МЕТАЛИЗЕ®

Состав

Действующее вещество: тенектеплаза (TNK-tPA);

1 флакон содержит тенектеплазу 50 мг (10 000 ЕД);

Другие составляющие: L-аргинин, кислота фосфорная концентрированная, полисорбат 20;

Растворитель:Вода для инъекций.

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: спеченная масса от белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Ферменты.

Код АТХ В01А D11.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Тенектеплаза является рекомбинантным фибринспецифическим активатором плазминогена, полученным из природного тканевого активатора плазминогена (t-РА) путем модификации в трех местах структуры белка. Она связывается с фибриновыми компонентами тромба (сгусток крови) и селективно превращает связанный с тромбом плазминоген в плазмин, что расщепляет фибриновую основу тромба. По сравнению с нативным t-РА тенектеплаза имеет большую специфичность к фибрину и большую устойчивость к инактивации под влиянием эндогенного ингибитора (РАI-1).

Фармакодинамическое воздействие. После назначения тенектеплазы наблюдается дозозависимое поглощение a2-антиплазмина (ингибитора жидкой фазы плазмина) с последующим увеличением уровня системного плазмина. Это наблюдение не отрицает ожидаемого эффекта активации плазминогена. В ходе сравнительных исследований уменьшение концентрации фибриногена менее чем на 15% и уменьшение концентрации плазминогена менее чем на 25% наблюдалось у пациентов, получавших максимальную дозу тенектеплазы (10 000 единиц, что соответствует 50 мг), тогда как альтеплаза приводила к снижению уровней фибри примерно на 50%. Образование клинически значимых антител не наблюдалось в течение 30 дней.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение. Тенектеплаза – предназначенный для внутривенного введения рекомбинантный протеин, активирующий плазминоген. После внутривенного болюсного введения 30 мг тенектеплазы у пациентов с острым инфарктом миокарда начальная ожидаемая концентрация тенектеплазы в плазме крови составляла 6,45 ± 3,60 мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение). Фаза распределения составляет от 31 ± 22 до 69 ± 15% (среднее ± стандартное отклонение) от общего AUC после введения дозы в пределах от 5 до 50 мг.

Данные о распределении в тканях были получены в исследованиях с радиоактивно меченой тенектеплазой на крысах. Главным органом, в который поступала тенектеплаза, была печень. Неизвестно, связывается ли тенектеплаза и в какой степени она связывается с протеинами плазмы у человека. Среднее время содержания препарата в организме составляет примерно 1 час, а средний объем распределения (± стандартное отклонение) в равновесном состоянии (Vss) находится в пределах от 6,3±2 л до 15±7 л.

Биотрансформация . Тенектеплаза выводится из кровообращения путем связывания со специфическими рецепторами в печени с последующим катаболизмом к малым пептидам. Связывание с рецепторами печени меньше по сравнению с нативным t-РА, что приводит к пролонгированному периоду полувыведения.

Элиминация. После однократного в/в болюсного введения тенектеплазы пациентам с острым инфарктом миокарда антиген тенектеплазы демонстрировал бифазную элиминацию из плазмы. В пределах терапевтических доз дозозависимость клиренса тенектеплазы отсутствует. Первичный доминантный период полувыведения составляет 24 ± 5,5 (в среднем +/- стандартное отклонение) минуты, что в 5 раз дольше, чем у природного тканевого активатора плазминогена. Конечный период полувыведения составляет 129±87 мин, а клиренс из плазмы – 119±49 мл/мин.

Чрезмерная масса тела приводит к умеренному увеличению клиренса тенектеплазы, пожилой возраст – к незначительному уменьшению клиренса. У женщин вообще меньший клиренс, чем у мужчин, но это объяснимо общей разницей массы тела.

Линейность/нелинейность.

Анализ линейности доз, основанный на AUC, свидетельствует, что тенектеплаза проявляет нелинейные фармакокинетические свойства в диапазоне доз от 5 до 50 мг.

Нарушение функции почек и печени. Элиминация тенектеплазы осуществляется через печень, поэтому не ожидается, что нарушение функции почек будет влиять на фармакокинетику МЕТАЛИЗЕ. Однако влияние нарушения функций печени и почек на фармакокинетику тенектеплазы специально не исследовалось. Соответственно, нет указаний по коррекции дозы тенектеплазы для пациентов с печеночной и тяжелой почечной недостаточностью.

Показания

Тромболитическая терапия при подозрении на инфаркт миокарда с устойчивым подъемом сегмента SТ или с недавней блокадой левой ножки пучка Гиса в течение 6 ч после начала симптомов острого инфаркта миокарда (ОИМ).

Противопоказания

МЕТАЛИЗ не следует применять пациентам с анафилактическими реакциями в анамнезе (а именно угрожающими жизни) на какой-либо из компонентов (в частности тенектеплазу или любое вспомогательное вещество) или гентамицин (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовом количестве). Если терапия МЕТАЛИЗЕ, несмотря на все, признана необходимой, оборудование для реанимации должно быть доступно в случае возникновения в нем потребности.

Кроме того, тромболитическая терапия связана с риском кровотечения. МЕТАЛЛИЗЕ противопоказан в следующих случаях:

- значительное кровотечение или в течение последних 6 месяцев;

- эффективная пероральная антикоагулянтная терапия, например, варфарином (МНВ > 1,3) (см. раздел «Побочные реакции», подраздел «Кровотечение»);

- наличие в анамнезе каких-либо нарушений центральной нервной системы (например опухоли, аневризмы, внутричерепное или спинномозговое оперативное вмешательство);

- известный геморрагический диатез;

- тяжелая артериальная гипертензия, не поддающаяся контролю;

- серьезное оперативное вмешательство, биопсия паренхиматозного органа, значительная травма в течение последних 2 месяцев (включая любую травму, сопутствующую имеющемуся инфаркту миокарда);

– недавняя травма головы, в т. ч. черепа;

- длительная сердечно-легочная реанимация (>2 мин) в течение последних 2 недель;

- острый перикардит и/или подострый бактериальный эндокардит;

- острый панкреатит;

- тяжелое нарушение функции печени, включающее печеночную недостаточность, цирроз, портальную гипертензию (эзофагеальный варикоз) и активный гепатит;

- активная пептическая язва;

- аневризма артерий и известная артериальная/венозная мальформация;

- опухоль с повышенным риском кровотечения;

– геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в анамнезе;

- ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (TIA) в течение последних 6 месяцев;

– деменция.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Специальные исследования взаимодействия тенектеплазы с другими лекарственными средствами, обычно применяемые для лечения пациентов с острым инфарктом миокарда, не проводились. Однако анализ данных более 12 тысяч пациентов, получавших лечение во время фазы 1, 2 и 3, не выявил никаких клинически значимых взаимодействий между лекарственными средствами, обычно назначаемыми пациентам с острым инфарктом миокарда, и сопутствующим применением тенектеплазы.

Лекарственные средства, влияющие на коагуляцию, или изменяющие функцию тромбоцитов (например тиклопидин, клопидогрель, низкомолекулярный гепарин), могут повысить риск возникновения кровотечения перед, во время и после терапии МЕТАЛИЗЕ.

Одновременное применение антагонистов GPIIb/IIIa повышает риск кровотечения.

Особенности применения

Коронарное вмешательство

Если первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) запланировано в соответствии с действующими руководствами по лечению, тенектеплазу (см. раздел «Фармакодинамика») не следует применять.

Пациенты, которым не может быть выполнено первичное ЧКВ в течение одного часа в соответствии с рекомендациями руководства и получают тенектеплазу как первичный метод коронарной реваскуляризации, должны быть направлены без задержки в учреждение с возможностью коронарной интервенции в течение 6-24 часов или раньше в случае медицинской необходимости для ангиографии. и своевременного сопутствующего коронарного вмешательства (см. раздел «Фармакодинамика»).

Кровотечение.

Наиболее распространенным осложнением при терапии тенектеплазой является кровотечение. Сопутствующее применение гепарина может способствовать кровотечению. Поскольку фибрин растворяется во время терапии тенектеплазой, кровотечение может возникнуть в месте недавней пункции. Таким образом, тромболитическая терапия требует пристального внимания ко всем возможным местам возникновения кровотечения (включая те, что вызваны введением катетера, артериальной и венозной пункции, веносекции и пункционной иглы). Во время терапии тенектеплазой следует избегать применения жесткого катетера, внутримышечных инъекций и манипуляций, не жизненно необходимых.

Чаще наблюдались кровотечение в месте введения инъекции и редко – урогенитальное кровотечение и кровотечение из десен.

В случае серьезного кровотечения, особенно внутримозгового, совместное применение гепарина следует немедленно прекратить и рассмотреть необходимость применения протамина, если гепарин был назначен в пределах 4 часов до начала кровотечения. Некоторым пациентам, для которых эти консервативные меры неэффективны, можно назначать переливание крови. Целесообразность переливания криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов следует рассматривать с учетом клинических и лабораторных показателей после каждого введения. Ожидаемый целевой уровень фибриногена после инфузии криопреципитата составляет 1 г/л. Также следует рассмотреть необходимость применения антифибринолитического агента.

Целесообразность назначения терапии тенектеплазой следует тщательно оценить, сопоставив потенциальный риск возникновения кровотечения и ожидаемую пользу при наличии таких состояний:

- систолическое АД > 160 мм рт. ст.;

- цереброваскулярные заболевания;

- недавнее кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых органов (за последние 10 дней);

- высока вероятность тромбоза левых отделов сердца, например митральный стеноз с фибрилляцией предсердий;

- любая известная недавняя (за последние 2 дня) внутримышечная инъекция;

- пожилой возраст (возраст от 75 лет);

- низкая масса тела (

Пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, применение МЕТАЛИЗЕ можно рассматривать, если дозировка или время с момента последнего приема антикоагулянта делает остаточную эффективность маловероятной и если соответствующие тесты антикоагулянтной активности препарата показывают клинически значимую активность системы коагуляции (например МНВ ≤ антагонистов витамина К или другие соответствующие тесты для других антикоагулянтов находятся в пределах соответствующего верхнего предела нормы).

Аритмия.

Коронарный тромболизис может вызвать аритмию, связанную с реперфузией. При применении тенектеплазы рекомендуется возможность проведения антиаритмической терапии при брадикардии и/или желудочковой тахиаритмии (водитель ритма, дефибриллятор).

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa.

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIа повышает риск кровотечения.

Повышенная чувствительность/повторное введение.

После лечения не наблюдалось образование антител к молекулам тенектеплазы. Но системного опыта повторного введения тенектеплазы нет. Следует проявлять осторожность при применении тенектеплазы пациентам с известной гиперчувствительностью (кроме анафилактических реакций) к активному веществу, к любому компоненту препарата или к гентамицину (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовом количестве). При возникновении анафилактоидной реакции следует прекратить и начать необходимое лечение. В любом случае тенектеплазу не следует повторно вводить до оценки гемостатических факторов, таких как фибриноген, плазминоген и a2-антиплазмин.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Существует ограниченное количество данных по применению МЕТАЛИЗЕ для лечения беременных женщин. В доклинических исследованиях зарегистрированы летальные случаи у самок, причиной которых были кровотечения, связанные с известной фармакологической активностью действующего вещества. Также во время доклинических исследований было несколько случаев прерывания беременности и резорбции плода, которые наблюдались при введении повторной дозы.

Тенектеплаза не тератогенна. Следует оценить соотношение пользы от лечения в отношении потенциального риска при возникновении инфаркта миокарда в период беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли тенектеплаза в грудное молоко. Необходимо отказаться от кормления грудью в течение первых 24 часов после проведения тромболитической терапии.

Фертильность . Исследований по влиянию тенектеплазы на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Не исследована.

Способ применения и дозы

МЕТАЛИЗЕ должен назначать врач, имеющий опыт применения тромболитической терапии и возможность контролировать это применение.

Терапию с применением МЕТАЛИЗА следует начать как можно скорее после возникновения симптомов.

МЕТАЛИЗ следует назначать с учетом массы тела пациента, максимальная доза составляет 10 000 единиц (50 мг тенектеплазы). Объем, необходимый для получения эффективной дозы, может быть рассчитан по следующей таблице:

Масса тела пациента (кг)	Тенектеплаза (единицы)	Тенектеплаза (мг)	Подходящий объем раствора (мл)
6 000	30	6
³ 60	7 000	35	7
³ 70	8 000	40	8
³ 80	9 000	45	9
³ 90	10 000	50	10

Пациенты пожилого возраста (≥75 лет)

МЕТАЛИЗЕ следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста (≥75 лет) в связи с более высоким риском кровотечения (см. информацию о кровотечениях в разделах «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Необходимую дозу следует назначать в виде однократного в/в болюсного введения в течение примерно 10 с.

Для введения МЕТАЛИЗЕ можно использовать систему для внутривенного вливания, применявшуюся только для вливания 0,9% раствора натрия хлорида. МЕТАЛИЗ является несовместимым с раствором декстрозы.

Не следует добавлять какие-либо другие лекарственные средства в инъекционный раствор.

Сопутствующая терапия.

Антитромботическую сопутствующую терапию ингибиторами тромбоцитов и антикоагулянтами следует осуществлять в соответствии с действующими рекомендациями по лечению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента SТ.

Относительно коронарного вмешательства см. См. раздел «Особенности применения».

Нефракционированный гепарин и эноксапарин применяли как сопутствующую антитромботическую терапию в клинических исследованиях по МЕТАЛИЗЕ.

Ацетилсалициловую кислоту следует применять как можно быстрее после симптомов и продолжать пожизненно, если это не противопоказано.

Приготовление раствора.

МЕТАЛИЗ следует растворить путем добавления полного объема воды для инъекций из предварительно заполненного шприца во флакон, содержащий лиофилизат для раствора для инъекций.

1. Убедиться, что объем раствора выбран в соответствии с массой тела пациента согласно таблице, приведенной выше.

2. Проконтролировать неповрежденность крышечки на флаконе.

3. Удалить крышку на флаконе.

4. Снять наконечник со шприца, затем незамедлительно вкрутить шприц, заполненный растворителем, в переходное устройство для флакона и пронизать пробку флакона острием переходного устройства.

5. Добавить воду для инъекций во флакон с помощью шприца, медленно нажимая на поршень, чтобы предотвратить пенообразование.

6. Растворить, осторожно взбалтывая.

7. Растворенное средство должно быть прозрачным, бесцветным или бледно-желтым. Применять следует только прозрачный раствор, свободный от частиц.

8. Перед введением раствора непосредственно перевернуть флакон так, чтобы шприц, соединенный с флаконом, помещался снизу.

9. Перенести в шприц соответствующий объем воспроизводимого раствора МЕТАЛЛИЗЕ, учитывая массу тела пациента.

10. Отделите шприц от переходного устройства.

11. МЕТАЛЛИЗ следует вводить в течение примерно 10 с. Нельзя применять систему для внутривенного вливания, содержащую декстрозу.

12. Любой остаток неиспользованного раствора следует утилизировать.

Дети. Данных о безопасности и эффективности применения МЕТАЛИЗ детям недостаточно, поэтому не рекомендуется применять препарат пациентам данной возрастной категории.

Передозировка

При передозировке возникает повышенный риск кровотечения. В случае тяжелого длительного кровотечения следует рассмотреть вопрос о проведении заместительной терапии (плазма, тромбоциты), а также см. См. раздел «Особенности применения».

Побочные реакции

Кровотечение является наиболее частой побочной реакцией, связанной с применением тенектеплазы. Тип кровотечения преимущественно поверхностный в месте инъекции. Часто наблюдались экхимозы, но обычно это не требовало каких-либо действий. Сообщалось о случаях смерти и постоянной потере трудоспособности среди пациентов, перенесших инсульт (включая внутричерепное кровотечение) и другие серьезные кровотечения.

Побочные реакции, описанные ниже, классифицированы по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 –

Со стороны иммунной системы:

Редко – анафилактоидные реакции (включая сыпь, крапивницу, бронхоспазм, отек гортани).

Со стороны нервной системы:

Нечасто – внутричерепное кровоизлияние (например кровоизлияние в мозг, гематома мозга, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние), включая связанные с ним симптомы, такие как сонливость, афазия, гемипарез,

Со стороны органов зрения:

Нечасто – глазное кровоизлияние.

Кардиологические нарушения:

Нечасто – реперфузионные аритмии (такие как асистолия, учащенная идиовентрикулярная аритмия, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, предсердно-желудочковая блокада от первой стадии до полной, брадикардия, тахикардия, желудочковая желудочковая с применением тенектеплазы. Реперфузионные аритмии могут привести к прекращению сердечной деятельности и угрожать жизни, поэтому могут потребовать применения традиционной антиаритмической терапии;

Редко – перикардиальное кровоизлияние.

Сосудистые нарушения:

Очень часто – кровотечение;

Редко – эмболия (тромбоэмболия).

Со стороны дыхательной системы:

Часто – эпистаксис;

Редко – легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы:

Часто – кровотечение в желудочно-кишечном тракте (например желудочное, язвенное, ректальное кровотечение, гематемезис, молотое, кровотечение в полости рта);

Нечасто – ретроперитонеальное кровотечение (например, ретроперитонеальная гематома);

Неизвестно – тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто – экхимоз.

Со стороны мочевыделительной системы:

Часто – урогенитальное кровотечение (например, гематурия, кровотечение мочевыводящих путей).

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Часто – кровотечение в месте введения инъекции, кровотечение в месте пункции.

Исследование:

Редко – снижение АД;

Неизвестно – повышение температуры.

Процедурные осложнения:

Неизвестно – жировая эмболия, что может привести к определенным последствиям в органах.

Хирургические и медицинские процедуры:

Неизвестно – потребность в переливании крови.

Как и в отношении других тромболитических средств, следующие побочные реакции наблюдались вследствие инфаркта миокарда и/или введения тромболитических средств:

- очень часто (>1/10): артериальная гипотензия, нарушение частоты сердцебиения и сердечного ритма, стенокардия;

- часто (>1/100, ≤ 1/10): рецидивирующая ишемия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, кардиогенный шок, перикардит, отек легких;

- редко (>1/1000, ≤ 1/100): остановка сердца, недостаточность левого митрального клапана, экссудативный перикардит, тромбоз вен, тампонада сердца, разрыв миокарда;

- редко (>1/10000, ≤ 1/1000): эмболия легочной артерии.

Эти сердечно-сосудистые нарушения могут угрожать жизни и привести к летальному исходу.

Несовместимость

МЕТАЛЛИЗ не совместим с раствором декстрозы.

Не следует добавлять какое-либо другое лекарственное средство к инъекционному раствору или к системе для внутривенного вливания.

Срок годности

2 года.

Приготовленный раствор может храниться 24 ч при температуре 2–8 °C и 8 ч при температуре 30 ºС.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.

Упаковка

Лиофилизат в стеклянном флаконе типа I, закрытом резиновой пробкой и колпачком с отрывной накладкой; по 10 мл растворителя в пластиковом шприце;

По 1 флакону с лиофилизотом и по 1 шприцу с растворителем в комплекте со стерильным переходным устройством для флакона в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co. KG, Германия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Биберах/Рисс, Германия/

Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины