ФРАКСИПАРИН®

Состав

Действующее вещество: надропарин кальция

1 мл 9500 анти-Ха надропарина кальция

1 предварительно заполненный шприц (0,6 мл) содержит 5700 анти-Ха надропарина кальция

1 предварительно заполненный шприц (0,8 мл) содержит 7600 анти-Ха надропарина кальция

Вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида (или соляная кислота разведенная), вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующим, бесцветный или светло-желтый раствор - при выпуске;

- прозрачный или слегка опалесцирующим, бесцветный или светло-желтый или слегка коричневый или слегка темно-желтый раствор - в конце срока годности.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В06.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Надропарин - низкомолекулярный гепарин (НМГ), разработанный путем деполимеризации стандартного гепарина, который имеет меньший антикоагулянтный эффект по сравнению со стандартными гепарина. Представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон. Надропарин проявляет высокий уровень связывания с белками плазмы антитромбином ИИИ. Такая родство приводит ускоренную ингибирование Ха-фактора, является главным вкладом в высокую антитромботической активностью надропарина. Другими механизмами антитромботической активности надропарина является стимуляция ингибитора пути тканевого фактора, активация фибринолиза путем прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из клеток эндотелия, модификация гемореологических параметров (уменьшение вязкости крови и увеличение текучести мембран тромбоцитов и гранулоцитов). Надропарин имеет высокий уровень соотношения между анти-Ха и анти-IIa, или антитромботической активностью. Соотношение уровней этих типов активности для надропарина составляет 2,5-4. Он оказывает немедленную и пролонгированное антитромботическое действие. По сравнению с нефракционированным гепарином надропарин меньшей степени влияет на функцию и агрегацию тромбоцитов и очень мало влияет на первичный гемостаз. В профилактических дозах надропарин не вызывает ни одного значительного уменьшения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). В терапевтических дозах и в период максимальной активности надропарина АЧТВ может вырасти в 1,4 раза по сравнению с первоначальным значением. Такое повышение отражает остаточный антитромботический эффект надропарина.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства определяются измерением анти-Ха факторной активности плазмы крови.

Всасывание

После подкожной инъекции происходит быстрое и почти 100% всасывания надропарина; максимальный уровень активности в плазме крови достигается через 3-4 часа при применении надропарина 2 раза в сутки. Если надропарин применяют 1 раз в сутки, этот пик наблюдается через 4-6 часов после инъекции.

Метаболизм

Метаболизм преимущественно происходит в печени (десульфатування, деполимеризация).

Распределение

После подкожного введения T1 / 2 анти-Ха-активности НМГ больше, чем в нефракционированного гепарина, и составляет 3-4 часа.

При применении низкомолекулярных гепаринов анти-IIа-активность сохраняется в плазме в течение меньшего периода времени, чем анти-Ха активность.

Выведение

После подкожного введения период полувыведения составляет примерно 3,5 часа. Однако анти-Ха активность сохраняется в течение не менее 18 часов после инъекции надропарина в дозе 1900 анти-Ха МЕ. Надропарин преимущественно выводится почками в неизмененном или малоизмененном виде.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Поскольку физиологическая функция почек с возрастом снижается, выведение препарата замедляется. Это не требует коррекции дозы или изменения частоты введения препарата, если лекарственное средство применяют с профилактической целью, пока функция почек остается в приемлемых пределах, то есть нарушена лишь незначительно.

Перед применением НМГ пациентам пожилого возраста (старше 75 лет) следует проводить систематическую оценку функции почек, используя формулу Кокрофта - Голта (см. Раздел «Особенности применения»). Следует взвешивать возможность развития почечной недостаточности у этой группы пациентов и соответственно корректировать дозу препарата.

Почечная недостаточность

По данным клинических исследований фармакокинетических параметров надропарина, при его введении больным с различной степенью почечной недостаточности продемонстрировано корреляцию между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. У больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 36-43 мл/мин) средняя площадь под кривой «концентрация / время» (AUC) и период полувыведения увеличивались на 52% и 39% соответственно по сравнению с таким у здоровых добровольцев. У этих пациентов средний плазменный клиренс надропарина уменьшался до 63% от нормы. Наблюдалась широкая индивидуальная вариабельность. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-20 мл/мин) AUC и период полувыведения увеличивались на 95% и 112% соответственно по сравнению с таким у здоровых добровольцев. Средний клиренс у больных с тяжелой почечной недостаточностью уменьшался до 50% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Гемодиализ

Низкомолекулярный гепарин вводят в артериальную линию петли диализа в дозах, достаточных для предотвращения свертывания крови в петле.

Между двумя сеансами гемодиализа у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 3-6 мл/мин), которые находились на гемодиализе, средние AUC и период полувыведения увеличивались на 62% и 65% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Средний клиренс у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, уменьшался до 67% от такового у пациентов с нормальной функцией почек.

В случае передозировки поступления надропарина в кровоток может привести к повышению анти-Ха-активности, что связано с конечной стадией почечной недостаточности.

Показания

Профилактика тромбоэмболических осложнений:

- в результате общих или ортопедических хирургических вмешательств

- у больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений (дыхательная недостаточность и / или инфекционные заболевания дыхательных путей, и / или сердечная недостаточность), госпитализированных в отделение интенсивной терапии.

Лечение тромбоэмболических осложнений.

Профилактика свертывания крови при гемодиализе.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к надропарина кальция или к любому другому компоненту препарата или к гепарина, или другим низкомолекулярных гепаринов.

Наличие в анамнезе тяжелой гепарин тромбоцитопении (ГИТ) II типа, вызванной нефракционированным или низкомолекулярным гепарином или любой другой тромбоцитопении, обусловленной применением надропарина (см. Раздел «Особенности применения»).

Признаки кровотечения или повышенный риск кровотечений, связанных с нарушением гемостаза, за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином (см. Раздел «Особенности применения»).

Органические поражения со склонностью к кровоточивости (например острая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки).

Цереброваскулярные геморрагии.

Острый инфекционный эндокардит (за исключением некоторых емболигенних кардиопатий).

Диабетическая или геморрагическая ретинопатия.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин по формуле Кокрофта - Голта) у больных при лечении тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ, кроме случаев применения во время гемодиализа.

Применение эпидуральных или спинальных анестетиков противопоказано при лечении НМГ.

Надропарин в терапевтических дозах не рекомендуется в следующих ситуациях:

· Обширный ишемический инсульт в острой фазе с нарушением сознания или без; в случае инсульта эмболического происхождения надропарин следует применять не ранее чем через 72 часа после инсульта; эффективность НМГ в терапевтических дозах в настоящее время не установлена, независимо от причины, длительности и тяжести инсульта;

· Не рекомендуется назначать препарат пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек. В случае необходимости применения надропарина таким пациентам следует учесть:

- если, по мнению врача, уменьшение дозы надропарина является целесообразным, учитывая индивидуальные факторы риска возникновения кровотечения и тромбоэмболических осложнений у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК ≥ 30 мл/мин и 50 мл/мин) дозу следует снизить на 25-33% (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»);

- пациентам с легкими нарушениями функции почек (КК ≥ 50 мл/мин) уменьшать дозу надропарина не требуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Также надропарин в терапевтических дозах не рекомендуется пациентам любого возраста в сочетании с перечисленными ниже лекарственными средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

· Ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания, снижение температуры и устранения воспаления;

· Нестероидные противовоспалительные средства (при системном введении)

· Декстран 40 (при парентеральном введении).

Надропарин в профилактических дозах не рекомендуется в следующих ситуациях:

· Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин по формуле Кокрофта - Голта см. Раздел «Особенности применения»);

· Внутримозговое кровоизлияние - в течение первых 24 часов.

Также надропарин в профилактических дозах не рекомендуется применять пациентам старше 65 лет в сочетании с такими лекарственными средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

· Ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания, снижение температуры и устранения воспаления;

· Нестероидные противовоспалительные средства (при системном введении)

· Декстран 40 (при парентеральном введении).

Надропарин в профилактических дозах не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 30 мл/мин по формуле Кокрофта - Голта). Однако если, по мнению врача, целесообразно снизить дозу надропарина учитывая индивидуальные факторы риска возникновения кровотечения и тромбоэмболических осложнений, дозу следует уменьшить на 25-33% (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика» ).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Применение определенных лекарственных средств и классов препаратов повышает риск развития гиперкалиемии. К таким препаратам относятся соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарин (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от ряда сопутствующих факторов риска.

Риск развития гиперкалиемии повышается в случае комбинации надропарина с вышеперечисленными лекарственными средствами.

Комбинации, не рекомендуются

Применение НМГ в терапевтических дозах пациентам в возрасте до 65 лет и применения НМГ в любых дозах пациентам старше 65 лет с ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяют для обезболивания (а также с другими салицилатами), противовоспалительными препаратами (НПВП и ГКС для системного применения ) и антиагрегантами (абциксимаба, ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяют для антикоагуляции за кардиологическими и неврологическими показаниям, берапрост, клопидогрелем, эптифибатид, илопростом, тиклопидином, тирофибан) не рекомендуется.

Одновременное применение надропарина с этими лекарственными средствами повышает риск возникновения кровотечения, поскольку салицилаты и НПВС подавляют активность тромбоцитов и негативно влияют на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки.

В таком случае следует применять обезболивающие и жаропонижающие средства, не содержащие салицилаты (например парацетамол).

В клинических исследованиях для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q надропарин назначали одновременно с аспирином в дозах, не превышающих 325 мг в сутки (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Если необходимо одновременное применение надропарина и НПВС, следует обеспечить тщательный клинический мониторинг.

Декстран 40 (для парентерального применения): одновременное применение надропарина и декстрана 40 повышает риск кровотечения, поскольку декстран 40 подавляет активность тромбоцитов.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Антикоагулянты для перорального применения: следует с осторожностью назначать надропарин пациентам, которые получают пероральные антикоагулянты, поскольку такая комбинация приводит к взаимному потенцирование эффекта.

В случае замены надропарина антикоагулянтом для перорального применения необходимо обеспечить усиленный клинический мониторинг и продолжать введение надропарина настолько долго, насколько это необходимо для обеспечения разрешенного значения международного нормализованного соотношения (МЧС).

Комбинации, которые следует принять во внимание

Одновременное применение надропарина с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз на разных уровнях, повышает риск возникновения кровотечения. Поэтому в случае одновременного применения пациентам любого возраста терапевтических доз НМГ с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами (абциксимаба, НПВС, ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом, эптифибатид, илопростом, тиклопидином, тирофибан) и тромболитиками необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Особенности применения

Хотя концентрацию различных препаратов, содержащих низкомолекулярные гепарины, выражают в единицах анти-Ха, их эффективность не ограничивается только этим показателем. Поэтому опасно заменять один НМГ другим НМГ или иным типом синтетических полисахаридов, применяя один режим дозирования, поскольку для каждого из этих лекарственных средств существует схема применения, проверенная в ходе специальных клинических исследований. Таким образом, следует уделять особое внимание конкретным инструкциям для применения каждого лекарственного средства.

Кровотечения

Необходимо придерживаться рекомендованного режима лечения (схемы дозирования и длительности терапии). В противном случае могут возникать кровотечения, особенно у пациентов с факторами риска (пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и т. д.).

В частности, случаи кровотечения при применении надропарина наблюдались в таких группах пациентов:

Пациенты пожилого возраста, особенно из-за ухудшения функции почек, связанное с возрастом; пациенты с нарушениями функции почек пациенты с массой тела менее 40 кг в случае превышения рекомендуемой продолжительности лечения (10 дней); в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (особенно продолжительности лечения и терапевтических доз, рассчитанных в соответствии с массой тела); в случае одновременного применения с лекарственными средствами, повышающими риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае применения надропарина пациентам пожилого возраста и / или пациентам с нарушением функции почек, а также при превышении рекомендуемой продолжительности лечения (10 дней) необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Для выявления кумуляции препарата в некоторых случаях можно использовать анти-Ха-активность (см. Ниже раздел «Мониторинг лабораторных показателей»).

Гепарин тромбоцитопения (ГИТ)

Поскольку существует риск появления гепарин тромбоцитопении, во время всего курса лечения ФРАКСИПАРИН^® следует контролировать количество тромбоцитов.

Сообщалось о единичных случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, что может сопровождаться артериальным или венозным тромбозом, что очень важно учитывать в следующих ситуациях: при тромбоцитопении, при любом значительном уменьшении количества тромбоцитов (от 30% до 50% по сравнению с исходным уровнем или до уровня 150000 / мм ³ или 150 × · 10 ⁹ / л), при отрицательной динамике тромбоза, по поводу которого назначено лечение, при появлении тромбоза во время лечения (флебита, легочной эмболии, острой ишемии нижних конечностей, инфаркта миокарда или ишемического инсульта), при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания. В таких случаях необходимо учитывать возможность развития ГИТ и немедленно проверить уровень тромбоцитов. В случае появления этих явлений лечение ФРАКСИПАРИН^® следует прекратить.

Функция почек

Надропарин преимущественно выводится почками, что приводит к увеличению его экспозиции у пациентов с нарушениями функции почек. Таким пациентам грозит повышенный риск кровотечения, поэтому терапию надропарином следует осуществлять с осторожностью.

Пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин и 50 мл/мин врач может назначить пониженную дозу надропарина учитывая факторы риска возникновения кровотечения и тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Во время лечения НМГ необходимо контролировать функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), рассчитывая клиренс креатинина (КК) по формуле Кокрофта - Голта с использованием значения массы тела пациента по данным последнего взвешивания:

Для мужчин: КК = (140-возраст) × масса тела / (0,814 × концентрация креатинина) возраст должен быть в годах, масса тела - в килограммах, концентрация креатинина - в мкмоль/л.

Для женщин полученный результат следует умножить на 0,85. Для получения концентрации креатинина в мг/мл результат следует умножить на 8,8.

При тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) применение препарата в терапевтических дозах противопоказано (см. «Противопоказания»).

Мониторинг лабораторных показателей

Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ и которым грозит риск развития гепарин тромбоцитопении (ГИТ)

Для своевременного выявления ГИТ во время терапии мониторинг пациентов следует проводить следующим образом:

· После хирургического вмешательства или травмы (в течение последних 3 месяцев): при применении надропарина с целью лечения или профилактики необходим регулярный биологический мониторинг, поскольку частота ГИТ у таких пациентов составляет> 0,1% и даже> 1%. Определение количества тромбоцитов следует делать:

- до начала терапии НМГ или в первые 24 часа после начала терапии

- 2 раза в неделю в течение первого месяца терапии (период максимального риска);

- 1 раз в неделю в течение всего периода терапии в случае длительного лечения.

· При отсутствии хирургического вмешательства или травмы в течение последних 3 месяцев: при применении надропарина с целью лечения или профилактики необходим регулярный биологический мониторинг (см. Предыдущий раздел) в следующих случаях:

- в случае наличия в анамнезе терапии нефракционированным гепарином (НФГ) или НМГ в последние 6 месяцев, поскольку частота ГИТ у таких пациентов составляет> 0,1% и даже> 1%;

- в случае основных заболеваний из-за потенциальной опасности ГИТ в таких пациентов.

В других случаях через низкую частоту ГИТ (0,1%) количество тромбоцитов следует определять:

- до начала терапии НМГ или в первые 24 часа после начала терапии

- в случае специфических клинических признаков ГИТ (артериальной или венозной тромбоэмболии, поражений кожи в месте инъекции, признаков аллергии и гиперчувствительности во время терапии). Пациентов следует проинформировать о возможном появлении таких клинических признаков и о необходимости связаться с врачом в случае их возникновения.

Следует заподозрить ГИТ, если количество тромбоцитов снизилась до уровня 150000 / мм ³ (150 × · 10 ⁹ / л) или на 30-50% по сравнению с исходным значением.

Пациентам с легкими нарушениями функции почек (КК ≥ 50 мл/мин) снижать дозу надропарина нет необходимости (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Вышеупомянутые эффекты имеют иммуноаллергическая природу и обычно возникают между 5-м и 21-м днем лечения (преимущественно на 10-й день лечения), но могут возникнуть значительно раньше при наличии у больного в анамнезе гепарин тромбоцитопении. Также были сообщения об отдельных случаях ГИТ после 21-го дня терапии.

Больным тромбоцитопения (кроме ГИТ II типа, см. Раздел «Противопоказания»), возникшая при лечении гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным) в анамнезе, лечение ФРАКСИПАРИН^® в случае необходимости назначать нельзя. В таком случае необходимо тщательное клиническое наблюдение и определение количества тромбоцитов каждый день. В случае появления тромбоцитопении лечение ФРАКСИПАРИН^® следует прекратить немедленно.

В случае появления тромбоцитопении при лечении гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным) следует рассмотреть возможность назначения антитромботических препаратов другого класса. Если такого препарата нет в наличии, возможна замена на другой препарат группы низкомолекулярных гепаринов, если применение гепарина является необходимым. В таком случае количество тромбоцитов следует проверять не реже 1 раза в день и лечение прекращать как можно раньше, если начальная тромбоцитопения сохраняется после замены препарата.

Перед началом терапии необходимо установить возможное наличие в анамнезе тромбоцитопении при применении гепарин.

При наличии такого анамнеза появление признаков ГИТ представляет собой неотложное состояние и требует вмешательства специалистов.

Любое значимое уменьшение количества тромбоцитов (на 30-50% от исходного значения) требует немедленного внимания, прежде чем показатель достигнет критического уровня. В случае снижения уровня тромбоцитов необходимо:

1) немедленно определить количество тромбоцитов;

2) прекратить терапию гепарином, если снижение уровня тромбоцитов подтвердится и отсутствуют другие очевидные его причины.

Образец крови необходимо поместить в цитратную пробирку для проведения исследований агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологических анализов. Однако в таких ситуациях следует принять безотлагательные меры к получению результатов анализа, поскольку эти исследования агрегации тромбоцитов иn vitro и иммунологические тесты выполняют лишь несколько специализированных лабораторий и результаты могут быть получены не ранее чем через несколько часов. Однако такие анализы необходимо сделать, чтобы установить точный диагноз, поскольку продолжение терапии гепарином связано с высоким риском тромбоза;

3) осуществить профилактику или лечение тромботического осложнения ГИТ.

Если необходимо дальнейшее лечение антикоагулянтами, гепарин необходимо заменить антикоагулянтом другого класса - данапароидом натрия или лепирудином - в профилактических или терапевтических дозах в зависимости от ситуации.

В случае замены гепарина антивитамины К последний следует назначать только после нормализации уровня тромбоцитов, в противном случае есть риск обострения тромботического эффекта.

Замена гепарина антагонистами витамина К

Необходимо обеспечить тщательный клинической и лабораторной мониторинг (протромбиновое время по Квику и международное нормализованное отношение) для контроля эффекта антивитаминов К.

Поскольку полный эффект антагониста витамина К достигается через некоторый промежуток времени, введение гепарина следует продолжать в эквивалентной дозе настолько долго, насколько это необходимо для обеспечения уровня МЧС, допустимого для данного показания, при двух последовательных анализах.

Контроль анти-Ха-активности

Большинство клинических исследований, которые подтвердили эффективность НМГ, были проведены с применением доз, рассчитанных по массе тела пациента, и без особого лабораторного мониторинга, полезность такого метода контроля для оценки эффективности НМГ не установлена. Однако лабораторный мониторинг, основанный на определении анти-Ха-активности может быть полезным для контроля риска кровотечения в некоторых клинических ситуациях, часто связанных с риском передозировки.

Эти ситуации включают применение терапевтических доз НМГ в следующих случаях:

- нарушение функции почек легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-60 мл/мин по формуле Кокрофта - Голта): в отличие от нефракционированного гепарина, НМГ преимущественно выводится почками, и нарушение функции почек может привести к относительному передозировки; тяжелое нарушение функции почек является противопоказанием для применения НМГ в терапевтических дозах (см. раздел «Противопоказания»);

- недостаточная или избыточная масса тела (истощение, ожирение);

- кровотечение непонятной этиологии.

Напротив, лабораторный мониторинг не рекомендуется при применении профилактических доз, если лечение НМГ соответствует установленным рекомендациям (особенно в отношении продолжительности терапии) и во время гемодиализа.

Для выявления возможной кумуляции препарата после многократного применения рекомендуется использовать образцы крови, полученные в периоды максимальной активности лекарственного средства (согласно имеющимся данным), то есть:

- примерно через 4:00 после 3-го введения, если препарат вводят в виде подкожных инъекций 2 раза в сутки;

- примерно через 4:00 после 2-го введения, если препарат вводят в виде подкожной инъекции 1 раз в сутки.

В зависимости от результатов предыдущих анализов следует рассмотреть вопрос о повторном определения уровня анти-Ха-активности (например каждые 2 или 3 суток) и коррекции дозы НМГ.

Каждый НМГ и каждый режим дозирования обеспечивают разные уровни анти-Ха-активности.

Приблизительные средние значения анти-Ха-активности (± стандартное отклонение), наблюдаемых через 4:00 после инъекции надропарина, приведены ниже:

- при применении дозы 83 МЕ / кг в виде инъекции 2 раза в сутки - 1,01 ± 0,18 МЕ

- при применении дозы 166 МЕ / кг в виде инъекции 1 раз в сутки - 1,34 ± 0,15 МЕ.

Эти значения были получены в клинических исследованиях при определении анти-Ха-активности хромогенным (амидолитичним) методом.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

Некоторые НМГ могут вызвать умеренное увеличение АЧТВ. Поскольку этот эффект не имеет клинического значения, АЧТВ не следует использовать для диагностики в период терапии.

Ситуации, при которых увеличивается риск кровотечений

Надропарин следует с осторожностью применять в ситуациях, которые ассоциируются с повышенным риском возникновения кровотечений, таких как:

- печеночная недостаточность

- тяжелая артериальная гипертензия;

- язва желудка или двенадцатиперстной кишки или другие органические поражения с риском возникновения кровотечений в анамнезе

- сосудистые заболевания сосудистой оболочки и сетчатки глаза;

- период после операций на головном и спинном мозге, на глазах;

- гиперкалиемия;

- риск интраспинальной кровотечения необходимо учитывать при выполнении люмбальной пункции. Если возможно, люмбальную пункцию следует отложить.

Гиперкалиемия

Гепарин может подавлять адреналовую секрецию альдостерона и вызывать гиперкалиемию, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме крови или с риском такого повышения в плазме крови у больных сахарным диабетом, пациентов с хронической почечной недостаточностью, с метаболическим ацидозом или у больных, принимающих препараты, которые могут вызывать гиперкалиемии (например ингибиторы АПФ, нестероидные противовоспалительные средства).

Риск гиперкалиемии увеличивается с увеличением продолжительности лечения, но обычно это имеет обратимый характер. У больных с факторами риска следует контролировать уровень калия в плазме крови.

Спинальная / эпидуральная анестезия, спинномозговая люмбальная пункция и сопутствующие лекарственные средства

При профилактическом применении НМГ, как и при применении других антикоагулянтов, при спинальной или эпидуральной анестезии сообщалось о редких случаях интраспинальной гематомы, что приводит к длительному или устойчивого паралича.

Риск возникновения спинальных / эпидуральных гематом увеличивается при применении эпидурального катетера или при одновременном применении других препаратов, которые могут влиять на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при повторном или неудачном выполнении спинномозговой пункции, поэтому решение о комбинированное применение анестетиков и антикоагулянтов принимается после оценки соотношения польза / риск в каждом таком индивидуальном случае:

- для пациентов, получающих антикоагулянты, должно быть обоснована необходимость применения спинальной или эпидуральной анестезии

- для пациентов, которым необходима анестезия во время хирургического вмешательства, должно быть обоснована необходимость применения антикоагулянтов.

Если предоперационное лечение НМГ необходимо (в случае длительной иммобилизации, травмы) и была выполнена тщательная оценка соотношения рисков и пользы спинальной или эпидуральной анестезии или люмбальной пункции, следует соблюдать интервал времени между последней инъекцией гепарина и применением анестезии или вводом / удалением катетера - не меньше 12:00 (для терапевтических доз) или 24 часов (для профилактических доз), учитывая характеристики препарата и особенности конкретного пациента.

Больным с почечной недостаточностью этот интервал может быть продлен.

Почти во всех случаях профилактическое лечение НМГ можно начинать через 6-8 ч после применения анестезии или удаления катетера при условии достаточного неврологического контроля.

Повторное введение надропарина следует отложить до завершения хирургического вмешательства.

В дальнейшем следует регулярно осматривать пациента с целью своевременного выявления признаков неврологического поражения, таких как боль в спине, нарушение чувствительности или подвижности (онемение или слабость в ногах), дисфункция кишечника и / или мочевого пузыря. В случае выявления признаков неврологического поражения необходимо немедленно начать лечение.

Необходимо организовать постоянный неврологический мониторинг возникновения перечисленных симптомов. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о возникновении любого из этих симптомов.

В случае подозрения на наличие интраспинальной гематомы необходимо немедленно провести диагностику и начать лечение, включающее мероприятия для уменьшения давления на ткани спинного мозга.

При наличии значительной или очевидной кровотечения во время введения катетера перед началом или возобновлением терапии гепарином следует выполнить тщательную оценку польза / риск.

Особая осторожность необходима в случае одновременного применения других лекарственных средств, влияющих на гемостаз (например НПВС или аспирина).

Салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства и ингибиторы агрегации тромбоцитов

Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа сопутствующее применение надропарина и ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется, поскольку они могут увеличивать риск кровотечения. Если применение такой комбинации избежать нельзя, следует осуществлять тщательный клинический надзор.

В клинических исследованиях лечения больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ надропарин применяли в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе, не превышающей 325 мг/сут (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Некроз кожи

Сообщалось о редких случаях возникновения некроза кожи. Этому предшествовало появление пурпуры или инфильтрированных мучительных эритематозных элементов с или без общих симптомов. В таких случаях лечение следует немедленно прекратить.

Аллергия на латекс

Защитный колпачок на игле предварительно наполненного шприца содержит резину из натурального латекса, может вызывать аллергические реакции у лиц, чувствительных к латексу.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Исследования на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффекта гепарина ^®.

Профилактическое применение в первом триместре беременности

Сегодня соответствующих клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного или фетотоксического эффекта надропарина у человека при применении в профилактической дозе в течение первого триместра беременности и в терапевтической дозе в течение всей беременности.

Таким образом, в качестве меры пресечения желательно избегать назначения надропарина в профилактической дозе в течение первого триместра беременности и в терапевтической дозе в течение всего периода беременности.

Профилактическое применение во втором и третьем триместрах беременности

При применении надропарина течение второго и третьего триместров беременности ограниченном количестве пациенток не было выявлено каких-либо тератогенного или фетотоксического эффекта. Однако необходимы дальнейшие клинические исследования для оценки эффектов надропарина в таких случаях.

Таким образом, применение надропарина во втором и третьем триместрах беременности разрешается только в случае необходимости, когда польза превышает риск, и только в профилактических дозах.

В случае необходимости применения эпидуральной анестезии рекомендуется, насколько это возможно, приостановить профилактическое лечение гепарином минимум за 12:00 до анестезии.

Кормление грудью

Данные относительно экскреции надропарина в грудное молоко ограничены, поэтому применение надропарина во время кормления грудью не рекомендуется.

Фертильность

Клинических исследований влияния гепарина^® на фертильность нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

На сегодняшний день нет данных о влиянии надропарина на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Подкожно (кроме случаев применения во время гемодиализа).

Эта лекарственная форма предназначена для применения взрослым пациентам.

Гепарин^®Не предназначен для внутримышечного введения.

1 мл препарата гепарин^® соответствует примерно 9500 анти-Xa надропарина кальция.

Из-за риска развития гепарин тромбоцитопении в течение всего периода лечения необходимо регулярно контролировать количество тромбоцитов (см. Раздел «Особенности применения»).

Техника подкожного введения. Подкожную инъекцию лекарственного средства желательно делать, когда пациент находится в положении лежа. Рекомендуется вводить подкожную инъекцию гепарина^® в переднелатеральную стенку живота, попеременно в правую и левую. Чтобы избежать потери препарата не следует удалять пузырек воздуха из предварительно наполненного шприца перед инъекцией. Иглу необходимо вводить перпендикулярно, а не под углом, в зажатую складку кожи, которую держать между большим и указательным пальцем до конца введения раствора.

Профилактика тромбоэмболических осложнений в хирургии

Эти рекомендации обычно касаются хирургических вмешательств, которые выполняют под общей анестезией.

В случае применения спинальной и эпидуральной анестезии пользу от введения лекарственного средства перед операцией необходимо оценить, учитывая теоретический риск возникновения спинальной гематомы (см. Раздел «Особенности применения»).

В случае совместного применения надропарина и спинальной или эпидуральной анестезии или выполнения люмбальной пункции нужно соблюдать установленные интервалов времени (см. Раздел «Особенности применения»).

Частота применения

1 инъекция в сутки.

Рекомендуемая доза

Дозу устанавливают в зависимости от степени риска образования тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента и от типа хирургического вмешательства.

Умеренный риск развития тромбоэмболических осложнений

В случае хирургического вмешательства с умеренным риском тромбоэмболических осложнений и отсутствии факторов высокого риска у пациента доза, достаточная для эффективного предотвращения венозной тромбоэмболической болезни, составляет 2850 анти-Ха (0,3 мл) в сутки.

Согласно установившегося режима лечения, первую инъекцию лекарственного средства вводят с 2:00 до хирургического вмешательства.

Высокий риск развития тромбоэмболических осложнений

Операции на бедре и колене - дозу определяют в зависимости от массы тела пациента:

· 38 анти-Xa / кг - в предоперационный период с 12:00 до операции, в послеоперационный период через 12:00 после завершения операции и 1 раз в сутки в течение первых 3 дней

· 57 анти-Xa / кг, начиная с 4-го дня после операции.

Таблица 1

Рекомендуемый режим дозирования в зависимости от массы тела пациента

Масса тела (кг)	Объем гепарина® В одной инъекции и в сутки Перед операцией и в течение первых 3 дней после операции	Объем гепарина® В одной инъекции и в сутки, Начиная с 4-го дня после операции
51	0,2 мл	0,3 мл
51-70	0,3 мл	0,4 мл
> 70	0,4 мл	0,6 мл

Другие случаи

Если степень риска развития тромбоэмболических осложнений в целом определяют по типу хирургического вмешательства (в частности онкологической операции) и / или в силу особенностей конкретного пациента (в частности анамнеза венозной тромбоэмболической болезни), достаточная доза составляет 2850 МЕ (0,3 мл).

Длительность терапии

Лечение НМГ в сочетании с традиционными техниками эластичной компрессии нижних конечностей нужно продолжать до полного восстановления подвижности конечностей.

При общих хирургических вмешательствах продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, кроме случаев высокого риска венозных тромбоэмболических осложнений у отдельных пациентов (см. Раздел «Особенности применения»).

Если риск венозных тромбоэмболических осложнений сохраняется после завершения рекомендованной продолжительности лечения, необходимо рассмотреть возможные варианты продолжения профилактической терапии, с помощью пероральных антикоагулянтов.

Однако клиническая польза длительного лечения НМГ или Антивитамином К настоящему времени не подтверждена.

Профилактика тромбоэмболии у пациентов с острой терапевтической патологией

Надропарин вводят подкожно один раз в сутки. Дозы зависят от массы тела пациента (см. Таблицу 2). Лечение следует продолжать в течение всего периода наличии риска тромбоэмболии.

Таблица 2

Масса тела (кг)	Доза, которую вводят 1 раз в сутки
	Объем инъекции (мл)	Анти-Ха МЕ
0,4	3800
> 70	0,6	5700

Пациентам пожилого возраста целесообразно снизить дозу до 0,3 мл (2850 анти-Ха).

Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения / во время гемодиализа

Внутрисосудистого (в артериальную линию петли диализа).

Для предотвращения тромбообразования в петле диализа пациентам, которым проводят гемодиализ, в начале каждого сеанса в артериальную линию петли диализа вводят препарат в начальной дозе 65 МЕ / кг.

Дозу лекарственного средства вводят один раз и применяют для сеансов диализа продолжительностью 4:00 или меньше. Для дальнейших сеансов диализа дозу следует подбирать в зависимости от эффектов, наблюдаемых у конкретного пациента.

Таблица 3

Рекомендуемый режим дозирования в зависимости от массы тела пациента

масса тела	Объем гепарина® на один сеанс
51-70 кг > 51-70 кг	0,3 мл 0,4 мл 0,6 мл

При необходимости дозу корректируют в зависимости от особенностей пациента или условий процедуры диализа. В случае высокого риска кровотечения можно применить половину рекомендованной дозы лекарственного средства.

Лечение тромбоэмболических осложнений

При лечении тромбоэмболических осложнений следует применять пероральные антикоагулянты как можно скорее при отсутствии противопоказаний для их назначения. Лечение гепарин^® нельзя прекращать ранее достижения соответствующего уровня международного нормализованного отношения (МНО).

Рекомендуется применять гепарин^® подкожно 2 раза в сутки (каждые 12:00), обычно в течение 10 дней. Доза рассчитывается согласно массой тела больного, как показано в таблице 4, из расчета 86 анти-Ха факторной активности на 1 кг массы тела больного.

Таблица 4

Масса тела (кг)	2 раза в сутки при обычной продолжительности лечения 10 дней
	Объем инъекции (мл)	анти-Ха МЕ
0,4	3800
50-59	0,5	4750
60-69	0,6	5700
70-79	0,7	6650
80-89	0,8	7600
≥90	0,9	8550

Лечение нестабильной стенокардии / инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ

Надропарин в дозе 86 МЕ анти-Ха / кг вводят подкожно 2 раза в сутки с интервалом 12:00 в сочетании с аспирином (рекомендуемая доза - 75-325 мг внутрь после нагрузочной дозы менее 160 мг).

Начальную дозу вводят в виде однократной болюсной инъекции и подкожной инъекции 86 анти-Ха / кг. Дальнейшие дозы вводят подкожно.

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет примерно 6 дней, терапию проводят до стабилизации клинического состояния (см. Таблицу 5).

Таблица 5

Масса тела (кг)	Объем гепарина® на одну инъекцию
	Начальная болюсная внутривенная инъекция	Подкожные инъекции (каждые 12:00)
50 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99 ≥ 100	0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл	0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл

Из-за отсутствия клинических данных относительно совместного применения надропарина с тромболитиками в случае необходимости тромболитической терапии рекомендуется прекратить применение надропарина и назначить нужную терапию в соответствии с обычной практикой.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Профилактика тромбоэмболических осложнений

Не нужно менять дозу больным с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин).

Умеренная или тяжелая почечная недостаточность ассоциируется с возросшим влиянием надропарина. Такие пациенты имеют повышенный риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений.

Если уменьшение дозы целесообразно для больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и

Больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Лечение тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ

Не нужно менять дозу больным с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин).

Умеренная или тяжелая почечная недостаточность ассоциируется с возросшим влиянием надропарина. Такие пациенты имеют повышенный риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений.

Если уменьшение дозы целесообразно для больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и

Для лечения этих состояний для больных с тяжелой почечной недостаточностью гепарин^® противопоказан.

Печеночная недостаточность

Клинических исследований в этой группе больных не проводилось.

Дети.

Гепарин^®Не рекомендуется для лечения детей, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата для определения дозировки для этой группы пациентов.

Передозировка

Случайная передозировка при подкожном введении больших доз НМГ может привести к кровотечению. Количество тромбоцитов и другие параметры свертывания крови должны быть проверены. Незначительные кровотечения очень редко требуют специфических мер лечения. Как правило, достаточным будет уменьшение дозы или отсрочки введения очередной дозы надропарина.

В тяжелых случаях показано применение протамина сульфата. Он в значительной степени нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарина, но некоторая анти-Ха-активность остается. В случае передозировки эффективность надропарина значительно меньше по сравнению с нефракционированного гепарина. Перед назначением протамина сульфата следует тщательно оценить соотношение риск / польза, учитывая побочные эффекты этого средства (в том числе анафилактический шок).

Нейтрализацию осуществляют с помощью медленной инъекции протамина сульфата или гидрохлорида.

Доза протамина зависит от введенной дозы гепарина (100 антигепаринових единиц протамина сульфата могут нейтрализовать активность 100 анти-Ха НМГ) и времени, прошедшего после инъекции гепарина, с учетом которого дозу антидота можно снизить.

Однако полностью нейтрализовать анти-Ха активность невозможно.

Кроме того, из кинетику абсорбции НМГ такая нейтрализация может носить временный характер; может потребоваться разделить полную рассчитанную дозу протамина сульфата на несколько инъекций (2-4) в течение суток.

В случае проглатывания НМГ, даже в больших дозах (такие случаи пока не зарегистрированы), серьезных последствий не ожидается, поскольку НМГ очень слабо всасываются в пищеварительном тракте.

Побочные реакции

Побочные реакции, приведенные ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

Кровь и лимфатическая система

Очень часто кровотечения различных локализаций, возникающие чаще у пациентов с факторами риска, такими как органические поражения органов со склонностью к кровоточивости, одновременное применение с определенными лекарственными средствами (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »), пожилой возраст, нарушение функции почек, недостаточная масса тела, несоблюдение рекомендованного режима терапии, особенно в отношении продолжительности лечения и доз, рассчитанных на основе массы тела пациента (см. раздел« Особенности применения »).

Интраспинальной гематома может наблюдаться при одновременном применении НМГ и эпидуральной или спинальной анестезии.

Редко тромбоцитопения (см. Раздел «Особенности применения), тромбоцитоз (бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов). Существуют два типа тромбоцитопении:

- тип I встречается чаще - умеренное снижение уровня тромбоцитов> 100000 / мм ^3, развивающейся рано (до 5-го дня терапии) и не требует отмены лекарственного средства;

- иммуноаллергическая тромбоцитопения (ГИТ) II типа встречается менее часто и иногда осложняется артериальным или венозным тромбозом. Ее частота еще не установлена (см. Раздел «Особенности применения»).

Очень редко: эозинофилия (изолированная или связана с поражениями кожи), оборотная после прекращения лечения.

Иммунная система

Очень редко реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек, кожные реакции, бронхоспазм и анафилактический шок), что иногда требуют отмены препарата.

Метаболизм и расстройства пищеварения

Очень редко оборотная гиперкалиемия, связанная с гепарин угнетением секреции альдостерона, главным образом у больных с факторами риска (см. Раздел «Особенности применения»).

Гепатобилиарной системы

Часто: повышение активности печеночных трансаминаз, обычно обратимое.

Репродуктивная система и молочные железы

Очень редко приапизм.

Кожа и подкожная ткань

Редко: сыпь, крапивница, эритема, зуд.

Очень редко некроз кожи, главным образом в месте введения (см. Раздел «Особенности применения»).

Скелетная мускулатура и соединительная ткань

При длительном применении НМГ, как и при лечении нефракционированного гепарина, нельзя исключать риск остеопороза.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень часто гематомы в месте введения. Такие гематомы возникают при несоблюдении техники инъекции или использование материалов, не подходят для проведения инъекции.

В некоторых случаях возможно появление твердых узелков, вызванных воспалением, не означают осумкування гепарина и исчезают через несколько дней. Их появление не требует отмены препарата.

Часто реакции в месте введения (в том числе воспаление, зуд и эритема). Зарегистрированные редкие случаи реакций гиперчувствительности типа IV и реакций гиперчувствительности замедленного типа, имели форму контактного дерматита.

Редко кальциноз в месте введения.

Кальциноз чаще возникает у пациентов с измененным метаболизмом кальция фосфата, например, при хронической почечной недостаточности.

Очень редко: кожная некроз в месте инъекции.

Этой реакции могут предшествовать инфильтрированные или болезненные эритематозные бляшки или пурпура. В случае возникновения некроза кожи применения надропарина следует немедленно прекратить.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочные реакции, которые могут быть связаны с применением препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения риск / польза при применении лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемые побочные реакции с помощью национальной системы сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре ниже 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не смешивать с другими препаратами.

Упаковка

По 2 предварительно заполненных стеклянных шприца с автоматической системой безопасности в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

Растворы для инъекций в предварительно заполненных шприцах содержат:

Объем, мл	шприц	Надропарин кальция, анти-Ха
0,6	градуированный	5700
0,8	градуированный	7600

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Аспен Нотр Дам де Бондевиль.

Aspen Notre Dame de Bondeville.

Адрес

1, рю де льАббае, 76960 Нотр Дам де Бондевиль, Франция.

1, rue de l'Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, France.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины