БОЗУЛИФ

Состав

Действующее вещество: бозутиниб;

1 таблетка по 100 мг содержит 103,40 мг моногидрата бозутиниба, что эквивалентно 100 мг бозутиниба;

1 таблетка по 500 мг содержит 516,98 мг моногидрата бозутиниба, что эквивалентно 500 мг бозутиниба;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, полоксамер 188, повидон, магния стеарат;

Оболочка таблетки по 100 мг: Опадрай II желтый 85F12390 (спирт поливиниловый, диоксид титана, макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид желтый (E 172));

Оболочка таблетки по 500 мг: Опадрай II красный 85F15642 (спирт поливиниловый, диоксид титана, макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид красный (E 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 100 мг:

Желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «Pfizer» на одной стороне и «100» – на другой;

Таблетки по 500 мг:

Красные, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «Pfizer» на одной стороне и «500» – на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX L01X E14.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Бозутиниб относится к фармакологическому классу лекарственных средств ингибиторов киназ. Препарат ингибирует киназу кластерного региона точечного разрыва Абельсона (BCR-ABL), что приводит к развитию хронического миелолейкоза (ХМЛ); также бозутиниб является ингибитором киназ семейства Src, включающей киназы Src, Lyn и Hck. Бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c-Kit.

В исследованиях in vitro бозутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость установленных клеточных линий ХМЛ, клеточных линий Ph+ острого лимфобластного лейкоза (ГЛЛ) и выделенных у пациентов примитивных первичных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм BCR-ABL, экспрессируемых в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли (ХМЛ) у бестимусных мышей, а также ингибирование мышей роста миелоидных опухолей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы BCR-ABL. Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и В рецепторы, киназы семейства Trk, киназы семейства Axl, киназы семейства Тес, ряд представителей семейства ErbB, бесрецепторную тирозинкиназу Csk, серин/треонин киназы семейства Ste2.

Фармакодинамика

В ходе анализа экспозиция – ответ на эффективность в клинических исследованиях наблюдалась зависимость между экспозицией препарата и более высокой вероятностью ответа. Анализ экспозиции – ответ в клинических исследованиях по безопасности показал связь между экспозицией препарата и более высокой вероятностью развития побочных реакций.

Электрофизиология сердца

При применении перорально одной дозы 500 мг Бозулифа в комбинации с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A) Бозулиф клинически значимо не продлевает интервал QT.

Клинические исследования

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе (ХФ Ph+), диагностирован впервые

Эффективность препарата Бозулиф у пациентов с впервые диагностированным ХФ Ph+ ХМЛ была оценена в исследовании BFORE (открытом многоцентровом исследовании фазы 3 с участием взрослых пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе по сравнению с применением иматиниба).

Исследование BFORE представляет собой двойное открытое рандомизированное многоцентровое исследование, проведенное для оценки эффективности и безопасности монотерапии препаратом Бозулиф в дозе 400 мг один раз в сутки по сравнению с монотерапией иматинибом в дозе 400 мг один раз в сутки с участием взрослых пациентов с первично диагностированным ХФ Ph+Х. В исследовании было рандомизировано 536 пациентов (268 пациентов в каждой группе) с Ph+ или Ph-ХФ ХМЛ, диагностированным впервые (популяция intent-to-treat [ITT]), включая 487 пациентов с Ph+ ХМЛ, у которых перед началом исследования наблюдалась экспрессия транскриптов b2a2 и/или b3a2 и количество копий BCR-ABL >0 (модифицированная популяция intent-to-treat [mITT]).

Рандомизация была стратифицирована по шкале Sokal и географическому региону. Все пациенты получали лечение и/или находились под наблюдением до 5 лет. Эффективность была оценена в популяции mITT. Основным показателем эффективности был большой молекулярный ответ (ВМВ) на 12 месяц исследования, определенный как уровень BCR-ABL ≤0,1% по международной шкале (соответствует логарифмическому уменьшению ≥3 по сравнению со стандартизованным начальным уровнем) с оценкой по меньшей мере 3000 ABL транскриптов лабораторией. Дополнительно результаты эффективности включали полный цитогенетический ответ (ПЦВ) через 12 месяцев, определенный как отсутствие Ph+ метафаз при анализе ≥20 метафаз окрашенных хромосом, полученных из пунктата костного мозга, или ВМВ при отсутствии достаточной цитогенетической оценки.

57% популяции mITT в данном исследовании составляли мужчины, 77% были европеоидной расой, 19% – в возрасте от 65 лет. Медиана возраста – 53 года. После по меньшей мере 12 месяцев наблюдения, 77,6% из 246 пациентов, получавших бозутиниб, и 72,4% из 239 пациентов, получавших иматиниб, продолжали лечение. Медиана продолжительности лечения составляла 14,3 месяца для Бозулифа и 13,8 месяца для иматиниба.

Результаты эффективности, полученные в исследовании BFORE, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Сводные данные относительно большого молекулярного ответа (ВМВ) на 12-й месяц и полного цитогенетического ответа (ПЦВ) через 12 месяцев по группам лечения в популяции mITT

Ответ	Бозутиниб N=246 n(%)	Иматиниб N=241 n(%)	2-стороннее p‑значение
ВМВ на 12-м месяце (95% ДИ)	116 (47,2) (40,9; 53,4)	89 (36,9) (30,8; 43,0)	0,0200 *
ПЦВ через 12 месяцев (95% ДИ)	190 (77,2) (72,0; 82,5)	160 (66,4) (60,4; 72,4)	0,0075 *
* Полученное по тесту КМХ, стратифицированное по географическому региону и шкале Sokal при рандомизации. ПЦВ – полный цитогенетический ответ; ДИ – доверительный интервал; тест КМХ – тест Кохрана–Мантеля–Хензеля; ВМВ – большой молекулярный ответ; N/n – количество пациентов.

Уровень ВМВ на 12-й месяц для всех рандомизированных пациентов (популяция ITT) соответствовал уровню в популяции mITT (46,6% [95% ДИ: 40,7; 52,6] в группе лечения бозутинибом и 36,2% [95% ДИ: 30,4, 41,9] в группе лечения иматинибом, соотношение шансов 1,57 [95% ДИ: 1,10; 2,22]). Через не менее 12 месяцев терапии у 5 пациентов из группы применения бозутиниба и 7 пациентов из группы применения иматиниба произошел переход к фазе акселерации или бластного криза ХМЛ.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) в фазе акселерации, бластном кризе и хронической фазе в случае непереносимости или неэффективности иматиниба

Исследование 200 (NCT00261846) – несравнимое, открытое, многоцентровое исследование с участием пациентов с ХМЛ с резистентностью или интолерантностью к предварительной терапии – было проведено с целью оценки эффективности и безопасности применения дозы Бозулифа 500 мг один раз в сутки пациентам с ХМЛ непереносимость или неэффективность терапии иматинибом. Испытание включало отдельные группы пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластном кризе или хронической фазе, ранее получавших один ингибитор тирозинкиназы (ИТК) (иматиниб) или несколько ИТК (применение дазатиниба и/или нилотиниба после иматиниба). Неэффективность иматиниба определялась как неспособность достичь или поддерживать любое улучшение гематологических показателей в течение 4 недель; невозможность получить полный гематологический ответ (ПГВ) после 3 месяцев терапии, цитогенетический ответ после 6 месяцев терапии или большой цитогенетический ответ (ВГО) после 12 месяцев терапии; прогрессирование заболевания после получения предварительного цитогенетического или гематологического ответа или наличие генетической мутации в гене BCR-ABL, что связано с устойчивостью к иматинибу. Непереносимость иматиниба определялась как неспособность переносить лечение иматинибом из-за явлений токсичности, прогрессирования болезни на фоне терапии или невозможности получать более высокие дозы препарата из-за явлений токсичности. Определение неэффективности или непереносимости дазатиниба и нилотиниба аналогичны соответствующим формулировкам для иматиниба. После привлечения в испытание 396 пациентов в протокол исследования была внесена поправка с целью исключения пациентов с известной мутацией T315I.

Конечными точками эффективности для больных ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших один ИТК (иматиниб), были скорость достижения ВЦВ до 24 недели терапии и длительность ВЦВ. Конечными точками эффективности для больных ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ИТК, были кумулятивная скорость достижения ВЦВ до 24 недели терапии и длительность ВЦВ. Конечными точками эффективности для больных ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза, ранее получавших лечение, были подтверждены полный гематологический ответ (ПГВ) и общий гематологический ответ (ЗГВ).

В испытании приняли участие 546 больных ХМЛ в фазе акселерации, бластном кризе или хронической фазе. 73% участников исследования были резистентными к иматинибу, 27% – имели непереносимость иматиниба. В этом исследовании 53% пациентов были мужского пола, 65% – европеоидной расы, 20% имели возраст от 65 лет. 506 пациентов из 546, получавших лечение, считались пригодными для проведения оценки цитогенетической или гематологической эффективности терапии. Пригодными для такой оценки были пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу Бозулифа и имеющие достоверную оценку эффективности на исходном уровне. Среди пригодных для оценки пациентов 262 человека были больными ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших один ИТК (иматиниб); 112 человек - больные ХМЛ в хронической фазе, которые раньше получали иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ИТК; 132 человека – больны прогрессирующим ХМЛ, которые раньше получали хотя бы один ИТК.

Медиана продолжительности лечения препаратом Бозулиф составляла 26 месяцев для больных ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших один ИТК (иматиниб); 9 месяцев – для больных ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ИТК; 10 месяцев – для больных ХМЛ в фазе акселерации, которые раньше получали хотя бы иматиниб; и 3 месяца – для больных ХМЛ при бластном кризе, ранее получавших хотя бы иматиниб.

Результаты эффективности терапии в течение 24 недель и ВГС в любое время представлены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты эффективности терапии у больных ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) в хронической фазе, у которых выявлена непереносимость или неэффективность терапии иматинибом

Показатель эффективности	Предыдущее лечение только иматинибом (можно оценить; N=262) n(%)	Предварительное лечение иматинибом, дазатинибом или нилотинибом (можно оценить; N=112) n(%)
24 неделя лечения
ВЦВ	105 (40,1)	29 (25,9)
(95% ДИ)	(34,1; 46,3)	(18,1; 35,0)
ВГО в любое время	156 (59,5) (53,3; 65,5)	45 (40,2) (31,0; 49,9)

ДИ – доверительный интервал, ВЦВ – большой цитогенетический ответ, N/n – количество пациентов.

Анализ данных длительного наблюдения осуществляли на основе данных мониторинга продолжительностью минимум 60 месяцев для больных ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших один ИТК (иматиниб), и минимум 48 месяцев – для больных ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ИТК. У 59,5% больных ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших один ИТК (иматиниб) и достигших ВЦИ в любое время, не были определены медианы длительности ВЦВ. У 65,4% и 42,9% таких больных ВЦВ длилась не менее 18 и 54 месяцев соответственно. У 40,2% больных ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ИТК и достигших ВЦИ в любое время, не были определены медианы длительности ВЦВ. Среди этих пациентов у 64,4% и 35,6% больных ВЦВ длилась по меньшей мере 9 и 42 месяца соответственно. Из 403 пациентов с ХМЛ в хронической фазе, получавших лечение, 20 пациентов имели подтвержденный переход болезни в фазу акселерации или бластного криза во время терапии Бозулифом.

Результаты эффективности 48-недельной терапии у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластном кризе, ранее получавших хотя бы иматиниб, приведены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты эффективности терапии у больных ХМЛ в фазе акселерации или бластном кризе, ранее получавших по крайней мере иматиниб

Показатель эффективности	ХМЛ в фазе акселерации (можно оценить; N=72) n(%)	ХМЛ в фазе бластного кризиса (можно оценить; N=60) n(%)
ПГВ а на 48 неделе лечения (95% ДИ)	22 (30,6) (20,2; 42,5)	10 (16,7) (8,3; 28,5)
ЗГВ а на 48 неделе лечения (95% ДИ)	41 (56,9) (44,7; 68,6)	17 (28,3) (17,5; 41,4)

ДИ – доверительный интервал, ОГВ – общий гематологический ответ, ПГВ – полный гематологический ответ, N/n – количество пациентов

^А Общий гематологический ответ (ЗГВ) – большой гематологический ответ (полный гематологический ответ + отсутствие признаков лейкоза) или возврат к хронической фазе. Все ответы подтверждали после 4 недель терапии.

Полный гематологический ответ (ПГВ) для ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза: количество лейкоцитов меньше или равно верхней границе нормы (ВМН), принятой в медицинском учреждении; количество тромбоцитов 100 000/мм ³ или более и менее 450 000/мм ³ ; абсолютное число нейтрофилов (АЧН) 1,0×10 ⁹ /л или более; отсутствие бластов или промиелоцитов в периферической крови; менее 5% миелоцитов и метамиелоцитов в костном мозге; менее 20% базофилов в периферической крови; отсутствие патологического процесса вне костного мозга. Отсутствие признаков лейкоза: состояние пациента отвечает всем остальным критериям ПГВ; допускается наличие тромбоцитопении (количество тромбоцитов 20 000/мм ³ или более и менее 100 000/мм ³ ) и/или нейтропении (АЧН 0,5×10 ⁹ /л или более и менее 1,0×10 ⁹ /л). Возврат к хронической фазе: исчезновение признаков фаз акселерации или бластного криза с сохранением характеристик хронической фазы.

Анализ данных длительного наблюдения осуществляли на основе данных мониторинга продолжительностью минимум 48 месяцев для пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза. Из 79 пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, получавших лечение, 3 пациента имели подтвержденный переход болезни в бластную фазу во время терапии Бозулифом.

Фармакокинетика

Фармакокинетика бозутиниба была оценена при пероральном применении препарата с пищей, если не указано иное.

Бозутиниб демонстрировал пропорциональную дозу увеличения AUC и Cmax при пероральном применении от 200 до 800 мг (от 0,33 до 1,3 кратной максимальной утвержденной рекомендуемой дозы 600 мг). Среднее (стандартное отклонение [СВ]) значение Cmax составляло 146 (20) нг/мл и среднее (СВ) значение AUC было 2720 (442) нг×ч/мл после нескольких пероральных применений Бозулифа в дозе 400 мг у пациентов с ХМЛ; значение Cmax составило 200 (12) нг/мл и AUC – 3650 (425) нг×ч/мл после нескольких пероральных применений Бозулифа в дозе 500 мг у пациентов с ХМЛ.

Абсорбция

После приема одной дозы Бозулифа 500 мг с пищей у пациентов с ХМЛ медиана (минимум, максимум) времени до достижения максимальной концентрации (tmax) лекарственного средства составляла 6,0 (6,0; 6,0) часов. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составила 34%.

При приеме препарата вместе с пищей, содержащей много жиров, у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение значения Cmax бозутиниба в 1,8 раза и AUC в 1,7 раза. Еда, содержащая много жиров (800-1000 калорий), имела примерно такой состав: белки (150 калорий), углеводы (250 калорий), жиры (500-600 калорий).

Распределение

После введения разовой дозы 120 мг бозутиниба внутривенно (0,2-кратная максимальная утвержденная рекомендованная доза 600 мг перорально) здоровым добровольцам средний (СВ) объем распределения составил 2441 (796) л. Средний (СВ) кажущийся объем распределения после приема одной дозы препарата Бозулиф 500 мг пациентами с ХМЛ составлял 6080 (1230) л.

Связывание с белками составляет 94% in vitro и 96% ex vivo и не зависит от концентрации препарата.

Элиминация

После введения разовой дозы 120 мг бозутиниба внутривенно (0,2-кратная максимальная утвержденная рекомендованная доза 600 мг перорально) здоровым добровольцам средний (СВ) период полувыведения в терминальной фазе (t1/2) составлял 35,5 (8,5) час, а средний (СВ) клиренс (Cl) – 63,6 (14,1) л/час. После применения одной дозы Бозулифа перорально у пациентов с ХМЛ средний период t1/2 составлял 22,5 (1,7) часа, средний (СВ) клиренс (Cl) – 189 (48) л/час.

Метаболизм

Бозутиниб первично метаболизируется CYP3A4.

Экскреция

После приема одной пероральной дозы бозутиниба с радиоактивной меткой [14C] без еды, 91,3% дозы препарата было выведено с калом, 3,3% – с мочой.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

При применении одной дозы 200 мг Бозулифа перорально (0,33-кратная максимальная утвержденная рекомендованная доза 600 мг) значение AUC бозутиниба повысилось в 1,4 раза у субъектов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (Clcr) 30–50 мл. /мин, рассчитано по формуле Кокрофта-Голта (К-Г)) и повысилось в 1,6 раза у субъектов с тяжелым нарушением функции почек (Clcr менее 30 мл/мин) по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин, К–Г). У субъектов с легким нарушением функции почек (CLcr 51–80 мл/мин, К–Г) не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике бозутиниба.

Пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек перед началом лечения следует снизить начальную дозу препарата. Для пациентов, у которых функция почек ухудшается при применении препарата Бозулиф в начальной дозе 500 мг, следует изменить дозу в соответствии с рекомендациями по токсичности (см. Способ применения и дозы). Применение Бозулифа пациентам, находящимся на гемодиализе, не исследовалось.

Нарушение функции печени

При применении одной дозы 200 мг Бозулифа перорально (0,33-кратная максимальная утвержденная рекомендованная доза в 600 мг) показатель Cmax бозутиниба повышался в 2,4, 2 и 1,5 раза и показатель AUC увеличился в 2,3, 2 и 1 ,9 раза соответственно при нарушении функции печени классов А, В, С по Чайлду-Пью.

Пациенты пожилого возраста

В несравнимом клиническом исследовании применения Бозулифа с участием пациентов с ХМЛ и интолерантностью или резистентностью к предыдущей терапии, 20% больных ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) были в возрасте от 65 лет, 4% - в возрасте от 75 лет. Между пациентами пожилого и младшего возраста не зафиксировано никаких общих отличий по безопасности или эффективности лечения. В других отчетах об опыте клинического применения препарата также не были обнаружены разницы в терапевтических ответах пациентов пожилого и младшего возраста. Однако нельзя исключить возможность повышенной чувствительности к препарату у отдельных лиц пожилого возраста.

Показания

Бозулиф показан для лечения взрослых с:

- впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+) в хронической фазе;

- хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+) в хронической фазе, фазе акселерации или при бластном кризе в случае непереносимости или неэффективности предварительной терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Нарушение функции печени (см. раздел Фармакокинетика).

Особые меры безопасности

Все неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами CYP3A, в том числе с итраконазолом, кетоконазолом, внеконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, мибефрадилом, индинавиром, лопинавиром/ритонавиром, лопинавиром/ритонавиром, грейпфрут, в частности грейпфрутовым соком, или умеренными ингибиторами CYP3A, в том числе с флуконазолом, ципрофлоксацином, эритромицином, дилтиаземом, верапамилом, ампренавиром, атазанавиром, данавиром/ритонавиром, фосампренавитом, плазме крови.

Следует с осторожностью применять бозутинин одновременно со слабыми ингибиторами CYP3A.

По возможности рекомендуется назначать альтернативное сопутствующее лекарственное средство без ингибирующего воздействия на CYP3A или с минимальным ингибирующим воздействием.

Если потребуется применение мощного или умеренного ингибитора CYP3A во время терапии бозутинибом, следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии или снижения дозы бозутиниба.

В исследовании с участием 24 здоровых добровольцев, получавших 5 суточных доз 400 мг кетоконазола (мощный ингибитор CYP3A) одновременно с однократной дозой 100 мг бозутини натощак, было установлено, что кетоконазол увеличивает Cmax бозутина в UC ,6 раза по сравнению с монотерапией бозутинибом.

В исследовании с участием 20 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу 125 мг апрепитанта (умеренный ингибитор CYP3A) вместе с однократной дозой 500 мг бозутиниба после приема пищи, апрепитант увеличивал Cmax бозутини в 1,5 раза и AUC. монотерапией бозутинибом.

Индукторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными индукторами CYP3A, в том числе с карбамазепином, фенитоином, рифампицином, зверобоем) или умеренными индукторами CYP3A, в том числе с босентаном, эфавиренцем, этравирином, в плазме.

Из-за сильного снижения экспозиции бозутиниба, которое происходит при одновременном применении бозутиниба и рифампицина, увеличение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами CYP3A, вероятно, не позволит достаточно компенсировать снижение показателей экспозиции.

Следует осторожно применять бозутинин одновременно со слабыми индукторами CYP3A.

После одновременного применения после приема пищи однократной дозы бозутиниба и 6 суточных доз 600 мг рифампицина у 24 здоровых добровольцев экспозиция бозутиниба (Cmax и AUC в плазме) снижалась до 14% и 6% в соответствии с значениями, полученными в случае применения 500 мг бозутина.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Бозутин следует применять осторожно в случае сопутствующего применения ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т. е. принимать бозутины утром, а антациды — вечером). Бозутиниб демонстрирует рН-зависимую растворимость в воде in vitro . Когда однократную пероральную дозу бозутиниба (400 мг) применяли натощак одновременно с несколькими пероральными дозами лансопразола (60 мг) в исследовании с участием 24 здоровых добровольцев, Cmax и AUC бозутиниба снижались до 54% и 74% соответственно значений 400 мг) как монотерапия.

Действие бозутина на другие лекарственные средства

В исследовании с участием 27 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу 500 мг бозутиниба одновременно с однократной дозой 150 мг дабигатрана этиксилата мезилата (субстрат Р-гликопротеина [P-gp]) после приема пищи, бозутиниб монотерапией дабигатрана этексилатом и мезилатом. Результаты исследования показали, что бозутин не оказывал клинически значимого ингибирующего действия на P-gp.

Исследования in vitro показали, что взаимодействие препаратов в терапевтических дозах маловероятно в результате влияния бозутиниба на метаболизм лекарственных средств, являющихся субстратами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что взаимодействие препаратов в терапевтических дозах маловероятно в результате ингибирования бозутинибом метаболизма лекарственных средств, являющихся субстратами CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP.

Противоаритмические лекарственные средства и другие средства, удлиняющие интервал QT

Следует с осторожностью применять бозутиниб пациентам, у которых имеется или может возникнуть удлинение интервала QT, в частности у пациентов, получающих противоаритмические лекарственные средства, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала. QT, например хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Нарушение функции печени

Во время лечения бозутинибом наблюдалось ассоциированное повышение уровня трансаминаз в плазме крови (аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ]).

Повышение уровня трансаминаз наблюдалось в основном в начале курса терапии (в 80% случаев повышения уровня трансаминаз любой степени первый эпизод случился в течение первых 3 месяцев лечения). Пациентам, которым применяют бозутиниб, необходим мониторинг функции печени перед началом терапии и 1 раз в месяц в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний.

При повышении уровня трансаминаз возможны временное прекращение терапии бозутинибом (с учетом снижения дозы после восстановления до 1 степени или исходного уровня) и/или полная отмена применения бозутиниба. Повышение уровня трансаминаз, особенно при сопутствующем повышении уровня билирубина, может быть ранним признаком поражения печени, вызванного лекарственным средством. Такие пациенты должны получать правильное лечение (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Диарея и рвота

При применении бозутиниба у пациентов может наблюдаться диарея и рвота, поэтому пациенты с недавними или имеющимися клинически значимыми расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта должны применять это лекарственное средство осторожно и только после тщательной оценки соотношения польза/риск, поскольку такие пациенты не были включены в клинические исследования. Пациентам с диареей и рвотой следует предоставлять стандартную терапию, в т. ч. противодиарейные, противорвотные лекарственные средства и/или восстановление объема утраченной жидкости. Также возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT (QTc) и индуцировать желудочковую аритмию типа «пируэт» (torsade de pointes). В этой связи следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его можно назначать только в том случае, если другие препараты неэффективны. В этой ситуации необходимо оценить соотношение польза/риск для пациента, а также проводить мониторинг ЭКГ по удлинению интервала QT.

Миелосупрессия

При лечении бозутинибом у пациентов может развиваться миелосупрессия, а именно: анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови рекомендуется выполнять еженедельно в течение первого месяца терапии, а затем один раз в месяц или в соответствии с клиническими показаниями. Для лечения миелосупрессии в зависимости от ситуации рекомендуется уменьшить дозу, временно или полностью прекратить применение Бозулифа (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Задержка жидкости

При лечении бозутинибом у пациентов возможна задержка жидкости в виде перикардиального выпота, плеврального выпота, отека легких и/или периферических отеков. Лечение и наблюдение за состоянием пациентов следует выполнять в соответствии со стандартами терапии. Дополнительно можно уменьшить дозу, временно или полностью прекратить применение бозутиниба (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Повышение уровня липазы в сыворотке крови

Были случаи повышения уровней липазы в сыворотке крови. Следует с осторожностью применять бозутин пациентам с панкреатитом в анамнезе. Если повышение уровня липазы наблюдается в сочетании с абдоминальными симптомами, следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностику с целью исключения панкреатита (см. способ применения и дозы).

Инфекции

Применение бозутиниба может способствовать развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций.

Проаритмический потенциал

Отмечались случаи зарегистрированного продления интервала QTc без сопутствующей аритмии. Следует осторожно применять бозутиниб пациентам с удлинением интервала QTc в анамнезе или склонностью к этому, пациентам с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т. ч. с недавно перенесенным инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью, нестабией. пациентам, принимающим лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QTc (например, противоаритмические лекарственные средства и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)). Гипокалиемия и гипомагниемия могут усугублять этот эффект.

Рекомендуется контроль влияния на удлинение интервала QTc, а также исследование ЭКГ перед началом терапии бозутинибом и при наличии клинических показаний. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии бозутинибом и периодически отслеживать во время терапии.

Нарушение функции почек

Лечение бозутинибом может привести к клинически значимому снижению функции почек у пациентов с ХМЛ. Во время клинических исследований у пациентов, получавших терапию бозутинибом, отмечалось постепенное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ). У пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, которым применяли дозу 400 мг медиана, снижение уровня рШКФ от начального составляло 4,9 мл/мин/1,73 м ² через 3 месяца, 9,2 мл/мин/1,73 м ² через 6 месяцев и 11,1 мл/мин/1,73 ^м2 через 12 месяцев. Пациенты с ХМЛ не получавшие предварительного лечения и применявшие 500 мг бозутиниба имели медиану снижение уровня рЖКФ от начального 5,1 мл/мин/1,73 м ² через 3 месяца, 9,2 мл/мин/1,73 м ² через 12 месяцев и до 16,3 мл/мин/1,73 ^м2 через 5 лет. Предварительно леченные пациенты и пациенты с прогрессирующей стадией ХМЛ при применении дозы бозутиниба 500 мг имели медиане снижение уровня рЖКФ 5,3 мл/мин/1,73 м ² через 3 месяца, 7,6 мл/мин/1,73 м ² через 12 месяцев и до 10,9 мл/мин/1,73 ^м2 через 4 года лечения. У пациентов, получающих терапию бозутинибом, следует проводить мониторинг функции почек в начале терапии и периодически в течение курса лечения; особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже нарушена функция почек или есть факторы риска нарушения работы почек, в т. ч. одновременное применение лекарственных средств с потенциальной нефротоксичностью, таких как диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и нестероиды препараты (НПВП).

В исследовании почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени наблюдалось повышение экспозиции бозутиниба. Пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени рекомендуется снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови > 1,5 ВМН были исключены из исследований ХМЛ. На основании популяционного фармакокинетического анализа во время исследований наблюдалось увеличение экспозиции (AUC) у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек в начале лечения (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Существуют очень ограниченные клинические данные (n = 3) в отношении пациентов с ХМЛ с умеренным нарушением функции почек, получающих повышенную дозу бозутиниба 600 мг.

Тяжелые кожные реакции

Бозутиниб может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Применение бозутиниба следует прекратить пациентам, у которых возникают тяжелые кожные реакции при лечении.

Синдром лизиса опухоли

Из-за возможного развития синдрома лизиса опухоли (СЛП) перед началом лечения бозутинибом рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечения высоких уровней мочевой кислоты (см. раздел «Побочные реакции»).

Реактивация гепатита В

Реактивация гепатита В (ВГВ) наблюдалась у пациентов, являвшихся хроническими носителями этого вируса, после приема ИТК BCR-ABL. В некоторых случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, которые требовали трансплантации печени или приводили к летальному исходу.

Перед началом лечения бозутинибом пациенты должны сдать тест на наличие ВГВ. Перед началом лечения пациентам с положительной серологической реакцией на ВГВ (в т. ч. с активным заболеванием) и пациентам с инфекцией ВГВ, выявленной во время лечения, следует обратиться к специалистам по болезням печени и лечению ВГВ для получения рекомендаций. У носителей ВГВ, нуждающихся в лечении бозутинибом, следует тщательно контролировать симптомы активной инфекции ВГВ во время лечения и через несколько месяцев после завершения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP)3A

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A, поскольку это приведет к повышению концентрации бозутиниба в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется назначать альтернативное сопутствующее лекарственное средство без ингибирующего воздействия на CYP3A или с минимальным ингибированием.

Если потребуется применение мощного или умеренного ингибитора CYP3A во время терапии бозутинибом, следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии или снижения дозы бозутиниба.

Индукторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными индукторами CYP3A, поскольку это приведет к снижению концентрации бозутиниба в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с едой

Необходимо избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут или грейпфрутовый сок, и других продуктов, ингибирующих CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные контрацептивные средства при лечении бозутинибом и в течение минимум 1 месяца после применения последней дозы и избегать беременности во время приема бозутиниба. Кроме того, пациентам следует сообщить, что рвота или диарея могут снижать эффективность пероральных контрацептивов вследствие уменьшения абсорбции.

Беременность

Существуют ограниченные данные о применении бозутина беременным женщинам. В ходе исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность. Бозутин не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацептивные средства. Если бозутиниб применяют во время беременности или если пациентка забеременела во время приема бозутиниба, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли бозутин или его метаболиты в грудное молоко. В исследовании [ ¹⁴ С]-меченого бозутиниба у крыс была обнаружена связанная с бозутинибом радиоактивность в грудном молоке. Нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Во время лечения бозутином кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Учитывая доклинические данные, бозутин может ухудшать репродуктивную функцию и фертильность у людей. Поэтому мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по консервации спермы до начала применения препарата Бозулиф, учитывая возможность снижения фертильности при применении бозутиниба.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Бозулиф не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако если у пациента появляются головокружение, утомляемость, нарушение зрения или другие побочные реакции с потенциальным влиянием на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, пациенту следует воздерживаться от вождения при проявлении таких реакций.

Способ применения и дозы

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с ХМЛ.

Способ применения и дозы

Рекомендуемую дозу принимают перорально один раз в день во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»). Если после пропуска дозы прошло более 12 часов, эту дозу принимать не следует; пациент должен принять обычную назначенную дозу на следующий день.

Дозировка

Впервые диагностированный Ph+ ХМЛ в хронической фазе

Рекомендуемая дозировка составляет 400 мг бозутиниба один раз в день.

Ph+ ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе в случае непереносимости или неэффективности предварительной терапии

Рекомендуемая доза составляет 500 мг бозутиниба один раз в день.

В клинических исследованиях для обоих показаний лечение бозутинибом продолжали до прогрессирования болезни или появления признаков непереносимости терапии.

Корректировка дозы

В клиническом исследовании фазы I и II пациентам с ХМЛ и непереносимостью или неэффективностью предварительной терапии, по возможности дозу повышали с 500 мг до 600 мг один раз в день во время приема пищи, если не достигался полный гематологический ответ (ПГВ) на 8-й неделю или полный цитогенетический ответ (ПЦВ) на 12-ю неделю и не наблюдались побочные реакции степени 3 или более тяжелые как возможное следствие применения исследуемого препарата. В свою очередь, в исследовании фазы III у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, которым применяли 400 мг бозутиниба, повышение дозы с шагом 100 мг до максимальной 600 мг один раз в день во время еды разрешалось, если у пациентов не отмечалось значение транскриптов BCR-ABL ≤ 10% на 3 месяц и не наблюдались побочные реакции степени 3 или 4 на момент повышения дозы, а все негематологические побочные реакции степени 2 были скорректированы по меньшей мере до уровня 1.

В клиническом исследовании фазы I и II с участием пациентов с ХМЛ и непереносимостью или неэффективностью предварительной терапии и началом лечения с дозы ≤ 500 мг, 93 (93 из 558; 16,7%) пациентам дозу повышали до 600 мг в день.

В исследовании фазы III при участии пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, которым начинали терапию с дозы 400 мг бозутиниба, в целом 46 пациентам (17,2%) повышали дозу до 500 мг. Кроме того, 5,6% пациентам в дальнейшем увеличивали дозу до 600 мг.

Дозировка более 600 мг в день не изучалась, и соответственно такие дозы не следует применять.

Корректировка дозы при наличии побочных реакций

Негематологические побочные реакции

В случае развития клинически значимой негематологической токсичности умеренной или тяжелой степени необходимо прекратить прием бозутиниба; после исчезновения проявлений токсичности возможно восстановление применения препарата в дозе, уменьшенной на 100 мг, 1 раз в день. Если это приемлемо по клиническим соображениям, следует рассмотреть повторное повышение дозы до уровня перед уменьшением (см. раздел «Особенности применения»). Дозы менее 300 мг в день применялись пациентам, однако эффективность этих доз не установлена.

Повышение уровня печеночных трансаминаз: при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от референтного значения верхнего предела нормы (ВМН) лечение бозутинибом следует временно прекратить; после понижения показателя до 2,5×ВМН или менее терапию восстанавливают в дозе 400 мг один раз в сутки. Если показатель не уменьшается в течение 4 недель, следует рассмотреть полное отличие применения бозутиниба. В случае повышения уровня трансаминаз до 3×ВМН или более, что сопровождается увеличением уровня билирубина до 2×ВМН или более и уровнем щелочной фосфатазы менее 2×ВМН, лечение бозутинибом следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Диарея: в случае появления диареи 3–4 степени тяжести согласно общим критериям оценки степени тяжести нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTC), применение бозутиниба следует временно прекратить. После уменьшения степени тяжести до 1 или ниже терапию бозутинибом можно восстановить в дозе 400 мг/сут (см. раздел «Особенности применения»).

Гематологические побочные реакции

Инструкции по уменьшению дозы для пациентов с тяжелой или стойкой нейтропенией или тромбоцитопенией приведены ниже (таблица 4).

Таблица 4. Коррекция дозы для пациентов с нейтропенией и тромбоцитопенией

АЧН менее 1,0×10 9 /л И/или Уровень тромбоцитов ниже 50×10 9 /л

Применение бозутиниба следует временно прекратить до повышения показателя АЧН до уровня 1×10 9 /л или больше, а также до уровня тромбоцитов до 50×10 9 /л или более. При нормализации показателей в течение 2 нед терапию следует восстановить с применением предварительной дозы бозутиниба. Если число указанных элементов крови остается ниже 2 недель, после нормализации показателей терапию следует восстановить с уменьшением дозы препарата на 100 мг. В случае рецидива цитопении следует дождаться нормализации показателей и возобновить терапию с уменьшением дозы препарата еще на 100 мг. Пациентам применяли препарат в дозах менее 300 мг/день, однако эффективность этих доз не была установлена.

^А Абсолютное число нейтрофилов.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет)

Особых рекомендаций по дозировке для пациентов пожилого возраста нет. Поскольку есть только ограниченные данные по применению пожилым пациентам, следует с осторожностью проводить терапию этой группе пациентов.

Нарушение функции почек

Пациенты с уровнем креатинина выше 1,5×ВМН не были включены в исследование ХМЛ. В испытаниях наблюдалось повышение экспозиции (AUC) у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Впервые диагностированный Ph+ ХМЛ в хронической фазе

Для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина [Clcr] 30–50 мл/мин по формуле Кокрофта – Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 300 мг в день во время еды (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика» ).

Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Clcr ди (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Повышение дозы бозутиниба до 400 мг в день во время приема пищи пациентам с умеренным нарушением функции почек, а также до 300 мг в день пациентам с тяжелым нарушением функции почек можно рассматривать только тогда, когда у них не отмечается серьезных или стойких умеренных побочных реакций и не достигаются необходимые гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.

Ph+ ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластного криза в случае непереносимости или неэффективности предварительной терапии

Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина [Clcr] 30–50 мл/мин по формуле Кокрофта – Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг в день (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Clcr

Повышение дозы бозутиниба до 500 мг в день при приеме пищи пациентам с умеренным нарушением функции почек, а также до 400 мг в день пациентам с тяжелым нарушением функции почек можно рассматривать только тогда, когда у них не отмечается серьезных или стойких умеренных побочных реакций и не достигаются необходимые гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.

Со стороны сердца

В клинические исследования не были включены пациенты с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца (например, недавно перенесенным инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью или нестабильной стенокардией). Препарат следует применять с осторожностью пациентам с расстройствами со стороны сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Недавние или имеющиеся клинически значимые расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В клинические исследования не были включены пациенты с недавними или имеющимися клинически значимыми расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта (например, сильной рвотой и/или диареей). Препарат следует применять с осторожностью пациентам с недавними или имеющимися клинически значимыми расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения Бозулифа пациентам младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Передозировка

В клинических исследованиях зафиксированы единичные случаи передозировки Бозулифа. Отсутствуют сообщения о каких-либо серьезных нежелательных явлениях, связанных с передозировкой. При передозировке следует проводить соответствующее поддерживающее лечение и наблюдение.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Всего 1272 пациента с лейкемией получили по меньшей мере 1 дозу бозутиниба в виде монотерапии. Медиана продолжительности лечения составляла 13,8 месяца (диапазон 0,03–123,3 месяца).

К этим пациентам принадлежали субъекты с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе или субъекты с Ph+ ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе или Ph+ острым лимфобластным лейкозом (ГЛЛ) и резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии. Из них 268 (с начальной дозой 400 мг) и 248 (с начальной дозой 500 мг) субъектов принимали участие в 2 исследованиях III фазы с участием пациентов, ранее не получавших лечение ХМЛ; 570 и 63 были участниками двух исследований фазы I и II с участием пациентов, ранее получавших лечение Ph+ лейкемии, и 123 пациента были участниками исследования IV фазы с участием предварительно леченных пациентов. Медиана продолжительности терапии составляла 14,1 месяца (диапазон 0,3–24,7 месяца), 61,6 месяца (диапазон 0,03–99,6 месяца) и 11,1 месяца (диапазон 0,03–123,3 месяца). ), 30,2 месяца (диапазон 0,3–85,6 месяца) и 5,7 месяца (диапазон 0,07–17,8 месяца) соответственно. Анализ данных по безопасности включает данные по продолжающимся исследованиям.

1240 (97,5%) пациентов сообщили о по меньшей мере 1 побочную реакцию на лекарственное средство различной степени тяжести. Наиболее распространенными побочными эффектами, зарегистрированными у ≥ 20% пациентов, были диарея (78,1%), тошнота (40,8%), тромбоцитопения (34,9%), боль в брюшной полости (34,0%), рвота (33,0 %), сыпь (31,5 %), анемия (25,6 %), лихорадка (21,8 %), усталость (21,4 %) и повышенные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) (25,0 %) . У 814 (63,9%) пациентов наблюдалась по меньшей мере 1 побочная реакция 3 или 4 степени тяжести. Побочными эффектами 3 или 4 степени токсичности, зарегистрированными у ≥ 5% пациентов, были: тромбоцитопения (20,3%), анемия (10,2%), нейтропения (10,5%), повышение уровня АЛТ (12,7%) диарея (9,6%), сыпь (5,0%), повышение уровня липазы (8,2%) и повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) (5,8%).

Список побочных реакций в виде таблицы

Нижеследующие нежелательные явления были зарегистрированы у пациентов в клинических испытаниях бозутиниба (таблица 5). Они представляют собой оценку побочных эффектов у 1272 пациентов (получивших по меньшей мере 1 дозу бозутиниба в качестве монотерапии) с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, а также с Ph + ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе или Ph+ ГЛЛ и терапии. Эти побочные реакции приведены в соответствии с классом системы органов и частотой возникновения. Категории частоты определяются так: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до о по снижению их тяжести).

Таблица 5. Побочные реакции при применении бозутиниба

Инфекции и инвазии
Очень часты	инфекции дыхательных путей (включая: инфекцию нижних дыхательных путей, вирусную инфекцию дыхательных путей, инфекцию верхних дыхательных путей, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей), назофарингит
Части	пневмония (в т. ч. атипичная), грипп, бронхит
Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы)
Нечастые	синдром лизиса опухоли**
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часты	тромбоцитопения (включая уменьшение числа тромбоцитов), нейтропения (включая уменьшение числа нейтрофилов), анемия (включая уменьшение уровня гемоглобина)
Части	лейкопения (включая уменьшение числа лейкоцитов)
Нечастые	фебрильная нейтропения, гранулоцитопения
Со стороны иммунной системы
Нечастые	анафилактический шок, гиперчувствительность
Расстройства метаболизма и питания
Очень часты	снижение аппетита
Части	обезвоживание, гиперкалиемия, гипофосфатемия
Со стороны нервной системы
Очень часты	головная боль
Части	головокружение, дисгевзия
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата
Части	шум в ушах
Со стороны сердца
Части	перикардиальный выпот, удлинение интервала QTc на ЭКГ (включая синдром удлиненного QTc)
Нечастые	перикардит
Со стороны сосудов
Части	гипертензия (включая повышение кровяного давления, повышение систолического кровяного давления, эссенциальную гипертензию, гипертензивный криз)
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часты	диспное, кашель
Части	плевральный выпот
Нечастые	легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, острый отек легких
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часты	диарея, рвота, тошнота, боли в брюшной полости (включая дискомфорт в животе, боли в нижней части живота, боли в верхней части живота, чувствительность живота, боли в желудке и кишечнике
Части	гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (включая анальное кровотечение, желудочное кровотечение, кишечное кровотечение, кровотечение в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, ректальное кровотечение)
Нечастые	панкреатит (включая острый панкреатит)
Со стороны гепатобилиарной системы
Очень часты	повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы
Части	гепатотоксичность (включая гепатит, токсический гепатит, расстройство со стороны печени), нарушение функции печени (включая ухудшение результатов функциональных проб печени, повышение результатов функциональных проб печени, повышение уровня трансаминаз), повышение уровня билирубина в крови (включая гипербилирубинемию), повышение уровня глютамилтрансферазы
Нечастые	поражение печени (включая медикаментозное поражение печени)
Со стороны кожи и подкожной ткани.
Очень часты	сыпь (включая генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь)
Части	крапивница, акне, зуд
Нечастые	эксфолиативная сыпь, медикаментозная сыпь
Редкие	мультиформная эритема
Неизвестно	синдром Стивенса – Джонсона**, токсический эпидермальный некролиз**
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часты	артралгия, боль в спине
Части	миалгия
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Части	острое поражение почек, нарушение функции почек, почечная недостаточность
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часты	лихорадка, астения, отек (включая отек лица, локализованный отек, периферический отек), усталость (включая слабость)
Части	боль в груди (включая дискомфорт), боль
исследование
Очень часты	повышение уровня липазы (включая гиперлипаземию)
Части	Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня амилазы, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови

**Побочные реакции, идентифицированные в постмаркетинговых исследованиях

Описание отдельных побочных реакций

Описание, приведенное ниже, базируется на данных, полученных в популяции исследования безопасности, состоящей из 1272 пациента (получивших по меньшей мере 1 дозу бозутиниба в качестве монотерапии), в которых впервые диагностирована ХМЛ в хронической фазе или которые имели резистентность или непереносимость предварительной терапии ХМЛ в хронические. , фазе акселерации или бластном льду или Ph+ ГЛЛ.

Со стороны крови и лимфатической системы

Из 297 (23%) пациентов с анемией как побочной реакцией, 3 пациента прекратили прием бозутиниба из-за анемии. В этой группе пациентов максимальная токсичность степени 1 или 2 была отмечена у 174 (58%) человек, степени 3 – у 96 человек (32%) и степени 4 – у 27 (9%) человек. Медиана времени до появления первого явления анемии составляла 28 дней (диапазон 1–2633 дня), а медиана продолжительности составляла 15 дней (диапазон 1–1529 дней).

Из 197 (15%) пациентов с нейтропенией как побочной реакцией, 15 человек прекратили прием бозутиниба из-за нейтропении. Явление максимальной степени тяжести 1 или 2 наблюдалось у 63 (32%) пациентов. Максимальная токсичность нейтропении степени 3 наблюдалась у 90 (46%) пациентов, степени 4 – у 44 (22%) пациентов. Медиана времени до появления первого явления нейтропении составляла 59 дней (диапазон: 27–505 дней), а медиана продолжительности составляла 15 дней (диапазон: 1–913 дней).

Из 445 (35%) пациентов с тромбоцитопенией как побочной реакцией, 41 (9%) субъект прекратил прием бозутиниба из-за тромбоцитопении. Явление максимальной степени тяжести 1 или 2 наблюдалось у 186 (42%) пациентов. Максимальная токсичность тромбоцитопении степени 3 наблюдалась у 161 (36%) пациента, степени 4 – у 98 (22%) пациентов. У пациентов с реакциями тромбоцитопении медиана времени до появления первого явления составляла 28 дней (диапазон 1–1688 дней), а медиана продолжительности явления составляла 15 дней (диапазон 1–1762 дня).

Со стороны гепатобилиарной системы

У пациентов с повышением уровня АЛТ или АСТ (всех степеней) как побочных реакций медиана времени до обнаружения этой реакции составляла 29 дней с диапазоном 1–2465 дней для АЛТ и АСТ. Медиана продолжительности составляла 18 дней (диапазон 1–775 дней) и 15 дней (диапазон 1–803 дня) для АЛТ и АСТ соответственно.

На протяжении всей программы исследований одновременно повышение уровня трансаминаз ≥ 3 × ВМН и билирубина > 2 × ВМН со щелочной фосфатазой 1611 (

Реактивация гепатита В

Реактивация гепатита В была зарегистрирована и связана с использованием ИТК BCR-ABL. В некоторых случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, требовавший трансплантацию печени или приводивший к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Из 994 (78%) пациентов, у которых развилась диарея, 10 человек прекратили прием бозутиниба из-за этого явления. Сопутствующие лекарственные средства были предназначены для лечения диареи у 662 (66%) пациентов. Диарея максимальной степени токсичности 1 или 2 была у 88% пациентов, степени 3 - у 12% пациентов; у 1 пациента (

Из 994 пациентов с диареей 180 пациентам (18%) приостановили лечение с целью устранения этого побочного явления, из них 170 (94%) пациентам повторно назначили бозутиниб. У 167 (98%) пациентов с лиц, которым препарат был назначен повторно, не наблюдалось повторного возникновения диареи, или они не прекратили прием бозутиниба из-за повторного появления диареи.

Со стороны сердца

У 4 пациентов (0,3%) наблюдалось удлинение интервала QTcF (более 500 мс). У 9 (0,8%) пациентов наблюдалось увеличение интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем более чем на 60 мс. Пациенты с неконтролируемым или серьезным сердечно-сосудистым заболеванием, в частности удлинением интервала QTc, перед исследованием не были включены в клинические испытания (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Блистеры . Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Флаконы . Хранить при температуре от 20 до 25 °C. Допускается отклонение от 15 до 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 100 мг : по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке;

По 120 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Таблетки по 500 мг : по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке;

По 30 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Адрес

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины