СОРАФЕНАТ

Состав

действующее вещество: сорафениб;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит сорафениба тозилата 274 мг, что эквивалентно 200 мг сорафениба;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; натрия лаурилсульфат; натрия кроскармелоза; кальция карбоксиметилцеллюлоза; гипромелоза; магния стеарат; Оpadry Pink (02F540001): гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки персикового цвета, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "200" с одной стороны и "NAT" с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназ.

Код АТН L01E X02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Сорафениб представляет собой мультикиназный ингибитор и демонстрирует антипролиферативные и антиангиогенные свойства in vitro и in vivo.

Механизм действия и фармакодинамическое воздействие

Сорафениб представляет собой мультикиназный ингибитор, снижающий пролиферацию опухолевых клеток in vitro. Сорафениб ингибирует рост опухоли человеческих опухолевых ксенотрансплантантов у иммуноскомпроментированных мышей путем угнетения ангиогенеза опухолей. Сорафениб ингибирует активность внутриклеточных киназ, имеющихся в опухолевой клетке (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT и FLT-3), и сосудистой системы опухоли (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-ß). RAF-киназы являются серин/треониновыми киназами, тогда как c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-ß являются рецепторными тирозинкиназами.

Клиническая эффективность

Клиническую безопасность и эффективность сорафениба исследовали у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), почечноклеточным раком (НКР) и дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ).

Гепатоцеллюлярная карцинома

Исследование 3 (исследование 100554) было международным многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием фазы ІІІ с участием 602 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Демографические данные и характеристики заболевания были сравнимы в группах применения сорафениба и плацебо по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (статус 0: 54% по сравнению с 54%; статус 1: 38% по сравнению с 39%; статус 2: 8% по сравнению с 7%), стадиями TNM (стадия I: 43,6%; стадия IV: 50,8% по сравнению с 46,9%) и стадиями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stagе) (стадия B: 18,1% по сравнению с 16,8%, стадия C: 81,6% по сравнению с 83,2%;

Исследование было завершено после того, как в рамках запланированного промежуточного анализа общей выживаемости были достигнуты критерии подтверждения эффективности. Результаты этого исследования показали статистически значимое преимущество применения сорафениба по сравнению с плацебо по отношению к ОВ (относительный риск (ВР) – 0,69; р = 0,00058, см. таблицу 1). Имеющиеся ограниченные данные этого исследования для пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлда – Пью, в исследование был включен только один пациент класса С по классификации Чайлда – Пью.

Таблица 1

Результаты исследования 3 (исследование 100554) при гепатоцеллюлярной карциноме

ДИ – доверительный интервал.

ВР – относительный риск, сорафениб/плацебо.

* Стратифицированный логранговый критерий (для промежуточного анализа выживаемости, односторонний ccdeкритерий досрочного завершения исследования альфа = 0,0077).

** Независимая радиологическая оценка.

Во втором (исследовании 4) международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы ІІІ с участием 226 пациентов с прогрессивной формой ГЦК оценивали клинические преимущества сорафениба. Это исследование, проводившееся в Китае, Корее и Тайване, подтвердило выводы исследования 3 относительно положительного профиля преимущества/риск применения сорафениба (ВР (ЗВ): 0,68; p = 0,01414).

По предварительно определенным стратифицированным факторам (статус ECOG, наличие или отсутствие макроскопических сосудистых инвазий и/или внепеченочного распространения опухоли) в обоих исследованиях (3 и 4) зафиксировано статистически значимое преимущество применения сорафениба по сравнению с плацебо относительно ОВ. Данные поискового субгруппового анализа позволяют предположить, что пациенты с удаленными метастазами на этапе включения получали менее выраженный терапевтический эффект.

Почечноклеточный рак

Безопасность и эффективность применения Сорафената при лечении распространенного почечноклеточного рака (НКР) изучалась в двух клинических исследованиях.

Исследование 1 (исследование 11213) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебоконтролируемым исследованием фазы ІІІ с участием 903 пациентов. В исследование были включены только пациенты с НКС и низким или средним риском по классификации MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга). Первичными конечными точками были ЗВ и выживаемость без прогрессирования (ВБП).

Приблизительно половина пациентов имела статус 0 по шкале ECOG и половина пациентов находилась в группе с низким риском по классификации MSKCC. ВБП определяли путем слепой независимой радиологической оценки с использованием критериев RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). ВБП определяли по 342 событиям на 769 пациентах. Средний показатель ВБП составил 167 дней для пациентов, рандомизированных в группу сорафениба, по сравнению с 84 днями у пациентов из группы плацебо (HR = 0,44; 95% ДИ: 0,35-0,55;

Промежуточный анализ (второй промежуточный анализ) ЗВ было проведено по 367 летальным случаям на 903 пациентах. Номинальное значение альфа для этого анализа составило 0,0094. Медиана выживаемости составила 19,3 месяца для пациентов, рандомизированных в группу сорафениба, по сравнению с 15,9 месяца для пациентов группы плацебо (ОР = 0,77; 95% ДИ: 0,63 – 0,95; p = 0,015). К моменту данного анализа примерно 200 пациентов перешли из группы плацебо в группу открытого применения сорафениба.

Исследование 2 проводилось как исследование фазы II по изучению отмены терапии у пациентов с метастазирующими злокачественными опухолями, включая почечноклеточный рак. Пациенты с установленным заболеванием, получавшие терапию сорафенибом, были рандомизированы в группу плацебо или продолжили терапию сорафенибом. ВБП с НКС была значительно длиннее в группе применения сорафениба (163 дня), чем в группе плацебо (41 день) (p = 0,0001; ВР = 0,29).

Дифференцированный рак щитовидной железы

Исследование 5 (исследование 14295) было многоцентровым рандомизированным двойным слепым и плацебоконтролируемым исследованием фазы ІІІ с участием 417 пациентов с рефрактерным к терапии радиоактивным йодом местнораспространенным или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной. Основным критерием оценки была ВБП по результатам независимой радиологической оценки с применением критериев оценки ответа при солидных опухолях RECIST. Дополнительные показатели эффективности включали ОП, уровень опухолевого ответа и длительность опухолевого ответа. После прогрессирования пациенты могли перейти на открытое применение сорафениба.

Все пациенты имели активно прогрессирующее заболевание, определенное как прогрессирование в течение 14 месяцев после включения в исследование, и рефрактерный к терапии радиоактивным йодом ДРЩЖ. Рефрактерность к терапии радиоактивным йодом определялась отсутствием поглощения йода по данным сканирования, или накопления дозы радиоактивного йода ≥ 22,2 ГБк, или прогрессированием после терапии радиоактивным йодом в течение 16 месяцев после включения, или после каждых двух радиоактивных йодов 6 валов.

Исходные демографические данные и характеристики заболевания сопоставимы в двух группах терапии. Метастазы наблюдались у пациентов в легких – в 86%, в лимфатических узлах – в 51% и в костях – в 27%. Средняя кумулятивная активность терапии радиоактивным йодом, проведенной до включения в исследование, составила 14,8 ГБк. 56,8% пациентов с популяцией исследования имели папиллярный рак, 25,4% – фолликулярный рак и 9,6% – низкодифференцированный рак.

Медиана ВБП составила 10,8 месяца в группе применения сорафениба по сравнению с 5,8 месяца в группе плацебо (ВР = 0,587; ДИ: 0,454; 0,758;

Согласно анализу ЗВ, проведенному через 9 месяцев после окончания сбора данных для окончательного анализа ВБП, не отмечено статистически значимых отличий общих показателей выживаемости в обеих терапевтических группах (ВР = 0,884; 95% ДИ: 0,633; 1,236; значение р = 0,236). Медиана ЗВ не была достигнута для сорафениба и составила 36,5 месяцев для плацебо. 157 (75%) пациентов, рандомизированных в контрольную группу, перешли на открытое применение сорафениба, а в группе, получавшей сорафениб, открытое применение начал 61 пациент (30%).

Средняя продолжительность терапии в двойном слепом периоде составила 46 недель (интервал 0,3–135) для пациентов, получавших сорафениб, и 28 недель (интервал 1,7–132) для пациентов, получавших плацебо.

Согласно RECIST, не наблюдалось полного ответа (ПВ). Общая частота ответа [ПВ + частичный ответ (ЧВ)] согласно независимой радиологической оценке была выше в группе применения сорафениба (24 пациента; 12,2%) по сравнению с группой применения плацебо (1 пациент; 0,5%), одностороннее значение р

Ретроспективный субгруппный анализ максимального размера опухолей свидетельствовал в пользу терапевтического воздействия сорафениба на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с максимальным размером опухолей 1,5 см или более [ВР 0,54 (95% ДИ: 0,41-0,71)] в то время как количественно низшее влияние наблюдалось у пациентов с максимальным размером опухолей менее 1,5 см [ВР 0,87 (95% ДИ: 0,40-1,89)].

Ретроспективный субгруппный анализ симптомов тиреоидной карциномы на этапе включения свидетельствовал в пользу терапевтического воздействия сорафениба на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с выявленными симптомами или без выявленных симптомов. ВР показателя ВБП составил 0,39 (95% ДИ: 0,21-0,72) для пациентов с выявленными симптомами на этапе включения и 0,60 (95% ДИ: 0,45-0,81) для пациентов без выявленных симптомов на этапе включения.

Удлинение интервала QT

В процессе исследования фармакологических свойств при клиническом использовании измерения QT/QTc фиксировались у 31 пациента на этапе включения (предварительное лечение) и после терапии. После одного 28-дневного цикла лечение при максимальной концентрации (Сmax) сорафениба QTcВ удлинялось на 4±9 мс и QTcF на 9±18 мс по сравнению с плацебо на этапе включения. Не наблюдалось QTcВ или QTcF > 500 мс во время мониторинга ЭКГ после лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрические пациенты

Европейское медицинское агентство отложило обязательство по представлению результатов исследований во всех подгруппах представителей детской популяции с раком почки и почечноклеточным раком (за исключением нейробластомы, нефробластоматоза, светоклеточной саркомы, мезобластической нефромы, почечной медуллярной карциномы и почечной медуллярной карциномы). и карциномой внутрипеченочной желчных протоков (за исключением гепатобластомы) дифференцированного рака щитовидной железы (для ознакомления с информацией о применении лекарственного средства детям см. раздел «Дети»).

Фармакокинетика.

Всасывание и биодоступность

После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38-49% по сравнению с пероральным раствором. Абсолютная биодоступность неизвестна.

После перорального приема Сmax сорафениба в плазме крови достигается через 3 часа. При применении с пищей с высоким содержанием жира абсорбция снижалась на 30% по сравнению с приемом натощак.

Средняя Сmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются менее пропорционально при дозах свыше 400 мг, которые применяют перорально 2 раза в сутки. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляет 99,5%.

Многократное применение сорафениба в течение 7 суток по сравнению с однократным приемом приводит к увеличению его накопления в 2,5-7 раз. Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются в пределах 7 дней его применения, при этом отношение Сmax к самой низкой концентрации составляет менее 2.

Оценку равновесных концентраций сорафениба после применения Сорафената в дозе 400 мг 2 раза в сутки проводили у пациентов с ДРЩЖ, НКС и ГЦК. Средняя равновесная концентрация у больных с ДРЩЖ была в 1,8 раза выше, чем у пациентов с ГЦК, и в 2,3 раза выше концентрации, зафиксированной у больных с НКС. Причина повышения концентрации сорафениба у пациентов с ДРЩЖ неизвестна.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения сорафениба составляет около 25-48 часов. Сорафениб предпочтительно подвергается окислительному метаболизму в печени с участием CYP3A4 и глюкуронизации с участием UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте микроорганизмами с глюкуронидазной активностью, что способствует повторной реабсорбции неконъюгированной активной субстанции. Одновременное применение с неомицином указывало на взаимодействие в рамках данного процесса и снижение средней биодоступности сорафениба на 54%.

В равновесии примерно 70-85% циркулирующих в плазме крови производных сорафениба является сорафенибом в неизмененном виде. Восемь метаболитов сорафениба были идентифицированы, из них пять были обнаружены в плазме крови. Основной метаболит сорафениба в плазме крови – N-оксид пиридина – показал in vitro сравнимую с сорафенибом активность. В равновесии этот метаболит составляет примерно 9-16% от всех циркулирующих метаболитов.

После перорального применения раствора сорафениба в дозе 100 мг 96% дозы выводилось в течение 14 дней, причем 77% дозы экскретировалось с калом, а 19% с мочой в виде глюкуронидированных метаболитов. Немодифицированный сорафениб, составлявший 51% дозы, был обнаружен в стуле, а не в моче, указывая на то, что экскреция с желчью неизмененной активной субстанции может способствовать выведению сорафениба.

Фармакокинетика в особых популяциях

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста (до 65 лет) или пола пациентов.

Педиатрические пациенты

Исследований фармакокинетики сорафениба у педиатрических пациентов не проводились.

Расовая принадлежность

Отсутствует клинически значимая разница в фармакокинетике между представителями европеоидной и монголоидной расы.

Почечная недостаточность

В процессе 4 исследований фазы I стационарная экспозиция сорафениба была сходной у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек. В процессе исследования фармакологических свойств при клиническом применении (однократная доза сорафениба составляет 400 мг) не наблюдалось взаимосвязи между распределением сорафениба и функцией почек у пациентов с нормальной почечной функцией, с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Отсутствуют данные для пациентов, нуждающихся в диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В (легкой или средней степени) по классификации Чайлда-Пью значения экспозиции были сравнимыми и находились в пределах диапазонов, которые наблюдались у пациентов без печеночной недостаточности. Фармакокинетика (ФК) сорафениба у пациентов без ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В была подобна ФК у здоровых добровольцев. Отсутствуют данные о пациентах с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлда-Пью. Сорафениб выводится преимущественно печенью, поэтому экспозиция может увеличиваться у данной категории пациентов.

Доклинические данные по безопасности

Были получены положительные результаты на кластогенность в тестовой системе клеток млекопитающих in vitro (Chinese Hamster Ovaries), где наблюдалась метаболическая активность. При проведении теста Эймса и тестовой системе in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорафениб не показал мутагенного действия. Промежуточный продукт синтеза сорафениба, который также содержится в составе активной субстанции в незначительных количествах (in vitro (тест Эймса)).

Исследование канцерогенности сорафениба не проводилось.

Отдельные доклинические исследования влияния сорафениба на фертильность не проводились. Однако можно ожидать нежелательный эффект на мужскую и женскую фертильность, поскольку результаты исследований применения повторных доз лекарственного средства у животных показали изменения в мужских и женских половых органах при экспозиции ниже ожидаемой клинической экспозиции (основываясь на показателях AUC). Типичными изменениями у крыс были признаки дегенерации и ретардации яичек, придатков яичек, простаты и семенных пузырьков. У самок крыс выявляли центральный некроз желтого тела (Corpus luteum) и нарушение формирования фолликул в яичниках. У собак выявляли дегенерацию яичек и олигоспермию.

Показания

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Сорафенат назначают для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

Почечноклеточный рак (НКР)

Сорафенат назначают для лечения пациентов с распространенной формой почечно-клеточного рака, предварительно получавших базовое лечение интерфероном-альфа или интерлейкином-2 или не подходящих для такого лечения.

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Сорафенат назначают для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим, прогрессирующим, дифференцированным раком (папиллярный/фолликулярный/из клеток Гюртля) щитовидной железы, рефрактерным для лечения радиоактивным йодом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к сорафенибу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Препарат противопоказан при одновременном назначении с карбоплатином и паклитакселом больным с плоскоклеточным раком легких (см. «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Индукторы метаболических ферментов

Применение рифампицина в течение 5 дней до однократной дозы сорафениба обусловило снижение AUC сорафениба в среднем на 37%. Другие индукторы цитохрома CYP3A4 и/или глюкуронидации (например, препараты, содержащие экстракт травы зверобоя, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) также могут повышать метаболизм сорафениба и соответственно снижать концентрацию сорафениба.

Ингибиторы цитохрома CYP3A4

Кетоконазол, мощный ингибитор CYP3A4, вводимый 1 раз в сутки в течение 7 дней здоровым добровольцам, не изменял средний показатель AUC после однократной дозы 50 мг сорафениба. Эти данные свидетельствуют о том, что клинически значимые взаимодействия сорфениба с ингибиторами CYP3A4 маловероятны.

Субстраты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9

Сорафениб ингибирует CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 in vitro со сравнительной интенсивностью. Однако в клинических фармакокинетических исследованиях одновременный прием сорафениба 400 мг 2 раза в сутки вместе с циклофосфамидом, субстратом CYP2B6 или паклитакселом, субстратом CYP2C8 не показал клинически значимого ингибирования. Эти данные указывают на то, что сорафениб при применении в рекомендованной дозе 400 мг 2 раза в сутки не является ингибитором in vivo CYP2B6 или CYP2C8.

Кроме того, одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не привел к изменению средних значений протромбинового времени/международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо. Поэтому можно ожидать, что риск клинически значимого ингибирования сорафенибом in vivo субстрата CYP2C9 низкий. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сопутствующую терапию варфарином или фенпрокумоном (см. раздел «Особенности применения»).

Субстраты CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19

Одновременный прием сорафениба и мидазолама, декстраметаморфана или омепразола, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, не повлиял на экспозицию указанных препаратов. Это свидетельствует о том, что сорафениб не является ни ингибитором, ни индуктором этих изоэнзимов цитохрома P450. Поэтому клинически значимые взаимодействия сорафениба с субстратами этих ферментов маловероятны.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

In vitro сорафениб ингибирует глюкуронизацию путем воздействия на субстраты UGT1A1 и UGT1A9. Клиническая значимость этих данных до сих пор неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

In vitro исследование индукции энзимов CYP

Активность CYP1А2 и CYP3А4 не изменилась после терапии культивируемыми человеческими гепатоцитами с сорафенибом; маловероятно, что сорафениб является индуктором CYP1A2 и CYP3A4.

Субстраты Р-гликопротеина

In vitro сорафениб ингибирует транспортный протеин Р-гликопротеин. Повышенные концентрации плазменных субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, нельзя исключать при одновременном применении сорафениба.

Комбинация с другими антинеопластическими средствами

Во время клинических исследований сорафениб применяли вместе с различными антинеопластическими средствами, включая гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доксетаксель, циклофосфамид в стандартном режиме дозировки. Сорафениб не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина или циклофосфамида.

Паклитаксел/карбоплатин

• применение паклитаксела (225 мг/м2) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (≤ 400 мг 2 раза в сутки) с трехдневным перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела/карбоплатина) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику паклитаксела.
• одновременное применение паклитаксела (225 мг/м2 один раз каждые три недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (≤ 400 мг 2 раза в сутки без перерыва в дозировке сорафениба) вызывало повышение распределения сорафениба на 47%, плаклитаксела – на 29% и 6-ОН плаклитаксела . Воздействия на фармакокинетику карбоплатина не наблюдалось.

Указанные данные указывают на отсутствие необходимости корректировки дозы плаклитаксела и карбоплатина при одновременном применении с сорафенибом с трехдневным перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела/карбоплатина). Клиническая значимость повышения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении сорафениба без перерыва в дозировке неизвестна.

Капецитабин

Одновременное применение капецитабина (750-1050 мг/м2 2 раза в сутки с 1 по 14 день каждый 21 день) и сорафениба (200 мг или 400 мг 2 раза в сутки, длительный непрерывный прием) не приводило к значительным изменениям в экспозиции сорафениба, но регистрировалось

15-50% увеличения экспозиции капецитабина и 0-52% увеличения экспозиции 5-FU. Клиническое значение такого незначительного/умеренного увеличения экспозиции капецитабина и 5-FU при их одновременном применении с сорафенибом до сих пор неизвестно.

Доксорубицин/иринотекан

Одновременное применение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном применении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение этих наблюдений окончательно не выяснено (см. раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел

Сопутствующее применение доцетаксела (75 мг/м2 или 100 мг/м2 1 раз в сутки в течение 21 дня) с сорафенибом (200 мг или 400 мг 2 раза в сутки в течение 19 дней с 21-дневного курса лечения, начало приема – второй день курса), который применялся с трехдневным перерывом во время приема доцетаксела, обусловило повышение AUC доцетаксела на 36-80% и рост его Сmax на 16-32%. Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб вместе с доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие сорафениба на другие лекарственные средства

Неомицина. Одновременное применение неомицина, несистемного противомикробного лекарственного средства, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, влияет на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба (см. раздел «Фармакологические свойства») и приводит к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, применявших неомицин в течение 5 дней, средняя экспозиция сорафениба была снижена на 54%. Воздействие других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба не было изучено, однако, вероятно, будет зависеть от их способности взаимодействовать с микроорганизмами с глюкуронидазной активностью.

Лекарственные средства, вызывающие повышение уровня рН желудка

Растворимость сорафениба в воде зависит от уровня рН: чем больше уровень рН, тем хуже растворимость. Однако ингибитор протонной помпы омепразол при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней не приводит к клинически значимым изменениям экспозиции однократной дозы сорафениба. Коррекция дозы препарата Сорафенат не требуется.

Особенности применения

Кожные токсические реакции

Частыми нежелательными реакциями при применении сорафениба были кожные реакции в области конечностей (долонно-подошвенный синдром) и сыпь. В большинстве случаев они были I и II степени тяжести по общим критериям токсичности (СТС) и появлялись главным образом в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местную симптоматическую терапию. В случае необходимости временно прекращать лечение и/или изменять дозировку сорафениба или, при тяжелых или персистирующих кожных реакциях, терапию сорафенибом следует отменить (см. раздел «Побочные реакции»).

Артериальная гипертензия

У пациентов, применявших сорафениб, наблюдалась повышенная частота развития артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале курса лечения и подвергалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Следует периодически контролировать АД и, в случае необходимости, при повышении АД назначать антигипертензивную терапию. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонического криза, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о временном или полном прекращении лечения сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Аневризмы и расслоение артерии

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может вызвать аневризм и/или расслоение артерии. Перед началом применения Сорафенат этот риск следует тщательно учитывать у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Гипогликемия

У пациентов, получавших терапию сорафенибом, наблюдалось снижение уровня глюкозы в крови, в некоторых случаях с клиническими симптомами и необходимостью госпитализации вследствие потери сознания. В случае развития симптоматической гипогликемии следует временно прекратить лечение сорафенибом. У пациентов с сахарным диабетом необходимо регулярно проверять уровень глюкозы в крови для оценки необходимости изменения дозировки противодиабетических лекарственных средств.

Кровотечения

У пациентов, применявших сорафениб, наблюдалась повышенная частота развития артериальных кровотечений. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о временном прекращении лечения сорафенибом (см. «Побочные реакции»).

Ишемия и/или инфаркт миокарда

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1) частота развития связанных с лечением случаев ишемии/инфаркта миокарда была выше в группе, получавшей терапию сорафенибом (4,9 %) по сравнению с таковой в группе плацебо %). В исследовании 3 случая ишемии/инфаркта миокарда возникали с частотой 2,7% в группе, где применяли сорафениб по сравнению с 1,3% в плацебо-группе. Пациенты с острым коронарным синдромом или недавно перенесенным инфарктом миокарда были исключены из этих исследований. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или окончательно прекратить терапию сорафенибом (см. «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT

Сорафениб может вызвать удлинение интервала QT/QTc (см. раздел «Фармакологические свойства»), что может быть причиной повышенного риска желудочковых аритмий. Следует с осторожностью применять сорафениб пациентам с удлиненным интервалом QT или тем, у кого он может развиться, например пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, получающим высокие кумулятивные дозы антрациклинов, применяют определенные противоаритмические средства или другие лекарственные средства с известной удлиняющей способностью. и пациентам с расстройствами электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагнезиемия. При применении сорафениба необходимо проводить периодический контроль уровня электролитов плазмы крови (магний, калий, кальций).

Перфорации желудочно-кишечного тракта

О развитии перфораций желудочно-кишечного тракта как нечасто возникающего побочного действия сообщалось у менее чем 1% пациентов, получавших терапию сорафенибом. В некоторых случаях они не были связаны с наличием внутрибрюшной опухоли. При появлении перфораций терапию сорафенибом следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Во время постмаркетингового наблюдения за пациентами, применявшими сорафениб, сообщалось о случаях СЛП, некоторые из них были летальными. Факторы риска развития СЛП включают высокую опухолевую нагрузку, хроническую почечную недостаточность, олигурию, обезвоживание, артериальную гипотензию и кислую реакцию мочи. За состоянием таких пациентов следует внимательно наблюдать и немедленно лечить по клиническим показаниям, также следует рассмотреть возможность профилактической гидратации.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствуют данные о пациентах с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлда-Пью. Экспозиция может быть повышена у пациентов с печеночной недостаточностью, поскольку сорафениб выводится преимущественно печенью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с варфарином

При одновременном применении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов сообщалось о нечастых эпизодах кровоточивости или повышении МНВ. При одновременном применении варфарина и сорафениба необходимо регулярно контролировать протромбиновое время, МНВ, наблюдать клинические эпизоды кровотечений, если таковые возникнут (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Осложнения при заживлении ран

Не проводили отдельных исследований по влиянию сорафениба на заживление ран. При проведении больших хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом. Количество клинических наблюдений, касающихся восстановления приема сорафениба после хирургических вмешательств, незначительно. Поэтому решение о восстановлении терапии препаратом после больших хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке послеоперационного периода.

Пациенты пожилого возраста

Сообщалось о случаях почечной недостаточности. Следует проводить мониторинг функции почек.

Медикаментозные взаимодействия

Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб с метаболизирующими/ выводящимися соединениями преимущественно с помощью UGT1A1 (например, иринотекан) или UGT1A9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб и доцетаксел (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Одновременное применение неомицина или других антибиотиков, что приводит к значительному нарушению экологического баланса желудочно-кишечной микрофлоры, может привести к снижению биодоступности сорафениба (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Перед началом курса лечения антибиотиками следует учесть риск снижения концентрации сорафениба.

Повышенный уровень летальности зафиксирован у пациентов с плоскоклеточным раком легких при применении сорафениба в сочетании с химиотерапевтическими средствами, содержащими платину. В двух рандомизированных исследованиях пациентов с немелкоклеточным раком легких в подгруппе пациентов с плоскоклеточным раком легких, получавших терапию сорафенибом дополнительно к терапии карбоплатином/паклитакселом, общий показатель выживаемости составил 1,81 (95% ДИ 2,19); терапии гемцитабином/цисплатином – 1,22 (95% ДИ 0,82; 1,80). Отсутствует доминирование отдельных причин летальности, но повышенная частота дыхательной недостаточности, кровотечения и побочные реакции, вызванные инфекциями, наблюдались у пациентов, получавших сорафениб дополнительно к химиотерапевтическим средствам, содержащим платину.

Предостережения по отдельным заболеваниям

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Врачу рекомендовано провести тщательную оценку прогноза для каждого пациента, учитывая максимальный размер патологических изменений (см. раздел «Фармакологические свойства»), связанные с заболеванием симптомы (см. раздел «Фармакологические свойства») и скорость прогрессирования перед началом терапии. Изучение подозреваемых побочных реакций может потребовать временного прекращения применения или снижения дозы сорафениба. В процессе исследования (см. раздел «Фармакологические свойства») 37% пациентов прекратили применение и 35% имели снижение дозирования в первом цикле терапии сорафенибом. Снижение дозы было частично успешным для облегчения побочных реакций. Поэтому рекомендуется проведение повторной оценки соотношения польза/риск сорафениба, принимая во внимание противоопухолевую активность и переносимость.

Кровотечения при ДРЩЗ

Пациентам с ДРЩЗ перед началом терапии сорафенибом следует провести локализованную терапию трахеальной, бронхиальной и эзофагеальной инфильтрации из-за потенциального риска развития кровотечения.

Гипокальциемия при ДРЩЗ

При применении сорафениба пациентам с ДРЩЖ рекомендовано тщательное наблюдение за уровнем кальция в крови. В процессе клинических исследований гипокальциемия наблюдалась чаще всего и течение ее было самым тяжелым у пациентов с ДРЩЖ, особенно у пациентов с гипопаратиреоидизмом в анамнезе по сравнению с пациентами с почечноклеточным раком или гепатоцеллюлярной карциномой. Гипокальциемия III и IV степени наблюдалась у 6,8% и 3,4% пациентов с ДРЩЖ, применявших сорафениб (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелую гипокальциемию следует корректировать для предупреждения осложнений, таких как удлинение интервала QT или пируэтная тахикардия (torsade de pointes) (см. раздел «Удлинение интервала QT»).

Супрессия тиреотропного гормона при ДРЩЖ

В процессе исследования у пациентов, применявших сорафениб, начальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был менее 0,5 мОД/л. У пациентов с ДРЩЖ, получающих терапию сорафенибом, рекомендуется осуществлять контроль уровня ТТГ.

Почечноклеточный рак

Пациенты с высоким риском согласно прогностической группе Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) не были включены в фазу III клинического исследования почечноклеточного рака (исследование 1 в разделе «Фармакологические свойства»), соотношение польза/ пациентов не оценивалось.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Нет данных о применении сорафениба беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая развитие мальформаций (см. раздел «Фармакологические свойства»). В процессе исследований на крысах сорафениб и его метаболиты проникали через плаценту; ожидается, что сорафениб оказывает вредное влияние на плод.

Сорафениб не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости и после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для плода.

Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции при терапии сорафенибом.

Лактация. Неизвестно, экскретируется ли сорафениб в грудное молоко человека. В процессе исследований на животных сорафениб и/или метаболиты экскретировались в молоко. Поскольку сорафениб может негативно влиять на рост и развитие младенцев (см. раздел «Фармакологические свойства»), следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания во время терапии сорафенибом.

фертильность. Результаты исследований на животных указывают на то, что сорафениб может снижать фертильность у женщин и мужчин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Контрацепция

Женщины. Применение лекарственного средства Сорафенат может повлиять на плод при применении беременными женщинами. Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом и в течение 6 месяцев после последней дозы лекарственного средства Сорафенат.

Мужчины. На основе данных генотоксичности и данных репродуктивных исследований на животных мужчины, партнерки которых являются женщинами репродуктивного возраста или беременными, должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом Сорафенат и в течение 3 месяцев после применения последней дозы данного лекарственного средства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не производилось изучение влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. О случаях влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не сообщалось.

Способ применения и дозы

Лечение должно проходить под наблюдением врача с опытом противораковой терапии.

Дозировка

Рекомендованная суточная доза для взрослых составляет 400 мг (2 таблетки по 200 мг) 2 раза в сутки (эквивалентно общей суточной дозе 800 мг).

Курс лечения должен продолжаться до тех пор, пока отмечается клиническая эффективность препарата или до появления тяжелых токсических реакций.

Корректировка дозировки

Изучение подозреваемых побочных реакций может потребовать временного прекращения терапии или снижения дозы сорафениба.

В случае необходимости снижения дозы во время терапии ГКЦ и НКС, доза препарата Сорафенат может быть снижена до 2 таблеток по 200 мг сорафениба 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Если снижение дозы необходимо во время терапии ДРЩЖ, доза Сорафената может быть снижена до 600 мг сорафениба в сутки с разделенным применением (2 таблетки по 200 мг и 1 таблетка по 200 мг с интервалом применения 12 часов).

Если необходимо дополнительное снижение дозы, то дозу Сорафената можно уменьшить до 400 мг сорафениба в сутки с разделенным применением (2 таблетки по 200 мг с интервалом применения 12 часов). При необходимости возможно дальнейшее снижение дозы до 1 таблетки по 200 мг/сут. После улучшения негематологических побочных реакций дозу Сорафената можно увеличивать.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости корректировки дозы пациентам пожилого возраста (возраст от 65 лет).

Почечная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Нет данных для пациентов, нуждающихся в диализе (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Рекомендуется проводить мониторинг баланса жидкости и электролитов пациентам с почечной дисфункцией.

Печеночная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с печеночной недостаточностью класса А или В (легкой или средней степени) по классификации Чайлда-Пью. отсутствуют данные о пациентах с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлда-Пью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Способ применения

Для перорального применения.

Рекомендуется принимать сорафениб без еды или с пищей с низким/средним содержанием жира. Если пациент намерен принимать пищу с высоким содержанием жира, то таблетку сорафениба следует принять не менее чем за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетку следует запросить стаканом воды.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Сорафената детям не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Специфической терапии при передозировке сорафенибом не существует.

Самая высокая доза сорафениба, исследованная клинически, составляет 800 мг 2 раза в сутки. К побочным реакциям, наблюдавшимся при этой дозе, относились в основном диарея и кожные реакции. В случае подозрения на передозировку применения сорафениба следует приостановить и, в случае необходимости, назначить симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Наиболее важными побочными реакциями были инфаркт миокарда/ишемия, перфорации желудочно-кишечного тракта, медикаментозный гепатит, кровотечения, артериальная гипертензия/гипертонический криз.

Наиболее частыми побочными реакциями были диарея, утомляемость, инфекционные заболевания, алопеция, ладонно-подошвенный синдром (соответствует синдрому ладонно-подошовной эритродизестезии согласно классификации MedDRA) и сыпи.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в процессе многоцентровых клинических исследований или послерегистрационный период, приведены в таблице 2 по системам органов (согласно классификации MedDRA) и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (³1/10), часто (³1/100 к ³ 1/1000 к ³1/10000 к

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке их уменьшения.

Таблица 2

Побочные реакции, которые наблюдались в процессе многоцентровых клинических исследований или послерегистрационный период

* Побочные реакции могут иметь угрожающие жизни или летальные исходы. Такие явления наблюдались нечасто или с более низкой частотой, чем нечасто.

** Доллонно-подошвенный синдром соответствует синдрому ладонно-подошовной эритродизестезии согласно классификации MedDRA.

° Наблюдались в послерегистрационный период.

Описание отдельных побочных реакций

Застойная сердечная недостаточность

В процессе клинических исследований о застойной сердечной недостаточности сообщалось как о побочной реакции у 1,9% пациентов, применявших сорафениб (N=2276). В процессе исследования 11213 (НКР) побочные реакции, указывающие на застойную сердечную недостаточность, наблюдались у 1,7% пациентов, применявших сорафениб, и у 0,7% пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования 100554 (ГЦК) такие побочные реакции наблюдались у 0,99% пациентов, применявших сорафениб, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

В процессе клинических исследований отдельные побочные реакции, такие как ладонно-подошвенный синдром, диарея, алопеция, снижение массы тела, артериальная гипертензия, гипокальциемия и кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, наблюдались с более высокой частотой у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. раком или гепатоцеллюлярной карциномой.

Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ГЦК (исследование 3) и НКС (исследование 1)

Очень часто наблюдалось повышение уровня липазы и амилазы. Повышение уровня амилазы III и IV степеней по СТСАЭ наблюдали у 11% и 9% пациентов группы применения сорафениба в исследовании 1 (НКР) и исследовании 3 (ГЦК) по сравнению с 7% и 9% пациентов группы плацебо. Повышение уровня амилазы III и IV степеней по СТСАЭ наблюдали у 1% и 2% пациентов группы применения сорафениба в исследовании 1 и 3 по сравнению с 3% пациентов из группы плацебо. Панкреатит отмечен у 2 из 451 пациента, получавшего сорафениб (IV степени по классификации СТСАЭ) в исследовании 1, у 1 из 279 пациентов, получавших сорафениб в исследовании 3 (II-й степени по СТСАЭ), и у 1 из 4 плацебо в исследовании 1 (II степени по СТСАЭ).

Гипофосфатемия была очень частым расстройством и наблюдалась у 45% и 35% пациентов на фоне терапии сорафенибом по сравнению с 12% и 11% пациентов, получавших плацебо, в исследовании 1 и исследовании 3. Гипофосфатемия III/1 ) в исследовании 1 возникала у 13% пациентов группы применения сорафениба и у 3% пациентов группы плацебо, в исследовании 3 возникала у 11% пациентов группы применения сорафениба и у 2% пациентов группы плацебо. Не зарегистрировано случаев гипофосфатемии IV степени по СТСАЭ (

У ³5% пациентов группы применения сорафениба отмечалась лимфопения и нейтропения III или IV степени по СТСАЭ.

Гипокалиемия наблюдалась у 12% и 26,5% пациентов группы применения сорафениба по сравнению с 7,5% и 14,8% пациентов, получавших плацебо, в исследовании 1 и исследовании 3. В большинстве случаев гипокалиемия носила легкий характер (I и II степени по ВСТ). Гипокалиемия III степени (6,0-7,0 мг/дл) отмечалась у 1,1% и 1,8% пациентов группы применения сорафениба и у 0,2% и 1,1% пациентов группы плацебо. Гипокалиемия IV степени (

В исследовании 1 и 3 наблюдалось снижение уровня калия у 5,4% и 9,5% пациентов группы применения сорафениба и у 0,7% и 5,9% пациентов группы плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия носила легкий характер (1 степени по СТСАЭ). В этих исследованиях гипокалиемия III степени отмечалась у 1,1% и 0,4% пациентов группы применения сорафениба и у 0,2% и 0,7% пациентов группы плацебо. Сообщения о случаях гипокалиемии IV степени отсутствуют.

Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ДРЩЖ (исследование 5)

Гипокалиемия наблюдалась у 35,7% пациентов группы применения сорафениба по сравнению с 11,0% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия носила легкий характер. Гипокалиемия III степени отмечалась у 6,8% пациентов группы применения сорафениба и у 1,9% пациентов, получавших плацебо. Гипокалиемия IV степени отмечалась у 3,4% пациентов группы применения сорафениба и 1,0% пациентов группы плацебо. Другие клинически значимые отклонения от нормы результатов лабораторных исследований, которые наблюдались в исследовании 5, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ДРЩЖ (исследование 5)

*Общие терминологические критерии нежелательных явлений (СТСАЭ), версия 3.0.

** Механизм развития гипофосфатемии, связанной с применением сорафениба, неизвестен.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Хранить при температуре выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 120 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке или по 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Натко Фарма Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Фарма Дивижн, Котхур, Рангаредди, Теланган 509228, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины