ЭПИРУБИЦИН АККОРД

Состав

действующее вещество: эпирубицина гидрохлорид;

1 мл раствора содержит 2 мг гидрохлорида эпирубицина;

другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная 37 %, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: - прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Код ATХ L01D B03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия эпирубицина связан с его способностью связываться с ДНК. Исследования на клеточных культурах показали, что эпирубицин быстро проникает в клетки, размещается в клеточном ядре, подавляя синтез нуклеиновых кислот и митоз. Доказано действие эпирубицина на широкий спектр экспериментальных новообразований: лейкозы L1210 и P388, саркома SA180 (солидная и асцитическая формы), меланома B16, рак молочной железы, рак легких Левиса, опухоли толстой кишки 38. Эффективен также меланома, рак молочной железы, легких, простаты и яичников).

Фармакокинетика.

У пациентов без нарушений функции печени и почек после приема эпирубицина в дозе 60–150 мг/м2наблюдается трехфазное выведение препарата из плазмы крови, очень быстрое в начальной фазе и медленное в заключительной. Средний период полувыведения препарата (Т1/2) составляет около 40 часов. Главными метаболитами являются эпирубицинол (13-ОН эпирубицин) и глюкурониды эпирубицина и эпирубицинала. Процесс 4'-O-глюкоронидации отличает эпирубицин от доксорубицина и может отвечать за более быстрое выведение эпирубицина и снижение его токсичности. Концентрация в плазме главного метаболита препарата – 13-OH производной (эпирубицинол) – всегда меньше, чем препарата, и фактически соответствует концентрации неизмененной активной субстанции. Эпирубицин выводится преимущественно печенью, в течение 72 часов в желчи выявляется примерно 40% применяемой дозы; высокие показатели клиренса в плазме крови (0,9 л/мин) доказывают, что медленная экскреция вызвана в основном значительным распределением препарата в тканях.

Приблизительно 9–10% применяемой дозы удаляется с мочой в течение 48 часов.

У пациентов с карциномой in situ мочевого пузыря концентрация эпирубицина в плазме крови после внутрипузырного применения обычно составляет

Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Показания

Эпирубицин применяют для лечения ряда неопластических состояний, в том числе:

• рака молочной железы;
• рака желудка.

Показано, что эпирубицин при внутрипузырном введении эффективен для лечения:

• поверхностного рака мочевого пузыря;
• карциномы in situ мочевого пузыря;
• внутрипузырной профилактики рецидивов поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к эпирубицину или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства, к другим антрациклинам и антраценедионам;
• период кормления грудью.

Внутривенное введение эпирубицина противопоказано при:

• персистирующей миелосупрессии вследствие предварительной химио- или лучевой терапии и/или после применения лекарственных средств, имеющих потенциальное кардиотоксическое воздействие;
• предварительной терапии максимальными кумулятивными дозами других антрациклинов (например, доксорубицина или даунорубицина) или антраценедионов;
• сердечной недостаточности и других кардиологических заболеваниях, в том числе в анамнезе;
• острой системной (генерализованной) инфекции;
• тяжелых нарушениях функции печени;
• тяжелых аритмиях;
• нестабильной стенокардии;
• кардиомиопатии.

Внутрипузырное введение эпирубицина противопоказано при:

• инфекциях мочевыводящих путей;
• инвазивных опухолях, проникающих в стенку мочевого пузыря;
• проблемах катетеризации;
• воспалениях мочевого пузыря;
• гематурия.

Особые меры безопасности

Приготовление раствора для инфузий должно производиться в асептических условиях квалифицированным персоналом в отведенном асептическом пространстве. Медицинские работники должны быть обеспечены необходимыми средствами защиты – перчатками, очками, фартуком, маской. Во избежание попадания лекарственного средства в глаза следует использовать защитные очки. При случайном попадании эпирубицина в глаза их следует промыть большим количеством воды и/или 0,9% раствором хлорида натрия и обратиться за помощью к врачу. В случае случайного попадания эпирубицина на кожу пораженного участка следует тщательно промыть водой с мылом или раствором бикарбоната натрия; не следует тереть кожу щеткой; после снятия перчаток всегда мыть руки. Если лекарственное средство было разлито, остатки следует устранить пропиткой, используя 1% раствор натрия гипохлорита, а затем воду. Все средства, которые контактировали с препаратом (шприцы, иглы, чистящие средства) при приготовлении или введении лекарственного средства, а также при разведении раствора для инфузий, неиспользованные остатки или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями по обращению с цитотоксическими средствами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эпирубицин предпочтительно применяют в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, в результате чего могут возникать симптомы аддитивной токсичности, особенно костный мозг и пищеварительный тракт.

Применение эпирубицина в химиотерапии с другими лекарственными средствами, оказывающими потенциальное кардиотоксическое воздействие, а также в сочетании с кардиоактивными веществами (например, блокаторами кальциевых каналов) требует мониторинга работы сердца в течение всего периода лечения.

Эпирубицин интенсивно метаболизируется печенью. Изменения работы печени могут влиять на метаболизм, фармакокинетику, эффективность терапии и/или токсичность эпирубицина.

Антрациклины, в том числе эпирубицин, не следует применять в сочетании с другими кардиотоксическими средствами, за исключением случаев, когда работа сердца пациента тщательно контролируется. Пациенты, получающие антрациклины, после завершения лечения другими кардиотоксическими средствами, особенно имеющими длительный период полувыведения, например трастузумаб, могут находиться в группе повышенного риска развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет 28,5 дней. Этот препарат может находиться в кровообращении до 24 недель после применения. Следует избегать лечения антрациклинами до 24 недель после окончания лечения трастузумабом, если это возможно. При необходимости их применения до истечения этого времени рекомендуется тщательный мониторинг работы сердца пациента.

Следует избегать прививки живой вакциной пациентов, применяющих эпирубицин. Пациенты могут получать инактивированные (убитые) вакцины, но ответы на них могут быть с задержкой.

Циметидин 400 мг 2 раза в сутки применим к эпирубицину 100 мг/м2 каждые три недели вызвал 50% увеличение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) эпирубицина и 41% увеличение AUC эпирубицинала (конечное p

После применения эпирубицина к паклитакселу может возникать повышение плазменных концентраций неизмененного эпирубицина и его метаболитов, причем эти метаболиты неактивны и не оказывают токсического воздействия. Одновременное применение паклитаксела и доцетаксела не влияло на фармакокинетику эпирубицина, только когда эпирубицин применялся к таксанам.

Комбинация эпирубицина и паклитаксела может применяться при соблюдении 24-часового перерыва между инфузиями обоих препаратов.

Дексверапамил может влиять на фармакокинетику эпирубицина и, возможно, усугублять его миелосупрессивное влияние.

В одном из исследований было обнаружено, что доцетаксел, применяемый немедленно после эпирубицина, может увеличивать концентрацию его метаболитов.

Хинин может ускорять начальное распределение эпирубицина из крови в ткани и влиять на прохождение эпирубицина в эритроциты.

Одновременное применение интерферона -2b может вызывать как уменьшение конечного периода полувыведения, так и полное выведение эпирубицина.

Возможно значительное нарушение гемопоэза в случае более раннего лечения препаратами, влияющими на функцию костного мозга (т.е. цитостатиками, сульфонамидом, хлорамфениколом, дифенилогидантоином, производными амидопирина, антиретровирусными средствами).

Особенности применения

Общие советы. Лекарственное средство Эпирубицин Аккорд следует применять исключительно под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Кроме того, должны быть доступны все диагностические и терапевтические средства для лечения возможных осложнений, связанных с угнетением функции костного мозга, особенно при высокодозном применении эпирубицина.

До начала лечения эпирубицином пациент должен полностью восстановиться от последствий острой токсичности (воспаления слизистой ротовой полости, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), связанной с предварительным применением цитотоксических средств.

Побочные проявления при лечении высокими дозами эпирубицина (≥90 мг/м2 в течение 3–4 недель) в целом сходны с возникающими при применении стандартных доз (2 в течение 3–4 недель), однако в отдельных случаях высокодозовая терапия приводит к усилению проявлений нейтропении, стоматита/мукозита и требует постоянного контроля состояния пациента, учитывая возможность возникновения клинических осложнений, связанных со значительной миелосупрессией.

Кардиотоксичность. Лечение антрациклинами связано с риском возникновения нарушений работы сердца, которые могут проявиться как сразу (ранние), так и позже (отсроченные).

Ранняя кардиотоксичность, возникающая вследствие применения эпирубицина, характеризуется развитием синусовой тахикардии и/или изменениями кривой электрокардиограммы (ЭКГ) (например, неспецифическими изменениями S-T сегмента T-волны), тахиаритмии, в том числе преждевременным сокращением желудочка, желудочковой тадикардии и желудочковой тадикардии. и блокады ножки пучка Гиса. Эти изменения обычно не развиваются в позднюю кардиотоксичность, редко бывают клинически значимыми, их нельзя рассматривать как показания для прекращения лечения эпирубицином.

Отсроченная кардиотоксичность развивается в результате длительного лечения эпирубицином или в течение 2-3 месяцев после окончания лечения. Также были сообщения о более поздних проявлениях (от нескольких месяцев до года после окончания лечения).

Отсроченная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН) – одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, импит, асцит. ЗСН с угрозой для жизни является тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и является показанием для уменьшения дозы препарата.

С целью уменьшения риска развития тяжелой сердечной недостаточности, до начала (исходная оценка функционального состояния) и в процессе лечения обязательным является контроль работы сердца, в частности регулярный мониторинг ФВЛЖ, особенно среди пациентов с факторами риска и при применении более высоких кумулятивных доз антрациклина, с помощью количественных методов многократной оценки работы сердца – многоступенчатой радиоизотопной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ). Методы оценки работы сердца должны быть одинаковыми в течение всего периода лечения. После первых симптомов нарушения в работе сердца следует немедленно прекратить применение эпирубицина.

С увеличением общей накопительной дозы эпирубицина более 900 мг/м2 возрастает риск развития ЗСН. Учитывая возможный риск развития кардиомиопатии, превышать указанную кумулятивную дозу следует с особой осторожностью.

Факторами риска развития кардиотоксичности являются активные или скрытые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, предварительная лучевая терапия участка средостения/участка перикарда или лечение другими антрациклинами или антрацендионами, одновременное применение других лекарственных средств, которые могут подавлять сократительную способность сердца или кардиотоксических трастузумаба) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, кардиотоксичность, связанная с эпирубицином, может развиваться при применении более низких кумулятивных доз и независимо от наличия или отсутствия факторов риска. Существует возможность аддитивной токсичности эпирубицина и других антрациклинов или антрацендионов.

Миелосупрессия. Терапия эпирубицином, как и другими цитотоксическими средствами, может ингибировать функцию костного мозга, поэтому до начала и в процессе каждого цикла лечения следует оценивать гематологический профиль пациента, включая подсчет количества лейкоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются преимущественными проявлениями гематологической токсичности эпирубицина и являются наиболее частыми причинами снижения дозы лекарственного средства. В случае применения высоких доз эпирубицина симптомы лейкопении и нейтропении обычно более выражены, максимальная интенсивность наступает между 10 и 14 днями от начала введения. В большинстве случаев уровень лейкоцитов/нейтрофилов возвращается в норму на 21-й день после применения лекарственного средства.

Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают повышение температуры тела, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияние, гипоксию тканей или летальное последствие.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз с предлейкемической или без нее наблюдается у пациентов, получавших антрациклины, в том числе эпирубицин. Вторичный лейкоз возникает чаще при одновременном лечении эпирубицином с противоопухолевыми средствами, разрушающими ДНК, в сочетании с лучевой терапией, у пациентов, ранее не применявших цитотоксические препараты или при повышении дозы антрациклинов. Латентный период лейкоза может составлять 1–3 года.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Эпирубицин оказывает эметогенное действие. В течение короткого времени после применения лекарственного средства появляется мукоз/стоматит, который в течение нескольких дней может осложниться образованием язв на слизистой. У большинства пациентов этот побочный эффект исчезает на третьей неделе лечения.

Нарушения в работе печени. Основным путем выведения эпирубицина является гепатобилиарная система. Следует контролировать уровень билирубина и АСТ в сыворотке крови до начала и в процессе применения лекарственного средства Эпирубицин Аккорд. У пациентов с повышенной концентрацией билирубина и АСТ в сыворотке крови снижен клиренс лекарственного средства с одновременным ростом его токсичности. Таким пациентам рекомендуется понижение дозы препарата. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано лечение эпирубицином.

Нарушения в работе почек. До начала и во время лечения следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови. У пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови > 5 мг/дл следует соответственно корректировать дозу лекарственного средства.

Реакции в месте ввода. Возможно возникновение флебосклероза в результате инъекции у сосуда небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Для минимизации риска развития флебита/тромбофлебита в месте применения следует соблюдать рекомендованные методы введения препарата.

Экстравазация. Экстравазация эпирубицина во время внутривенного введения может повлечь боль, серьезное повреждение тканей (образование пузырей, тяжелый целлюлит), некроз тканей. При появлении признаков экстравазации во время введения лекарственного средства Эпирубицин Аккорд следует немедленно прекратить инфузию. Боль можно облегчить охлаждением места введения с поддержанием охлажденного состояния в течение 24 часов. Тщательно контролировать состояние пациента, поскольку некроз может развиться через несколько недель после экстравазации. В случае возникновения некроза необходимо проконсультироваться с пластическим хирургом по поводу возможной резекции пораженной ткани.

Остальные нарушения. Известны случаи тромбофлебита и тромбоэмболии, включая эмболию легочной артерии (в некоторых случаях летальную) при применении эпирубицина.

Синдром лизиса опухоли. Возможно возникновение гиперурикемии в результате значительного катаболизма пуринов, сопровождающего быстрый лизис неопластических клеток после применения лекарственного средства Эпирубицин Аккорд (синдром лизиса опухоли). Следует контролировать уровень мочевой кислоты, калия, фосфатов, кальция и креатинина в крови пациентов и принимать меры (восполнение потери жидкости, подщелачивание мочи, назначение аллопуринола) для минимизации развития потенциальных осложнений синдрома лизиса опухоли и предупреждения гиперурикемии.

Угнетение иммунитета/повышенная предрасположенность к инфекциям. Введение живых или аттенуированных (ослабленных) живых вакцин пациентам, у которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, в том числе эпирубицином, может привести к возникновению острых или летальных инфекций (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Со стороны репродуктивной системы. Эпирубицин может оказывать генотоксическое воздействие. Мужчины и женщины, применяющие лекарственное средство Эпирубицин Аккорд, должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения. Пациенты, которые планируют иметь детей после окончания лечения, должны обратиться за консультацией к генетику.

Дополнительные меры предосторожности при других способах введения

Внутрипузырное введение – возможно развитие признаков химического цистита (дизурии, полиурии, никтурии, болезненного мочеиспускания, гематурии, дискомфорта в области мочевого пузыря, некроза стенки мочевого пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание уделять проблемам с катетеризацией пациента (например, при непроходимости уретры в результате массивных интравезикальных опухолей).

Интраартериальное введение (транскатетерная эмболизация артерий с целью локальной или регионарной первичной или метастазирующей опухоли печени) может вызывать, кроме общей токсичности, качественно подобной той, которая наблюдается после внутривенного применения эпирубицина, локальные или регионарные нарушения (в том числе гастродуоденальные язвы , вследствие рефлюкса лекарственного средства в артерии желудка и сужения желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита. Кроме того, возможно развитие широкого некроза тканей, подвергшихся перфузии.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободно от натрия.

Утилизация остатков лекарственного средства. Не следует выбрасывать лекарственные средства в сточные воды или контейнеры для бытовых отходов. Все материалы, которые использовались при приготовлении и введении препарата, а также материалы, каким-либо другим образом контактировавшим с эпирубицином, следует утилизировать в соответствии с местными нормами по обращению с цитотоксическими средствами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Клинические исследования с участием беременных женщин не проводились.

Исследования, проведенные на животных, позволяют предполагать, что эпирубицин может оказать тератогенное влияние на плод у беременных женщин. Если эпирубицин применяется в период беременности или забеременеет во время применения этого лекарственного средства, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Лекарственное средство Эпирубицин Аккорд следует применять беременным женщинам только тогда, когда ожидаемая польза матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли эпирубицин в грудное молоко человека. Поскольку существует много препаратов, в том числе другие антрациклины, проникающие в грудное молоко, и в связи с возможностью возникновения серьезных побочных реакций у младенцев, женщинам следует прекратить кормление грудью до начала применения этого лекарственного средства.

Фертильность

Эпирубицин может повреждать хромосомы в репродуктивных клетках человека. Мужчины, применяющие лекарственное средство Эпирубицин Аккорд, должны использовать эффективные средства контрацепции и, если это уместно и возможно, обратиться за консультацией по забору и сохранению спермы в связи с возможностью возникновения необратимого бесплодия, вызванного лечением.

Эпирубицин может вызвать аменорею и преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет сообщений о побочных реакциях, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Лекарственное средство Эпирубицин Аккорд может вызывать эпизоды тошноты и рвоты, которые могут приводить к временному нарушению способности управлять автотранспортом и обслуживать механизмы.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Эпирубицин Аккорд предназначено исключительно для внутривенного или внутрипузырного применения.

Внутривенный ввод

Рекомендуется вводить препарат путем внутривенной инфузии через катетер (растворитель 0,9% раствор хлорида натрия), убедившись, что игла правильно введена в вену. При вливании соблюдать осторожность во избежание экстравазации раствора в окружающие ткани. При появлении признаков истечения лекарственного средства во внесосудистое пространство следует немедленно прекратить применение препарата.

Лечение стандартными дозами

При монотерапии эпирубицином рекомендуемая доза для взрослых составляет 60–90 мг/м2 поверхности тела. Лекарство Эпирубицин Аккорд следует вводить внутривенно в течение 3–5 минут. Введение препарата следует повторять с интервалами в 21 день в зависимости от функционального состояния костного мозга и системы кроветворения пациента.

При развитии токсических симптомов, в частности тяжелой нейтропении и/или нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении (которые могут сохраняться до 21 дня), может потребоваться изменение дозы или отсрочка применения следующей дозы.

Лечение высокими дозами

При лечении в высоких дозах можно вводить эпирубицин путем внутривенных болюсных инъекций продолжительностью 3–5 минут или путем внутривенных инфузий в течение 30 минут.

Мелкоклеточный рак легких. В монотерапии мелкоклеточного рака легких (у пациентов, ранее не получавших лечение) лекарственное средство следует применять по схеме: 120 мг/м2 в первый день, каждые 3 недели.

Рак молочной железы. В дополнительном лечении рака молочной железы на начальных стадиях с поражением лимфатических узлов рекомендуемые дозы эпирубицина варьируют от 100 мг/м2 (вводится однократно в 1-й день курса) до 120 мг/м2 (вводится в разделенных дозах в 1-й и 8-й день курса) каждые 3–4 недели, в комбинации с циклофосфамидом и 5-фторурацилом внутривенно, а также тамоксифеном перорально.

Особые группы пациентов. Пациентам пожилого возраста, больным с нарушениями работы костного мозга вследствие предварительного применения химиотерапии и/или лучевой терапии или с опухолевой инфильтрацией костного мозга, рекомендовано применение низших доз эпирубицина: 60–75 мг/м2при лечении стандартными дозами и 105–120 мг/м2при высокодозовой терапии. Общую дозу, рассчитанную на курс лечения, можно разделить на несколько приемов и применять последовательно 2–3 дня.

В таблице ниже приведены общие рекомендации по дозировке при монотерапии и комбинированной химиотерапии различных опухолей:

Доза эпирубицина (мг/м2)а
Показания при лечении рака	Монотерапия	Комбинированная терапия
Рак яичника	60–90	50–100
Рак желудка	60–90	50
Мелкоклеточный рак легких	120	120
Рак мочевого пузыря	50 мг/50 мл или 80 мг/50 мл (рак in situ) Профилактика: 50 мг/50 мл в неделю в течение 4 недель, затем ежемесячно в течение 11 месяцев

а Дозы обычно вводят в 1-й день курса или 1-й, 2-й и 3-й день с интервалами в 21 день.

Комбинированная терапия. В случае применения лекарственного средства Эпирубицин Аккорд в комбинации с другими цитотоксическими препаратами его дозу следует соответственно снизить. При определении максимальных кумулированных доз эпирубицина (обычно они составляют 720–1000 мг/м2) следует учитывать все препараты, которые применяются одновременно и имеют потенциальное кардиотоксическое воздействие.

Нарушение функции печени. Поскольку основным путем выведения эпирубицина является гепатобилиарная система, пациентам с нарушениями функции печени дозу следует снижать в зависимости от концентрации билирубина в сыворотке крови по следующей схеме:

Концентрация билирубина в сыворотке крови	АспАТ*	Снижение дозы
1,4–3 мг/100 мл	50 %
> 3 мг/100 мл	> 4 раза больше, чем верхний предел нормы	75 %

*AspAT – аспартатаминотрансфераза.

Нарушение функции почек. Ограниченное количество препарата выводится почками. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (креатинин сыворотки крови > 450 мкмоль/л) следует рассмотреть применение меньших начальных доз эпирубицина. Не нуждаются в коррекции дозы пациенты с умеренными нарушениями функции почек.

Внутрипузырное введение

Для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ лекарственным средством Эпирубицин Аккорд можно вводить внутрипузырно. Доказана эффективность применения эпирубицина для профилактики рецидивов после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря. Для лечения инвазивных опухолей, проникших через стенку мочевого пузыря, более эффективна системная химиотерапия или хирургическое вмешательство (см. "Противопоказания"), поэтому не следует применять препарат, вводя непосредственно в полость мочевого пузыря, в таких случаях.

Папиллярный переходноклеточный рак мочевого пузыря. Для лечения поверхностного рака мочевого пузыря рекомендуется следующая схема дозирования с применением таблицы разведения: 1 инфузия в неделю 50 мг/50 мл (растворители: физраствор, дистиллированная стерильная вода) в течение 8 недель.

При возникновении местной токсичности рекомендуется снижение дозы до 30 мг/50 мл. Карциномы in situ. Доза до 80 мг/50 мл (в зависимости от индивидуальной переносимости пациента).

Для профилактики. 4 дозы 50 мг/50 мл еженедельно с последующими 11 инстилляциями такой же дозы с интервалом в месяц.

Таблица разведения растворов, которые используют для инстилляций в мочевой пузырь

Необходимая доза эпирубицина	Объем эпирубицина 2 мг/мл раствора для инъекций	Объем растворителя – стерильной воды для инъекций или 0,9% стерильного раствора хлорида натрия.	Общий объем внутрипузырной инстилляции
30 мг	15 мл	35 мл	50 мл
50 мг	25 мл	25 мл	50 мл
80 мг	40 мл	10 мл	50 мл

Раствор следует содержать в мочевом пузыре в течение 1–2 часов. Чтобы избежать ненужного разбавления раствора мочой, следует сообщить пациенту о том, чтобы он не принимал никакой жидкости в течение 12 часов до инфузии. Во время инфузии пациент должен периодически изменять положение тела и быть проинструктированным по осуществлению мочеиспускания по истечении времени, предназначенного для инфузии.

Дети.

Не установлена эффективность и безопасность применения эпирубицина у детей.

Передозировка

Острая передозировка эпирубицином может вызвать тяжелую миелосупрессию (в основном лейкопению и тромбоцитопению), токсические нарушения со стороны пищеварительного тракта (в основном воспаление слизистой) и острые кардиологические осложнения. При применении антрациклинов возможно развитие скрытой сердечной недостаточности в срок от нескольких месяцев до нескольких лет после завершения лечения. Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов. При возникновении признаков сердечной недостаточности лечение проводить по стандартным рекомендациям.

Лечение передозировки. Симптоматическое поддерживающее лечение – переливание крови и изоляция пациента в стерильном помещении. Эпирубицин не выводится с помощью диализа.

Побочные реакции

Побочные реакции определяются по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Ожидается, что у более 10% пациентов, применяющих эпирубицин, возникнут побочные реакции. К наиболее распространенным побочным реакциям относятся: миелосупрессия, нежелательные реакции со стороны пищеварительного тракта, анорексия, алопеция, инфекция.

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции, конъюнктивит.

Нечасто: пневмония*, сепсис* и септический шок (могут быть следствием миелосупрессии).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы)

Нечасто острый лимфоцитарный лейкоз, вторичный миелоидный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее у пациентов, применявших эпирубицин в комбинации с антинеопластическими средствами, которые вызывают повреждение ДНК. Такие лейкозы имеют короткий латентный период (1–3 года).

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия* (лейкопения, гранулоцитопения и нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия).

Частота неизвестна: кровотечения и гипоксия тканей вследствие миелосупрессии.

* Высокие дозы эпирубицина безопасно применялись у большого количества пациентов, ранее не получавших лечение, с различными солидными опухолями, и вызывали желаемый терапевтический эффект, который не отличался от того, что наблюдался у пациентов, получавших лечение стандартными дозами, за исключением обратимой тяжелой нейтропении. (3 в течение периода

Со стороны иммунной системы

Редко: анафилактические реакции*.

Со стороны обмена веществ и метаболизма

Часто: понижение аппетита, обезвоживание*.

Редко: гиперурикемия в результате быстрого распада раковых клеток.

Со стороны нервной системы

Редко: головокружение.

Со стороны органов зрения

Очень часто: кератит.

Со стороны сердечной системы

Часто: желудочковая тахикардия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса, застойная сердечная недостаточность.

Редко: кардиотоксичность (изменения ЭКГ, тахикардия, аритмия, кардиомиопатия, (диспное, отек, гепатомегалия, асцит, отек легких, плевральный выпот, ритм галопа сердца)).

Сосудистые нарушения

Очень часто: приливы, флебит*.

Часто: кровотечение*, покраснение*.

Нечасто: эмболия, артериальная эмболия*, тромбофлебит*.

Частота неизвестна: шок, события тромбоэмболического характера, эмболия легочной артерии, в том числе с летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: легочная эмболия*.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: воспаление слизистых (может проявиться через 5–10 дней после начала лечения), стоматит, болезненные язвы, эрозии и кровотечения, преимущественно в области языка и подъязычной слизистой пищевода, воспаление пищевода, рвота, диарея, тошнота.

Часто: желудочно-кишечная боль*, эрозии*, язвы*.

Нечасто: желудочно-кишечное кровотечение*.

Частота неизвестна: пигментация щек*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: алопеция, кожная токсичность.

Часто: сыпь, зуд, пигментация ногтей*, кожные заболевания, гиперпигментация кожи*.

Нечасто: крапивница*, эритема*.

Частота неизвестна: локальная токсичность, кожные изменения, изменение цвета кожи и ногтей, фоточувствительность*, повышенная чувствительность облученной кожи (ретроспективная реакция на облучение)

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: хроматурия*, #.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень часто: аменорея.

Редко азооспермия.

Общие нарушения и изменения в месте ввода

Очень часто: недомогание, лихорадка*.

Часто: озноб*, эритема вдоль вены, в которую вводится препарат, локальная боль и некроз тканей (в случае непреднамеренного вневенозного введения препарата).

Нечасто: астения.

Редко: повышение температуры тела, головокружение, очень высокая температура тела, слабость.

исследование

Очень часто повышение активности трансаминаз.

Часто: бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка.

Травмы, отравления и осложнения после процедуры

Очень часто: химический цистит*,§,в некоторых случаях геморрагический (после внутрипузырного применения).

Частота неизвестна: рецидив побочных явлений лучевой терапии*, Д.

Внутрипузырное применение

Тяжелые системные побочные явления и аллергические реакции возникают редко, поскольку лишь небольшое количество активного вещества всасывается в системное кровообращение после введения лекарственного средства.

Часто: местные реакции, например ощущение жжения и учащение мочеиспускания (полакиурия). Известны частные случаи бактериального или химического цистита. Указанные нежелательные побочные реакции в большинстве случаев обратимы.

*Побочные реакции обнаружены в постмаркетинговый период.

#Окрас мочи в красный цвет на 1–2 дня после применения лекарственного средства.

• После внутрипузырного применения препарата.

ДПовышенная чувствительность облученной ранее кожи.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Срок годности после первого вскрытия контейнера. Флаконы предназначены только для одноразового использования, а любые неиспользованные остатки лекарственного средства следует утилизировать в соответствии с местными нормами по обращению с цитотоксическими средствами. С микробиологической точки зрения препарат следует применять сразу после первого прокалывания резиновой пробки. Если лекарственное средство не используется немедленно, за сроки и условия его хранения несет ответственность лицо, вводящее лекарственное средство.

Срок годности раствора после разбавления. Лекарственное средство Эпирубицин Аккорд можно разбавлять в асептических условиях с помощью 5% р-ра глюкозы или 0,9% р-ра хлорида натрия и вводить в виде внутривенной инфузии. С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если лекарство не используется немедленно, за время и условия хранения перед использованием отвечает потребитель. Срок хранения разбавленного раствора не должен превышать 24 ч при температуре от 2°C до 8°C, за исключением случаев, когда раствор был приготовлен в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в холодильнике (2–8 °С). Не замораживать. Хранить флакон в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Несовместимость

Следует избегать длительного контакта с любыми растворами с щелочным рН (включая растворы, содержащие бикарбонат натрия), поскольку это может привести к гидролизу (распаду) действующего вещества. Использовать только растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Раствор для инъекций и разбавленный раствор не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Известно о физической несовместимости с гепарином.

Упаковка

5 мл (10 мг/5 мл) или 25 мл (50 мг/25 мл) во флаконе, по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Аккорд Хелскеа Полска Сп. с o.o. Склад Импортера/Accord Healthcare Polska Sp.

з о.о. Склад импортера.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

ул. Лутомерская 50, Пабьянице, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Польша.

Заявитель

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о./Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Обращение по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации, принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте по адресу: PVUkraine@accord-healthcare.com.

Местонахождение заявителя

улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша/7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Польша.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины