с тяжелой (СКФ за сеанс гемодиализа продолжительностью 3–4 часа, который начинали через 4 часа после применение лекарственного средства из организма выводилось примерно 13,5% принятой дозы ситаглиптина).

Метформин. У пациентов с пониженной функцией почек период плазменного полувыведения лекарственного средства удлиняется, а почечный клиренс снижается (см. Противопоказания, Особенности применения).

Пациенты с нарушением функции печени

Ситаглиптин. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (≤ 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) коррекция дозы ситаглиптина не требуется. Нет клинических данных о применении ситаглиптина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлда - Пью). Поскольку ситаглиптин выводится преимущественно почками, не ожидается влияние на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Метформин. Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Не следует корректировать дозу лекарственного средства в зависимости от возраста пациента. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. У пациентов пожилого возраста (65–80 лет) концентрация ситаглиптина в плазме крови примерно на 19% выше этого показателя у более молодых пациентов.

Дети

Фармакокинетика ситаглиптина (разовая доза 50 мг, 100 мг или 200 мг) была исследована у детей (в возрасте от 10 до 17 лет включительно) с сахарным диабетом 2 типа. В этой популяции показатели AUC ситаглиптина в плазме крови при применении откорректированной дозы были примерно на 18% ниже по сравнению с взрослыми пациентами с сахарным диабетом 2 типа при применении дозы 100 мг. Исследование применения ситаглиптина детям до 10 лет не проводилось.

Показания

Для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом ІІ типа:

• лекарственное средство Тиновия М® показан как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне монотерапии метформином в максимальной переносной дозе, а также пациентам, уже получающим лечение комбинацией ситаглиптина и метформина.
• лекарственное средство Тиновия М® показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех лекарственных средств) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне терапии метформином в максимальной переносной дозе и сульфонилмочевиной.
• лекарственное средство Тиновия М® показан в комбинации с агонистами рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ) (например тиазолидиндионом) (комбинация трех лекарственных средств) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне терапии метформином в максимальной переносной и агонистом PPAR-γ.
• лекарственное средство Тиновия М® также показан пациентам, принимающим инсулин (комбинация трех лекарственных средств), как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у пациентов, не достигших адекватного контроля на фоне лечения стабильной дозой инсулина и метформина.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к ситаглиптину фосфату, метформину гидрохлориду или к любому другому компоненту лекарственного средства.
• любой тип острого метаболического ацидоза (например лактоацидоз, диабетический кетоацидоз).
• Диабетическая прекома.
• Тяжелая почечная недостаточность (рШКФ) (см. раздел «Особенности применения. Функция почек»).
• Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек: дегидратация, тяжелые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ (см. раздел «Особенности применения»).
• Острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как сердечная или легочная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.
• нарушение функции печени.
• острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.
• период грудного кормления.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) и метформина (1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических показателей ситаглиптина или метформина у пациентов с сахарным диабетом II типа.

Фармакокинетические исследования взаимодействия лекарственного средства с другими препаратами не проводили; однако такие исследования были проведены отдельно с активными веществами – ситаглиптином и метформином.

Не рекомендуется совместное применение

Алкоголь. Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском развития лактоацидоза, особенно при голодании, недостаточном питании или нарушении функции печени.

Контрастные вещества, содержащие йод

Применение лекарственного средства следует прекратить до или во время радиологического исследования и начинать прием не ранее 48 часов после этой процедуры при условии, что функцию почек повторно оценили и признали приемлемой (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Комбинации, требующие меры предосторожности при применении

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск лактоацидоза, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в том числе ингибиторы селективной циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антогонисты петлевые диуретики. В начале применения таких лекарственных средств в комбинации с метформином необходим тщательный контроль функции почек.

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на общие транспортные системы почечных канальцев, участвующих в выведении метформина почками (например, ингибиторов органического катионного переносчика-2 [OCT2] / мультипереносчика препаратов и переносчика токсинов экструзии [MATE], таких как ранолазин, вандет и циметидин) может привести к увеличению системного влияния метформина и увеличить риск лактоацидоза. Следует рассмотреть преимущества и риски совместного применения. Необходим тщательный гликемический контроль, регулирование дозы в пределах рекомендуемой дозировки и изменения в лечении сахарного диабета, когда эти лекарства применяют одновременно.

Глюкокортикостероиды (системное и местное действие), бета-2-агонисты и диуретики имеют собственный потенциал гипергликемической активности. Пациент необходимо проинформировать об этом и чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими лекарственными средствами. При необходимости следует корректировать дозу антигипергликемического лекарственного средства в течение одновременного применения с другими лекарственными средствами и после их отмены.

Ингибиторы АПФ могут снижать уровни глюкозы в крови. При необходимости следует корректировать дозу антигипергликемического лекарственного средства в течение одновременного применения с другими лекарственными средствами и после их отмены.

Влияние других лекарственных средств на ситаглиптин

Нижеследующие данные свидетельствуют о низком риске возникновения клинически значимых взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что главными ферментами, участвующими в частичном метаболизме ситаглиптина, являются ферменты системы цитохрома CYP3A4 с участием CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм (включая CYP3А4) играет лишь небольшую роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более существенную роль в элиминации ситаглиптина при тяжелой и терминальной стадии почечной недостаточности. Поэтому мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменять фармакокинетику ситаглиптина у таких пациентов. Влияние мощных ингибиторов CYP3A4 у пациентов с почечной недостаточностью в ходе исследований не изучалось.

Исследования транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом р-гликопротеина и транспортера органических анионов третьего типа (OAT-3). In vitro ОАТ-3-опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся под действием пробенецида, хотя риск клинически значимых реакций взаимодействия считается низким. Одновременное применение ингибиторов ОАТ-3 и ситаглиптина in vivo не изучалось.

Циклоспорин. В ходе исследования одновременного приема разовой дозы ситаглиптина 100 мг и разовой пероральной дозы циклоспорина 600 мг наблюдалось увеличение AUC и Сmax ситаглиптина примерно на 29% и 68% соответственно. Указанные изменения фармакокинетики ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Клиренс ситаглиптина существенно не изменялся. Также при применении других ингибиторов р-гликопротеина значимые реакции взаимодействия не ожидаются.

Влияние ситаглиптина на другие лекарственные средства

Данные in vitro показывают, что ситаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450. В ходе исследований ситаглиптин не оказал существенного влияния на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, розиглитазона, варфарина, а также пероральных контрацептивов; ситаглиптин обладает низкой способностью к взаимодействию с субстратами CYP3A4, CYP2C8 или CYP2C9 и транспортерами органических катионов. Ситаглиптин оказывает слабое влияние на плазменную концентрацию дигоксина и, возможно, является слабым ингибитором р-гликопротеина в условиях in vivo.

Дигоксин. Ситаглиптин слабо влияет на концентрацию дигоксина в плазме крови. После приема 0,25 мг дигоксина одновременно со 100 мг ситаглиптина ежедневно в течение 10 дней показатель AUC дигоксина увеличивался в среднем на 11%, а Сmax в среднем на 18%. Корректировать дозу дигоксина не рекомендуется. Однако следует наблюдать состояние пациентов с риском токсических проявлений дигоксина, если дигоксин назначается одновременно с ситаглиптином.

Особенности применения

Лекарственное средство Тиновия М® не применяют для лечения сахарного диабета I типа или диабетического кетоацидоза.

Острый панкреатит

Прием ингибиторов ДПП-4 ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерном симптоме острого панкреатита — постоянной сильной боли в животе. Купирование симптомов панкреатита наблюдалось после отмены ситаглиптина (с поддерживающей терапией или без нее), но сообщалось об очень редких случаях некротического или геморрагического панкреатита и/или смерти. При подозрении на панкреатит следует прекратить применение лекарственного средства Тиновия М® и других лекарственных средств, способных спровоцировать острый панкреатит. Если острый панкреатит подтвержден, не следует начинать применение лекарственного средства.®. Пациентам с историей панкреатита следует проявлять осторожность.

Лактоацидоз

Лактоацидоз, редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще возникает во время острого ухудшения функции почек или кардиореспираторного заболевания, или сепсиса. Накопление метформина происходит при остром ухудшении функции почек и увеличивает риск лактоацидоза. При обезвоживании (тяжелая диарея или рвота, лихорадка или уменьшение употребления жидкости) прием метформина следует временно прекратить и обратиться к врачу.

Применение лекарственных средств, которые могут резко ухудшить функцию почек (например, гипотензивных, мочегонных и НПВС), следует начинать с осторожностью пациентам, принимающим метформин. Другие факторы риска развития лактоацидоза включают злоупотребление алкоголем, печеночную недостаточность, неадекватно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания»). », «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты и/или их попечители должны быть проинформированы о риске лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией с последующей запятой. При возникновении таких симптомов пациент должен прекратить прием метформина и немедленно обратиться к врачу. Диагностические лабораторные данные включают снижение рН крови (5 ммоль/л) и увеличение анионного интервала и соотношение лактат/пируват.

Гипогликемия

При приеме лекарственного средства Тиновия М® в комбинации с инсулином и сульфонилмочевиной существует риск гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии следует применять более низкую дозу сульфонилмочевины или инсулина.

Функция почек

СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно в течение терапии лекарственным средством Тиновия М® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственное средство Тиновия М® противопоказана при тяжелой почечной недостаточности, пациентам с СКФ вероятность изменений функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Реакции гиперчувствительности

Постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, применявших ситаглиптин, включают: анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные состояния кожи, в т. ч. синдром Стивенса – Джонсона. Такие реакции возникали в течение первых трех месяцев применения ситаглиптина и иногда после применения первой дозы. Если есть подозрения в развитии реакций гиперчувствительности, следует отменить препарат, оценить другие потенциальные причины реакций и назначить альтернативное лечение сахарного диабета (см. «Побочные реакции»).

Буллезный пемфигоид

В течение постмаркетингового наблюдения были получены сообщения о буллезном пемфигоиде у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4, включая ситаглиптин. Если подозрение на буллезный пемфигоид, применение препарата следует прекратить.

Хирургические вмешательства

Прием лекарственного средства Тиновия М® следует прекратить до операции под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапию можно восстановить не ранее чем через 48 ч после операции или восстановления перорального питания и при условии, что функцию почек повторно оценили и признали стабильной (см. «Способ применения и дозы»).

Применение йодсодержащих контрастных препаратов

Внутрисосудистое введение контрастного вещества, содержащего йод, может вызвать контрастиндуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и повышенному риску развития лактоацидоза. Прием лекарственного средства Тиновия М® следует прекратить до или во время радиологического исследования и восстановить не ранее чем через 48 часов после этой процедуры и только при условии, что функцию почек повторно оценили и признали удовлетворительной (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Изменение клинического статуса пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом II типа

Если у пациента с контролируемым сахарным диабетом II типа во время приема лекарственного средства Тиновия М® появляются патологические отклонения лабораторных показателей или клинические заболевания (особенно неустановленные и не поддающиеся четкой идентификации), необходимо немедленно исключить кетоацидоз или лактоацидоз по результатам анализа сыворотки крови на электролиты и кетоны, по уровню глюкозы, а также по показателю рН крови концентрацией лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии последующий прием лекарственного средства Тиновия М® отменяют и принимают меры по коррекции ацидоза.

Другие оговорки

Метформин может снижать уровень витамина B12 в сыворотке крови. Риск снижения уровня витамина B12 возрастает с увеличением дозы метформина, продолжительности лечения и/или при наличии других факторов, вызывающих дефицит витамина В12. При подозрении на дефицит витамина B12 (например, анемия или нейропатия) следует контролировать уровень витамина B12 в сыворотке крови. Пациентам с факторами риска дефицита витамина В12 может потребоваться периодический контроль уровня витамина В12. Терапию метформином следует продолжать до тех пор, пока пациент его переносит и нет противопоказаний с коррекционным лечением дефицита витамина В12 в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Содержание натрия

Таблетка 50/500 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть лекарственное средство практически свободно от натрия.

Таблетка 50/1000 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть лекарственное средство практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Соответствующих данных по применению ситаглиптина беременным женщинам нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность высоких доз ситаглиптина.

Некоторые данные указывают, что применение метформина беременным женщинам не ассоциируется с повышенным риском врожденных аномалий развития плода/ребенка. Исследования метформина на животных не демонстрируют вредное влияние лекарственного средства на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

Лекарственное средство не следует применять в период беременности. Если пациентка хочет забеременеть или уже забеременела, лечение препаратом Тиновия М® необходимо как можно скорее прекратить и перейти на инсулинотерапию.

Грудное кормление. Никаких исследований комбинации действующих веществ лекарственного средства на животных в период кормления грудью не проводилось. В исследованиях, проведенных с обоими действующими веществами отдельно, и ситаглиптин, и метформин выделялись в молоко крыс. Метформин в маленьких количествах выделяется в грудное молоко человека. Неизвестно, проникает ли ситаглиптин в грудное молоко. Поэтому лекарственное средство Тиновия М® нельзя применять женщинам в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

фертильность. Данные, полученные из исследований на животных, не указывают на влияние лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Данные исследований с участием людей отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство не влияет или влияет крайне слабо на способность управлять автомобилем или работать с механическими средствами. Однако следует учитывать, что при применении ситаглиптина отмечались головокружение и сонливость, поэтому следует осторожничать при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Кроме того, пациентов следует предупредить о риске гипогликемии в случае применения лекарственного средства Тиновия М® в комбинации с производными сульфонилмочевины или с инсулином.

Способ применения и дозы

Способ применения. Лекарственное средство следует применять 2 раза в сутки одновременно с едой для уменьшения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанных с метформином.

Режим дозировки лекарственного средства Тиновия М® нужно подбирать индивидуально, с учетом текущей терапии, эффективности и переносимости, не превышая максимальной рекомендуемой суточной дозы ситаглиптина - 100 мг.

Взрослые с нормальной функцией почек (СКФ > 90 мл/мин).

Имеющиеся дозировки лекарственного средства:

50 мг ситаглиптина / 500 мг гидрохлорида метформина;

50 мг ситаглиптина / 1000 мг гидрохлорида метформина.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином в максимальной переносной дозе

Начальная рекомендованная доза лекарственного средства Тиновия М® для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином, должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптина 100 мг (т.е. по 50 мг 2 раза в сутки) плюс текущую дозу метформина.

Для пациентов, переходящих с одновременного приема ситаглиптина и метформина

При переходе с лечения ситаглиптином и метформином как монопрепаратами начальная доза лекарственного средства Тиновия М® должна быть эквивалентной дозе, в которой применяли отдельно ситаглиптин и метформин.

Для пациентов, у которых не достигнут адекватного контроля при лечении максимальной переносной дозой метформина и производной сульфонилмочевины

Доза лекарственного средства Тиновия М® должна обеспечить суточную рекомендуемую дозу ситаглиптина 100 мг (т.е. по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозе метформина. Пациентам, применяющим лекарственное средство Тиновия М® в комбинации с сульфонилмочевиной может потребоваться более низкая доза сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении комбинацией метформина в максимальной переносной дозе и агонистом PPAR-γ

Доза лекарственного средства Тиновия М® должна обеспечить суточную дозу ситаглиптина 100 мг (т.е. по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозе метформина.

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении комбинацией инсулина и метформина в максимальной переносной дозе

Доза лекарственного средства Тиновия М® должна обеспечить суточную дозу ситаглиптина 100 мг (т.е. по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозе метформина. При применении лекарственного средства Тиновия М® с инсулином целесообразно снизить текущую дозу инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты должны продолжать соблюдать специальную диету с адекватным распределением потребления углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны продолжать соблюдать низкокалорийную диету.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность

Пациенты с умеренным нарушением функции почек (СКФ ≥ 60 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы. СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, а в дальнейшем не менее 1 раза в год. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых людей нарушение функции почек следует оценивать чаще, например каждые 3-6 месяцев.

Максимальную суточную дозу метформина лучше разделить на 2-3 приема. Факторы, увеличивающие риск развития лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»), следует рассмотреть до назначения метформина пациентам с СКФ.

Если отсутствует лекарственное средство Тиновия М® с приемлемой дозировкой следует использовать отдельные компоненты вместо фиксированной комбинации.

Нарушение функции печени

Лекарственное средство Тиновия М® не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Поскольку метформин и ситаглиптин выводятся почками, лекарственное средство Тиновия М® следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста. Чтобы предотвратить лактоацидоз, связанный с метформином, необходимо контролировать функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дети

Лекарственное средство Тиновия М® не следует применять детям от 10 до 17 лет включительно из-за недостаточной эффективности. Имеющиеся в настоящее время данные приведены в разделах «Побочные реакции», «Фармакологические свойства». Исследование применения лекарственного средства Тиновия М® детям до 10 лет не проводилось.

Передозировка

В ходе исследований с участием здоровых добровольцев разовые дозы ситаглиптина до 800 мг переносились хорошо. При применении дозы 800 мг наблюдалось незначительное удлинение QTc, что не рассматривалось как клинически значимое. Нет опыта применения доз, превышающих 800 мг во время клинических исследований. В ходе исследований не наблюдалось побочных реакций, связанных с дозой лекарственного средства, при применении до 600 мг/сут в течение 10 дней и 400 мг в течение 28 дней.

Значительная передозировка метформина (или сопутствующие риски развития лактоацидоза) может приводить к лактоацидозу, требующему неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ.

В ходе исследований за сеанс гемодиализа продолжительностью 3–4 ч из организма выводилось примерно 13,5% дозы лекарственного средства. При клинических показаниях проводят длительный гемодиализ. Неизвестно, выводится ли ситаглиптин с помощью перитонеального диализа.

В случае передозировки лекарственного средства Тиновия М® необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление из кишечника неабсорбированного лекарственного средства, клинический мониторинг (включая ЭКГ), а также назначение поддерживающей терапии при необходимости.

Побочные реакции

Не проводились клинические исследования терапии лекарственным средством Тиновия М®, однако была продемонстрирована биоэквивалентность лекарственного средства Тиновия М® и ситаглиптина и метформина, которые применяют совместно (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и аллергические реакции. Известно о случаях гипогликемии при применении лекарственного средства в комбинации с сульфонилмочевиной (13,8%) и инсулином (10,9%).

Ситаглиптин и метформин

Побочные реакции указаны по терминологии MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] и распределены по системам органов. Частота возникновения определена как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, 1/1000, 1/10000,

Частота возникновения побочных реакций определена исходя из результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетингового наблюдения.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции*†.

Со стороны обмена веществ и питания: часто: гипогликемия†.

Со стороны нервной системы: нечасто: сонливость.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна: интерстициальное заболевание легких*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота, метеоризм, рвота; нечасто: диарея, запор, боль в верхнем отделе ЖКТ; частота неизвестна: острый панкреатит*†‡, летальный и нелетальный геморрагический и некротический панкреатит*†.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто: зуд*; частота неизвестна: ангионевротический отек*†, сыпь*†, крапивница*†, кожный васкулит*†; эксфолиативные состояния кожи, включая синдром Стивенса - Джонсона.*†; буллезный пемфигоид*†.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна: артралгия*, миалгия*, боль в конечностях*, боль в спине*, артропатия*.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частота неизвестна: ухудшение функции почек* , острая почечная недостаточность*.

* Побочные реакции были идентифицированы в ходе постмаркетингового наблюдения.† См. раздел См. раздел «Особенности применения».

‡ См. раздел «Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS» ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Нижеследующие побочные реакции чаще наблюдались при комбинированном применении ситаглиптина и метформина с другими антидиабетическими лекарственными средствами, чем при отдельном применении ситаглиптина и метформина:

− гипогликемия (очень часто при применении с сульфонилмочевиной или инсулином);

− запор (часто при применении с сульфонилмочевиной);

− периферический отек (часто при применении с пиоглитазоном);

− головная боль и сухость во рту (нечасто при применении с инсулином).

Ситаглиптин

В ходе исследования применение ситаглиптина 100 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо сообщалось о головной боли, гипогликемии, запоре и головокружении. По крайней мере, в 5% случаев (независимо от причинно-следственной связи с применением лекарственного средства) возникали инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Кроме того, нечасто сообщалось об остеоартрите и боли в конечностях (на 0,5% больше у лиц, принимавших ситаглиптин, по сравнению с контрольной группой).

Метформин

В ходе исследований и постмаркетингового изучения терапии метформином сообщалось об частых случаях побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота, рвота, диарея, боль в отделе ЖКТ и потеря аппетита возникали очень часто в начале лечения и в основном исчезали внезапно. Также сообщалось о металлическом привкусе (часто); лактоацидоз, нарушение функции печени, гепатит, крапивницу, эритему, зуд (очень редко); снижение уровня/дефицит витамина В12 (часто) (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

По данным научных публикаций, в клинических исследованиях применения лекарственного средства детям в возрасте от 10 до 17 лет включительно с сахарным диабетом 2 типа профиль побочных реакций был в сравнении с таковым у взрослых. У детей, применявших или не применявших фоновый инсулин, ситаглиптин повышал риск развития гипогликемии.

Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина TECOS охватывало 7332 пациента, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг в день (или 50 мг в день, если скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) была ≥ 30 и 50 мл/мин/1,73 м2), и 7339 пациентов, получавших плацебо. Оба лекарственных средства были добавлены в основную терапию в соответствии с региональными стандартами и с учетом уровней HbA1c и факторов риска для сердечно-сосудистой системы. Общая частота серьезных побочных явлений у пациентов, получавших ситаглиптин, была подобна таковой у пациентов, получавших плацебо.

В популяции всех пациентов, рандомизированных для получения лечения, частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 2,7% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, получавших плацебо; среди пациентов, не получавших инсулин и/или сульфонилмочевину на этапе включения, частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 1,0% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,7% в группе плацебо. Частота подтвержденных случаев панкреатита составила 0,3% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,2% в группе плацебо.

Постмаркетинговый опыт

Во время постмаркетингового применения ситаглиптина или метформина была обнаружена побочная реакция тубулоинтерстициального нефрита.

Сообщения о нежелательных побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины