ЭНКОРАТ ХРОНО

Состав

Действующие вещества: вальпроат натрия и вальпроевая кислота;

1 таблетка содержит натрия вальпроата 133,5 мг и вальпроевой кислоты 58 мг, что соответствует 200 мг натрия вальпроата;

1 таблетка содержит натрия вальпроата 200 мг и вальпроевой кислоты 87 мг, что соответствует 300 мг натрия вальпроата;

1 таблетка содержит натрия вальпроата 333 мг и вальпроевой кислоты 145 мг, что соответствует 500 мг натрия вальпроата;

Другие составляющие: гипромелоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, стеарат магния, акрилатный сополимер, титана диоксид (Е 171), желтый запад FCF (Е 110), полиэтиленгликоль 6000.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой оранжевого цвета, гладкие с обеих сторон (200 мг, 300 мг);

Таблетки капсуловидной формы, покрытые оболочкой оранжевого цвета, гладкие с обеих сторон (500 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Код ATX N03A G01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

В процессе фармакологических исследований на животных было показано, что вальпроат натрия обладает противосудорожными свойствами на разных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами).

Аналогично в процессе исследований было показано, что вальпроат натрия оказывает противоэпилептическое действие при разных формах эпилепсии у человека. Вероятно, это действие базируется на ГАМК-эргической (опосредованной гамма-аминомасляной кислотой) активности, предупреждающей или ограничивающей диффузию разрядов.

В процессе некоторых исследованийв пробирке было замечено, что вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект слаб и в большинстве исследований не воспроизводился. Клинические последствия такого эффекта для пациентов, инфицированных ВИЧ-1, не известны. При применении вальпроата натрия пациентам, инфицированным вирусом ВИЧ-1, следует учитывать эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки.

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема препарата Энкорат Хроно его биодоступность в плазме крови приближается к 100%.

В плазме крови препарат находится в форме вальпроевой кислоты. Абсорбция препарата Энкорат Хроно, таблеток, покрытых оболочкой, пролонгированного действия, в желудочно-кишечном тракте начинается сразу и носит равномерный и удлиненный характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучшее поддержание терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени.

Деление. Объем распределения вальпроевой кислоты ограничен в основном кровью и быстро обновляющимися внеклеточными жидкостями.

Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л доля ее свободной фракции обычно составляет 6–15%.

Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобна концентрации ее свободной фракции в плазме крови (около 10%).

Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объем выведенной фракции значительно уменьшается из-за ее связывания с альбумином (около 10%).

Вальпроат натрия проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1–10% от общей концентрации в сыворотке крови) женщин, получавших препарат Энкорат Хроно в период лактации.

После начала длительной терапии препаратом Энкорат Хроно равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается приблизительно через 3–4 дня, в некоторых случаях – через более длительный период времени.

Терапевтическая плазменная концентрация вальпроевой кислоты обычно находится в диапазоне 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты содержится на уровне выше 150 мг/л (1040 мкмоль/л), суточную дозу препарата следует уменьшить.

Метаболизм. Энкорат Хроно 500 мг метаболизируется главным образом в печени. Основными метаболическими способами являются глюкуронидация и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических средств, вальпроат натрия не ускоряет ни собственное расщепление, ни расщепление других веществ, таких как эстроген и прогестерон. Это свойство находит свое отражение в отсутствии какого-либо индуцирующего воздействия на ферменты, участвующие в системе цитохрома P450.

Элиминация. При постоянном применении вальпроевой кислоты ее средний период полувыведения из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 ч (хотя он может находиться в диапазоне от 5 до 20 ч), поэтому суточную дозу необходимо разделять на два приема. У доношенных новорожденных полувыведение начинается через 20–30 часов и постепенно в зависимости от развития ребенка приближается к значениям, характерным для взрослых.

Экскретируется вальпроевая кислота преимущественно почками. Малая часть выводится в неизмененном виде, а большая часть введенной дозы экскретируется в виде метаболитов.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

Почечная недостаточность. Суменьшается степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения концентрации сывороточной свободной фракции вальпроевой кислоты. В случае такого повышения следует соответственно снизить дозу препарата.

Пациенты пожилого возраста.Наблюдались изменения фармакокинетических параметров, но они не особенно значимы. В этой связи дозу необходимо определять на основе клинического ответа (т. е. контроля судорог).

Показания

Основным показанием к применению Энкорат Хроно, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.

Также препарат Энкорат Хроно как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами эффективен при таких заболеваниях:

- вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто;

– парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);

- эпилепсия со вторичной генерализацией;

- смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития. Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании есть терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

Противопоказания

- Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщины репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

- повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

- острый гепатит.

- хронический гепатит.

- тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными средствами.

- печеночная порфирия.

- Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующим митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, детям до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

– недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Воздействие вальпроата на другие лекарственные средства.

Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), антидепрессанты и бензодиазепины.Препарат может потенцировать эффекты других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ИМАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В этой связи необходимо клиническое наблюдение и, возможно, корректировка терапии. Данные клинического исследования показали, что добавлениеоланзапина терапия вальпроатом или литием может значительно повысить риск возникновения побочных реакций, связанных с оланзапином, таких как нейтропения, тремор, сухость во рту, повышение аппетита, повышение массы тела, расстройства речи и сонливость.

Литий.Вальпроат не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Оланзапин.Вальпроат может снижать плазменные концентрации оланзапина.

Фенобарбитал.Вальпроат увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала из-за ингибирования печеночного метаболизма, в результате чего возникает сонливость, особенно у детей. Поэтому клиническое наблюдение необходимо за состоянием пациентов в течение первых 15 дней комбинированной терапии. При возникновении сонливости дозу фенобарбитала следует немедленно снизить и, если необходимо, определить его плазменную концентрацию.

Примидон.Вальпроат увеличивает плазменные концентрации примидона, при этом ассоциированные с ним нежелательные эффекты (такие как сонливость) усиливаются. Этот вид взаимодействия исчезает при продолжительной терапии. Рекомендуется клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии с корректировкой дозы примидона в случае необходимости.

Фенитоин.Вальпроат уменьшает общие плазменные концентрации фенитоина, в частности он увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из его мест связывания с белками плазмы крови и уменьшает его печеночный катаболизм). В этой связи рекомендуется клиническое наблюдение. При проведении анализа определения плазменных концентраций фенитоина следует измерять именно уровень его свободной фракции.

Карбамазепин.Увеличение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты из-за усиления ее печеночного метаболизма карбамазепином. Показан клинический надзор, определение концентраций препарата в плазме крови и корректировка дозы обоих антиконвульсантов.

Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, возможно увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия).

Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, следует осуществлять тщательный клинический контроль состояния пациента.

Фелбамат. Вальпроат может снижать средний клиренс фелбамат на 16%.

Руфинамид.Возможно увеличение концентраций руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей, масса тела менее 30 кг, после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сут.

Пропофол.Возможно увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассматривать целесообразность снижения дозы пропофола.

Зидовудин.Риск увеличения побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо проводить общий анализ крови относительно анемии.

Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Нимодипин (перорально и, как экстраполяция, парентерально).У пациентов, одновременно получающих вальпроат натрия и нимодипин, концентрация нимодипина в плазме крови может увеличиться на 50%, поэтому в случае артериальной гипотензии дозу нимодипина необходимо уменьшить.

Темозоломид.Одновременное применение темозоломида и вальпроата может привести к незначительному снижению клиренса темозоломида, которое с клинической точки зрения не является значимым.

Воздействие других лекарственных средств на вальпроевую кислоту.

Зверобой.Риск понижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности антиконвульсанта.

Азтреонам. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации препаратов в плазме крови и возможно коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.

Фенобарбитал и, как экстраполяция, примидон.Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Фенитоин и, как экстраполяция, фосфенитоин.Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

МефлохинДаХлорохинУсиливают метаболизм вальпроевой кислоты. Кроме того, он может вызывать судороги, что приводит к риску возникновения эпилептического приступа, если эти два лекарственных средства применять одновременно. Поэтому может возникнуть необходимость коррекции дозы препарата Энкорат Хроно.

Применение препарата Энкорат Хроно одновременно с лекарственными средствами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы крови (например,с ацетилсалициловой кислотой), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.

Вальпроевая кислота может увеличивать концентрацию свободной фракции.варфарина и других кумариновых антикоагулянтов через конкурирование по местам связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует более тщательно контролировать протромбиновое время.

Одновременное применение сциметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к увеличению сывороточной концентрации вальпроевой кислоты (из-за снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).

Карбапенемы. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов.(понипенем, меропенем, имипенем), приводящие к 60-100% снижения уровня вальпроевой кислоты в течение двух дней, и риска развития судорог. В связи с быстрым и значительным уменьшением концентрации препарата одновременного применения карбапенемовых средств у стабилизированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, необходимо избегать (см. «Побочные реакции»). Если лечение этими антибиотиками нельзя избежать, следует проводить тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин. Риск развития судорог из-за усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и возможно корректировка дозы антиконвульсанта.

ФелбаматСнижает клиренс вальпроевой кислоты на 22-50%, соответственно увеличивается концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и возможно корректировка дозы вальпроата.

Одновременное применение сингибиторами протеаз, такими каклопинавир даритонавир, увеличивает концентрацию вальпроата в плазме крови

Холестирамин. Одновременное применение с холестирамином может приводить к понижению концентрации вальпроата в плазме крови.

Эстрогенсодержащие лекарственные средства, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы. Эстрогены являются индукторами изоформ UDP-глюкуронозилтрансферазы, участвующими в глюкуронизации вальпроата, они могут увеличивать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в плазме крови и снижению его эффективности (см. раздел особенности применения»). Рекомендуется мониторинг уровня вальпрота в плазме крови.

С другой стороны, вальпроевая кислота не обуславливает ферментиндуцирующее влияние, поэтому она не уменьшает общую плазменную концентрацию эстрогена и прогестерона у женщин, применяющих гормональные контрацептивы.

Остальные взаимодействия.

Рекомендуется с осторожностью применять вальпроат в сочетании с новыми антиэпилептическими средствами, фармакодинамика которых может быть недостаточно изучена.

Топирамат.Увеличение энцефалопатии и увеличение риска развития гипераммониемии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Ацетазоламид.Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Цветиапин.Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении/лейкопении.

Особенности применения

Программа предотвращения беременности.

Из-за высокого тератогенного потенциала и риска нарушений развития младенцев, подвергавшихся внутриутробному влиянию вальпроата, препарат Энкорат Хроно не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или непереносимыми. Если лечение другими препаратами невозможно, вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Условия программы предотвращения беременности.

Врач, назначающий препарат, должен:

• В любом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечение, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков;
• оценивать возможность наступления беременности у всех пациенток;
• убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному влиянию вальпроата;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и при необходимости – в течение лечения;
• посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывное применение эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» этой оговорки) на протяжении всего курса лечения вальпроатом;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере, ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до начала прекращения использования методов контрацепции;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к своему врачу в случае наступления беременности;
• издать Информационный буклет для пациентов;
• убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).

Эти условия также касаются женщин, которые пока не сексуально активны, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности.

Дети женского пола.

• Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у ребенка женского пола, принимающего вальпроат, появятся менструации.
• Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушениях развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергавшихся влиянию вальпроата во время своего внутриутробного. развития.
• У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все остальные условия программы предотвращения беременности. Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.

Анализ беременности. Перед началом терапии вальпроатом следует исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные интервалы времени в течение лечения.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по предотвращению беременности и направить их для консультации по контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых является барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение избранных мер. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.

Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра лечения и убедиться в том, что пациент понимает приведенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть должным образом заполнена и подписана врачом, назначаемым препаратом, и пациенткой (или ее законным представителем).

Планирование беременности. Если женщина планирует забеременеть, специалист, опытный в ведении эпилепсии, должен провести переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения использования методов контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по рискам, связанным с вальпроатом для нерожденного ребенка, чтобы иметь надлежащую информацию для принятия информированного решения о планировании семьи.

Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременела, ее необходимо немедленно направить специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Провизор должен убедиться, что:

• При каждом отпуске вальпроата пациентке предоставляется карточка пациента и понимает приведенную в ней информацию;
• пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности.

Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациенткам по избежанию применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на предостережения по тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызвать нарушения развития нервной системы) вальпроата и предоставления инструкций по применение вальпроата женщинам репродуктивного возраста и подробной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карточку пациента необходимо выдать всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат.

Необходимо использовать и правильно заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или ее законным представителем).

Несмотря на отсутствие конкретных доказательств неожиданного рецидива основных симптомов после прекращения применения вальпроата, прекращение терапии обычно следует проводить только под наблюдением врача, постепенно снижая дозу. Это связано с возможностью внезапных изменений концентрации препарата в плазме крови, что приводит к рецидивированию симптомов заболевания.

Тяжелое поражение печени.

Условия возникновения.Отмечены случаи тяжелого поражения печени, иногда может приводить к летальному исходу. Опыт показывает, что наивысший риск, особенно при одновременном приеме других противоэпилептических препаратов, наблюдается у младенцев и детей младше 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.

У детей от 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

Детям младше 3 лет препарат Энкорат Хроно следует применять только как монотерапию. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после взвешивания клинических преимуществ и риска поражения печени или панкреатита. При этом не следует применять салицилаты детям до 16 лет (см. справочную информацию по ацетилсалициловой кислоте/салицилатам относительно синдрома Рея).

В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще - при комплексной противоэпилептической терапии.

Признаки, на которые следует обратить внимание.Ранний диагноз основан на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше «Условия возникновения»):

– неспецифические симптомы, которые появляются внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвоты и боли в животе;

– у пациентов с эпилепсией – рецидив эпилептических приступов, несмотря на надлежащее соблюдение рекомендаций по терапии.

Пациента (или его родных, если пациент – ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, в том числе провести клинические обследования, лабораторные исследования функции печени.

Выявление.Исследование функции печени следует провести до начала терапии, затем регулярно проводить в течение первых 6 месяцев лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и транзиторное повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Помимо обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно уравнений протромбина. При подтверждении патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровня фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов), необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Энкорат Хроно. В качестве меры предосторожности и при одновременном применении следует также прекратить терапию салицилатами, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь. Следует повторно провести лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, часто наблюдается изолированное и транзиторное повышение уровня трансаминаз, особенно в начале терапии. У таких пациентов рекомендуется провести более развернутое лабораторное исследование (включая определение уровня протромбина), при необходимости рекомендуется рассмотреть уменьшение дозировки и повторить лабораторное исследование.

Панкреатит.

Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Он может возникать вне зависимости от возраста пациента и продолжительности лечения, особенно высок этот риск у детей раннего возраста.

Панкреатит с неблагоприятным клиническим последствием обычно наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, поражением головного мозга или у получающих политерапию противоэпилептическими препаратами.

Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, риск возникновения летального случая значительно возрастает.

В случае возникновения острой боли в животе или желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует взвесить диагноз панкреатита, для пациентов с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и принять необходимые меры альтернативной терапии.

Детям младше 3 лет препарат Энкорат Хроно следует применять только как монотерапию. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита.

Рекомендуется выполнять анализ крови (развернутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови) до назначения препарата, затем через 15 дней и при завершении лечения, а также перед проведением каких-либо хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»).

Ужесточение судорог.

Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

Эти судороги необходимо дифференцировать с теми, что могут наблюдаться через фармакокинетическое взаимодействие (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичность (поражение печени или энцефалопатия, см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») или передозировка.

Поскольку это лекарственное средство метаболизируется к вальпроевой кислоте, его нельзя комбинировать с другими лекарственными средствами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например, с вальпроатом семинатрия, вальпромидом).

Суицидальные мысли и поведение.

Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в процессе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта не известен, и доступные на сегодняшний день данные не дают возможности исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.

В этой связи следует наблюдать за пациентами для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациенты и лица, которые за ними ухаживают, следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Воздействие долгосрочного лечения на метаболизм костной ткани.

Зафиксированы случаи снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов у пациентов, проходивших длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Сопутствующее применение препарата Энкорат Хроно с ламотриджином и карбапенемами не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Это лекарственное средство содержит 18,5 мг натрия в одной таблетке по 200 мг, 28 мг натрия в одной таблетке по 300 мг, 46 мг натрия в одной таблетке по 500 мг. Это необходимо учитывать пациентам, которые соблюдают строгую диету с низким содержанием натрия.

Когнитивные или экстрапирамидные расстройства.

Когнитивные или экстрапирамидные нарушения могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований. Поэтому такой тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Эти расстройства обратимы после отмены препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием.

Вальпроат может провоцировать или усугублять клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент-полимеразу гамма (POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например, с синдромом Альперса-Гуттенлохера), зафиксированы случаи, вызванные вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаи смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатия невыясненного происхождения, рефрактерная эпилепсия (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессия психомоторных функций, аксональная сенсомоторная нейропатия, миопатия, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или осложненная мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»).

Гематологические изыскания.

До начала терапии пациенту необходимо провести анализ крови (общий клинический анализ крови с определением количества тромбоцитов, времени кровотечения и времени свертывания крови), если планируется хирургическая операция или при возникновении гематом или спонтанного кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость снизить дозу. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные по концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта.

Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и риском кровотечений.

Это лекарственное средство противопоказано применению пациентов с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или запятой (см. раздел «Противопоказания»).

У детей, в анамнезе которых печеночные и желудочно-кишечные расстройства невыясненного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или комы, задержка умственного развития или в семейном анамнезе которых отмечаются случаи смерти новорожденного или младенца любой терапии вальпроатом необходимо выполнить анализы с оценкой метаболических показателей, особенно тесты по оценке содержания аммиака в крови натощак и после еды.

Хотя известно, что это лекарственное средство обусловливает иммунологические расстройства только в исключительных случаях, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза/риск.

В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела. Для сведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания.

Системная красная волчанка.

Хотя известно, что это лекарственное средство обусловливает иммунологические расстройства только в исключительных случаях, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза/риск. раздел побочные реакции.

Нарушение цикла образования мочевины.

Это лекарственное средство противопоказано применению пациентов с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или запятой (см. раздел «Противопоказания»).

Увеличение массы тела.

В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела. Для сведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания.

Пациенты с сахарным диабетом.

Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

Пациенты с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ).

Пациентам с сопутствующим дефицитом КПП типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.

Алкоголь.

Не следует употреблять алкогольные напитки при лечении вальпроатом.

Вспомогательные веществалекарственного средства содержат азокраситель желтый запах FCF (E 110), что может вызвать развитие аллергических реакций.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Вальпроат противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»):

- во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны;

- женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности.

Риск, связанный с влиянием вальпроата во время беременности.

Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия, содержащая вальпроат, ассоциированы с отрицательными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой является вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом.

Врожденные пороки развития.

Данные, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показали, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% ДИ: 8 ,16 – 13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2–3 %. Этот риск дозозависим, однако установить граничное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.

Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличенной частоте редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (приблизительно 2-3%), лицевой дизморфизм, несращивание верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы, дефекты развития конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой). множественные аномалии разных систем организма.

Нарушения развития.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция вальпроата может повлечь за собой нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, подвергавшихся его влиянию. Этот риск, вероятно, дозозависим, однако установить на основании имеющихся данных граничное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена.

Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, показали, что примерно в 30-40% случаев отмечалась задержка их развития: задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки (разговорный язык и понимание языка) и нарушение памяти.

Коэффициент интеллекта (IQ), определяемый у детей школьного возраста (6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Данные о долгосрочных последствиях ограничены.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (приблизительно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей изучаемой популяцией.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, при внутриутробном развитии подвергавшихся влиянию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Женщины репродуктивного возраста (см. выше и раздел «Особенности применения»).

Препарат Энкорат Хроно не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие средства лечения неэффективны или плохо переносятся пациенткой. В случае невозможности применения других средств лечения препарат Энкорат Хроно можно назначить только при условии соблюдения требований Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»), в частности:

• Пациентка не беременна (негативные результаты анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в начале лечения и периодически во время лечения);
• пациентка использует по крайней мере один эффективный метод контрацепции;
• пациентка проинформирована о рисках применения вальпроата во время беременности.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо выполнять повторную оценку соотношения польза/риск через регулярные интервалы времени на фоне лечения (по крайней мере, ежегодно).

Если женщина планирует беременность.

Лечение вальпроатом женщин, которые планируют забеременеть или беременны, необходимо переоценить. По возможности следует принять все меры по замене препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением и до прекращения применения методов контрацепции (см. «Особенности применения»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по риску применения вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения о планировании семьи.

Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или пороки развития из-за экспозиции вальпроата.

Беременные женщины.

Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Если принимающая вальпроат женщина забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.

Во время беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус гипоксии у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременного и нерожденного ребенка.

Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется указанное ниже. Следует применять низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. «Способ применения и дозы»).

Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по поводу случая лечения препаратом во время беременности.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг для выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

Перед родами.

Перед родами у женщины следует выполнить анализы с оценкой показателей свертывания крови, включая, в частности, определение содержания тромбоцитов, уровня фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время (а ЧТВ)).

Применение добавок, содержащих фолаты, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что характерно для любой беременности. Однако имеющиеся доказательные данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или недостатки развития из-за экспозиции вальпроата.

Риск для новорожденных.

Зафиксированы частные случаи геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых получали вальпроат натрия/вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией и гипофибриногенемией. Также сообщали о случаях афибриногенемии, некоторые из которых были летальными. Однако этот синдром следует отличать от снижения уровней факторов свертывания крови, зависимых от витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не позволяют исключить нарушение гемостаза у ее новорожденного ребенка.

В связи с этим для новорожденных следует проводить анализ крови с определением количества тромбоцитов, плазменного уровня фибриногена, тесты на свертываемость крови и определения уровня факторов свертывания крови.

Случаи гипогликемии были зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение ІІІ триместра беременности.

Случаи гипотиреоза зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности.

Абстинентный синдром отмены (в частности, возбуждение, раздражительность, повышенная возбудимость, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезия, нарушения тонуса, тремор, судороги и нарушения питания) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение последнего триместра беременности.

Контроль состояния новорожденных/детей постарше.

У детей, подвергшихся влиянию вальпроата во время своего внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение.

Период кормления грудью. Экскреция вальпроата натрия в грудное молоко составляет примерно 1-10% от его концентрации в сыворотке крови. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались нарушения со стороны крови. Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить/воздержаться от приема препарата Энкорат Хроно, следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы для лечения женщины.

Фертильность.

Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышении уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых сообщалось, отмечается, что фертильная дисфункция обратима и исчезает после прекращения лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Из-за возможных нежелательных эффектов препарат Энкорат Хроно может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Пациентам следует предупредить об опасности возникновения сонливости, особенно при комплексной противосудорожной терапии или при применении препарата в комбинации с бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения и дозы

Подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста.

Лечение вальпроатом должно быть инициировано и контролироваться специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии.

Вальпроат не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или непереносимыми. В этом случае вальпроат назначают в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпилепсия.

Обычная доза. Суточную дозу определяют в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату достаточно широк. Оптимальную дозу определяют в соответствии с полученным клиническим ответом. При неудовлетворительном контроле судорог или подозрении на возможность развития побочных реакций может потребоваться, кроме клинического наблюдения, определение концентрации лекарственного средства в плазме крови.

Как монотерапия первой линии.

Благодаря лекарственной форме Хроно (пролонгированное действие) суточную дозу можно применять за один прием. В идеале препарат следует принимать в начале еды. Чаще следует применять следующие суточные дозы:

- 25 мг/кг для детей;

- 20-25 мг/кг для подростков;

- 20 мг/кг для взрослых;

- 15–20 мг/кг для пожилых людей.

Если возможно, терапию препаратом Энкорат Хроно следует начинать постепенно. Начальная доза составляет 10–15 мг/кг, затем ее следует повышать с интервалом 2–3 дня, достигая рекомендуемой суточной дозы примерно через неделю. После достижения необходимой дозы лекарственного средства, применяемого в качестве монотерапии, например 15 мг/кг/сутки для лиц пожилого возраста; 20 мг/кг/сутки для взрослых или подростков; 25 мг/кг/сутки для детей, может потребоваться наблюдение в течение определенного периода времени. Если клиническая эффективность на этом этапе удовлетворительная, следует продолжать соблюдать эту дозу.

В редких случаях, особенно при монотерапии, бывает необходимо применение суточных доз выше 25 мг/кг, для лиц пожилого возраста, 30 мг/кг для взрослых или подростков или 25 мг/кг для детей.

Если эти дозы до сих пор не позволяют достичь контроля судорог, можно продолжать повышать дозы. Если суточная дозировка превышает 50 мг/кг, рекомендуется разделять ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клинические наблюдения и контроль показателей биохимического анализа крови (см. Особенности применения).

Применение препарата Энкорат Хроно в сочетании с другими противоэпилептическими средствами.

Приступать к применению вальпроата натрия следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно схожа с дозой, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть увеличена на 5–10 мг/кг.

Также следует учитывать влияние препарата Энкорат Хроно на другие противоэпилептические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Замена другого противоэпилептического средства на препарат Энкорат Хроно.

Если планируется постепенно и полностью заменить предыдущее лекарственное средство препаратом Энкорат Хроно, то его следует применять в соответствии с рекомендациями для монотерапии первой линии. Дозу предыдущих лекарственных средств, особенно барбитуратов, сразу следует уменьшить, после чего постепенно снижать их дозу до полной отмены. Отмена должна продолжаться 2–8 недель.

Эпизоды мании у пациентов с биполярными расстройствами.

Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг/кг/сут. Эту дозу необходимо как можно быстрее увеличивать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, позволяющая достичь желаемого клинического эффекта.

Обычно желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг/мл.

Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства составляет 1000-2000 мг/сут. Редко доза может быть увеличена до максимального уровня – 3000 мг/сут. Следует корректировать дозу в соответствии с индивидуальным клиническим ответом.

Дети и подростки: эффективность и безопасность применения Энкорат Хроно для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не исследовались.

Профилактика рецидивов эпизодов мании, которыми сопровождаются биполярные расстройства.

Доза профилактики рецидивов соответствует наименьшей эффективной дозе, которая позволяет надлежащим образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.

Специальные инструкции по дозировке. Таблетку проглатывают целиком, не измельчая и не разжевывая ее.

Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом следует начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Препарат следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. Обычно препарат Энкорат Хроно назначают как монотерапию в самой низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, по возможности, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу следует разделять по крайней мере на два приема.

Дети.

Препарат назначают детям с массой тела более 20 кг.

Эту лекарственную форму не рекомендуется применять детям до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Детям младше 3 лет рекомендуется применение вальпроата в качестве монотерапии, но до начала терапии следует тщательно оценить терапевтическую пользу вальпроата относительно риска поражения печени или развития панкреатита (см. раздел «Особенности применения»).

Необходимо избегать одновременного применения салицилатов для лечения детей до

3 лет из-за риска развития гепатотоксичности.

У пациентов до 18 лет оценка эффективности и безопасности применения препарата Энкорат Хроно для лечения маниакальных эпизодов, ассоциирующихся с биполярными расстройствами, не проводилась.

Передозировка

При плазменных концентрациях выше в 5-6 раз терапевтического максимума возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.

Признаки острой массивной передозировки (концентрация в плазме крови в 10-20 раз превышает максимальные терапевтические уровни) обычно включают: поверхностную или глубокую ком, мышечную гипотонию, гипорефлексию, миоз, расстройства дыхательной функции, метаболический ацидоз, артериальную гипотензию, артериальную гипотензию.

Бывали случаи, когда массивная передозировка заканчивалась летальным исходом. Однако прогноз при передозировке обычно благоприятный.

При передозировке симптомы могут варьироваться, при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможно возникновение судорог.

Сообщалось о случаях внутричерепной артериальной гипертензии, вызванной отеком головного мозга.

Наличие натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке.

Стационарные мероприятия при передозировке: промывание желудка может быть полезно в течение периода до 10-12 часов после приема препарата; необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции.

В нескольких частных случаях успешно применяли налоксон. При передозировке успешно применяли гемодиализ и гемоперфузию.

Побочные реакции

Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Врожденные, родственные и генетические расстройства, врожденные пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях возникновения тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда летальную. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, обычно транзиторным.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, заболевание десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боли в верхней части живота, диарея, которые часто наблюдаются у некоторых пациентов в начале лечения, но они обычно проходят через несколько дней без отмены лечения.. Частоту возникновения этих расстройств можно значительно снизить, если принимать препарат во время или после еды.

Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см. «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы.

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства**, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головные боли, нистагм, тошнота или головокружение.

Нечасто: кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый синдром паркинсонизма**, атаксия, парестезия, усиление судорог (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивные расстройства. Сообщалось о случаях седации (особенно при приеме с другими противосудорожными препаратами). При монотерапии такие случаи были преходящими и возникали редко в начале лечения.

*Ступор и летаргия, которые могут привести к транзиторной коме/энцефалопатии; они могут быть изолированы или связаны с увеличением частоты приступов энцефалопатии во время терапии, их проявления уменьшаются после прекращения приема или уменьшения дозы препарата. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после внезапного повышения дозы вальпроата.

** Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований.

Со стороны психики.

Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия, возбуждение, нарушение внимания.

Редко: анормальное поведение, психомоторная гиперактивность, трудности с обучением.

* Эти побочные реакции главным образом наблюдаются у детей.

Метаболические и алиментарные нарушения.

Часто: гипонатриемия; увеличение массы тела (поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать).

Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особенности применения»), ожирение.

*Зафиксированы единичные случаи умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов по оценке функции печени, особенно на фоне политерапии. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не необходимо. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вириллизм, акне, облысение у мужчин и/или повышение уровня андрогенных гормонов).

Редко: гипотиреоз (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Со стороны системы крови.

Часто: анемия, тромбоцитопения. Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые обычно проявлялись в систематическом порядке и не имели никаких клинических последствий. У пациентов с асимптомной тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, если возможно, с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания обычно приводит к устранению тромбоцитопении.

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: аплазия костного мозга, включая истинную эритроцитарную аплазию, агранулоцитоз; макроцитарная анемия, макроцитоз.

Сообщалось об отдельных случаях уменьшения уровня фибриногена и/или увеличения протромбинового времени (особенно при применении высоких доз препарата) обычно без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: повышенная чувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция (восстановление роста волос обычно происходит в течение 6 месяцев), поражение ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто: ангионевротический отек, сыпь, нарушение роста волос (необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром медикаментозной повышенной чувствительности к препарату.

Со стороны репродуктивной системы.

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: влияние на сперматогенез, в частности снижение подвижности сперматозоидов (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»); поликистоз яичников.

Очень редко: гинекомастия.

Со стороны сосудов.

Часто: кровотечение (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: васкулит.

Со стороны органов зрения.

Редко диплопия.

Со стороны органов слуха.

Часто: глухота, причинно-следственная связь не установлена.

Со стороны мочевыделительной системы.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони, ассоциированный с приемом вальпроата, но механизм действия пока не выяснен.

Общие нарушения.

Нечасто гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Со стороны костно-мышечной системы.

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, получающих длительную терапию с применением вальпроата. Механизм, с помощью которого вальпроат оказывает влияние на метаболизм костной ткани, не определен.

Редко: системная красная волчанка и рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны дыхательной системы.

Нечасто:Плевральный выпот.

Результаты исследований.

Редко: снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, продление протромбинового времени, продление активированного частичного тромбопластинового времени, продление тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения) (см. разделы «Особенности применения» и «Особенности применения» в период беременности или кормления грудью»), дефицит биотина/дефицит биотинидазы.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы).

Редко: миелодиспластический синдром.

Вспомогательное вещество желтое мероприятие FCF (E 110), содержащееся в составе препарата, может вызывать аллергические реакции.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 200 мг: по 10 таблеток в стрипе, по 3 стрипа в картонной коробке.

Таблетки по 300 или 500 мг: по 10 таблеток в стрипе, по 1 или по 3 стрипа в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.

Адрес

Сурвей №214, Участок №20, Гавт. Индл. Эрия, Фаза II, Пипариа, Сильвасса – 396230, У. Т. Дадра и Нагар Хавели, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины