РОКСЕРА® ПЛЮС

Состав

действующие вещества: розувастатин, езетимиб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 5 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг езетимиба или 10 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг езетимиба, или 15 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и езетимиба, или 20 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг езетимиба, или 40 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг езетимиба;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза; маннит (E 421); кросповидон, тип А; натрия кроскармелоза; магния стеарат; повидон К 30; натрия лаурилсульфат; кремния диоксид коллоидный безводный;

пленочная оболочка: лактозы моногидрат, гипромелоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172) (содержится в таблетках 10 мг/10 мг и 15 мг/10 мг), железа оксид красный (Е 172) (содержится в таблетках 15 мг/10 мг, 20 мг/10 мг и 40 мг/10 мг), железа оксид черный (Е 172) (содержится в таблетках 40 мг/10 мг).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг/10 мг: белого или почти белого цвета, круглые, несколько выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой R1 с одной стороны;

таблетки 10 мг/10 мг: от бледно-коричневато-желтого до бледно-коричнево-желтого цвета, круглые, несколько выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой R2 с одной стороны;

таблетки 15 мг/10 мг: бледно-розово-оранжевого цвета, круглые, несколько выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой R3 с одной стороны;

таблетки 20 мг/10 мг: бледно-розового цвета, круглые, несколько выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой R4 с одной стороны;

таблетки 40 мг/10 мг: от бледно-серовато-фиолетового до бледно-серо-фиолетового цвета, круглые, несколько выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой R5 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с другими гиполипидемическими средствами. Розувастатин и езетимиб. Код ATX C10B A06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, лимитирующим скорость фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для понижения концентрации холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и приводит к угнетению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПНП и ЛПНП.

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов, несколько увеличивает количество холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он уменьшает также количество аполипопротеина В, холестерина неЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-И. Розувастатин уменьшает также соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего холестерина/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПНП/ХС-ЛПВП и соотношения аполипопротеина В/аполипопротеина А-I.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 нед после начала терапии розувастатином, через 2 нед лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели после начала лечения.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин показал свою эффективность у взрослых с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как пациенты с сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией в анамнезе.

По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS); 1998); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (

Эзетимиб

Эзетимиб – это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно ингибируют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб перорально активен и имеет механизм действия, отличный от других классов холестериноснижающих препаратов (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью езетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб локализуется на щеточной полоске тонкой кишки и ингибирует абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное понижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией езетимиб на 54% снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо. Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности езетимиба по подавлению абсорбции холестерина. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются прямопроприционально до уровня общего холестерина и ХС-ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС-ЛПВП.

Одновременное применение езетимиба со статинами показало эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и острыми коронарными синдромами в анамнезе.

Клиническая эффективность и безопасность

По данным клинических исследований, применение езетимиба как монотерапии или в комбинации со статинами значительно снижает уровень общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеида В (апо-В), триглицеридов и повышает уровень ХС-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.

Фармакокинетика

Розувастатин

Абсорбция

Максимальная концентрация (Cmax) розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, являющейся первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Метаболизм розувастатина ограничен (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом метаболизма на основе цитохрома Р450. CYP2C9 был основным изоферментом, участвовавшим в метаболизме, тогда как изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются N-дезметил и лактон. Метаболит N-дезметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, а форма лактон считается клинически неактивной. Более 90% фармакологической активности, направленной на подавление циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы, обеспечивается розувастатином.

Вывод

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а остаток выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет около 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Средний геометрический клиренс из плазмы составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина проходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет немаловажную роль в выведении розувастатина из печени.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Нет клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на такую у взрослых добровольцев.

Раса

Фармакокинетические исследования показывают повышение примерно в 2 раза медианы площади под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) и Сmax розувастатина у представителей монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианы AUC и Сmax. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого различия в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Пациенты с почечной недостаточностью

При исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек болезнь почек легкой или умеренной степени не влияла на концентрацию розувастатина или его метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина

Пациенты с печеночной недостаточностью

Во время исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции печени при печеночной недостаточности с показателями 7 и менее по классификации Чайлда-Пью повышение экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако повышенная системная экспозиция по меньшей мере вдвое наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 по сравнению с пациентами с меньшими показателями по классификации Чайлда – Пью. Опыт применения пациентам с показателями 9 и более по классификации Чайлда-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

В фармакокинетике ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, в том числе розувастатина, принимают участие транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У больных с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного влияния розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким влиянием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых обнаружены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Дети

Два фармакокинетических исследования розувастатина (в форме таблеток), в котором приняли участие пациенты в возрасте 10-17 или 6-17 лет (в общей сложности 214 пациентов) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, показали, что влияние препарата у детей соответствует влиянию препарата у взрослых пациентов. Влияние розувастатина было предусмотрено в расчете дозы и в 2-летний период времени.

Эзетимиб

Абсорбция

После приема внутрь езетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид).

Среднее значение Сmax в плазме крови езетимиба-глюкуронида достигается через 1-2 часа, а езетимиба - через 4-12 час.

Абсолютную биодоступность езетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водном растворе для инъекций.

Одновременное употребление пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность езетимиба, в частности езетимиба в дозировке 10 мг. Эзетимиб можно принимать независимо от еды.

Распределение

Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7% и 88–92% соответственно.

Метаболизм

Метаболизм езетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением из желчи. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют примерно 10–20% и 80–90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения езетимиба и езетимиба-глюкуронида составляет около 22 часов.

Вывод

После приема добровольцами внутрь 20 мг14С-езетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93% суммарного езетимиба от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови не наблюдалось уровней радиоактивности, которые можно определить.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика езетимиба одинакова для взрослых и детей от 6 лет. Для детей до 6 лет данные фармакокинетических исследований недоступны. Клинический опыт применения езетимиба детям и взрослым включал пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) концентрация в плазме крови общего езетимиба примерно вдвое выше, чем у младших пациентов (18–45 лет). Снижение ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и у молодых пациентов, принимающих езетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного приема 10 мг езетимиба средние значения площади под кривой «концентрация в плазме – время» (АUC) общего езетимиба были в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью). , чем у здоровых добровольцев В течение 14-дневного исследования применения езетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) значение AUC общего езетимиба возрастало примерно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания езетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) неизвестны, езетимиб не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приема 10 мг езетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 г2) среднее значение AUC общего езетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

В этом исследовании у одного пациента (имевшего почечный трансплантат и получавшего мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего езетимиба был выше в 12 раз.

Стать

Концентрация в плазме общего езетимиба несколько выше (примерно на 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих езетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Показания

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Препарат Роксера® Плюс показан для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений как заместительная терапия у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и езетимиба в качестве монокомпонентных препаратов в тех же препаратах. что и в комбинированном препарате.

Первичная гиперхолестеринемия/гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Препарат Роксера® Плюс показан как вспомогательная терапия к диете или другим нефармакологическим мероприятиям (например, физические упражнения, снижение массы тела) для лечения взрослых пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременно. как монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Противопоказания.

Лекарственное средство Роксера® Плюс противопоказан при:

- повышенной чувствительности к действующим веществам или к другим компонентам лекарственного средства;

- активном заболевании печени, в том числе устойчивом повышении уровней сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любых повышениях уровней трансаминаз в сыворотке, втрое превышающих верхнюю границу нормы (ВМН);

- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина

- миопатии;

- сопутствующем лечении циклоспорином;

- одновременном применении комбинации софосбувира/велпатасвира/воксилапревира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

- беременности и во время периода кормления грудью; женщинам репродуктивного возраста, не использующим соответствующие средства контрацепции.

Препарат Роксера® Плюс таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 40 мг/10 мг, противопоказан пациентам с миопатией или уже имеющимися факторами развития миопатии/рабдомиолиза; такие факторы включают: умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение противопоказано

циклоспорин

Одновременное применение препарата Роксера® Плюс с циклоспорином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Одновременное применение не рекомендовано

Ингибиторы протеазы

Сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно повышать системную экспозицию розувастатина, хотя точный механизм этого взаимодействия неизвестен (см. таблицу 1). В частности, в фармакокинетическом исследовании сопутствующее применение розувастатина 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно трехкратным и семикратным увеличением показателей равновесного AUC и Сmax. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинированных препаратов ингибиторов протеаз возможно только после тщательной корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»), а также таблицу 1 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами. и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций его в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», а также таблицу 1 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Фибраты

Сопутствующее применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Сmax и AUC розувастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая данные специальных исследований, значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск развития миопатии при сопутствующем приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они могут вызывать миопатию. Доза 40 мг/10 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам необходимо начинать терапию дозой 5 мг розувастатина.

У пациентов, принимающих езетимиб и фенофибрат, существует риск развития холелитиаза и желчнокаменной болезни (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего езетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»).

Параллельный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрацию общего езетимиба (приблизительно в 1,5–1,7 раза соответственно). Комбинированная терапия езетимибом и другими фибратами не исследовалась.

Фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе доклинических исследований на животных езетимиб увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с применением езетимиба, не может быть исключен.

Фузидова кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счет сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Другие взаимодействия

Антациды

Одновременный прием антацидов снижает степень абсорбции езетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое понижение степени абсорбции не считается клинически значимым.

Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащих гидроксид алюминия и гидроксид магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Антикоагулять

Одновременное применение езетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении международного нормализованного соотношения (МЧС) у пациентов, которым езетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении езетимиба к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходимо мониторинг МЧС должным образом (см. раздел «Особенности применения»).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение МЧС.

Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МЧС.

Эритромицин

Известно, что одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Исследования in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственные взаимодействия из-за метаболизма, опосредованного цитохромом Р450, не ожидаются. Клинически значимое взаимодействие между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось.

В доклинических исследованиях было обнаружено, что езетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не отмечались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между езетимибом и лекарственными средствами, метаболизируемыми цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4- или N-ацетилтрансферазой.

Холестирамин

При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного езетимиба (езетимиб и езетимиб-глюкуронид) уменьшалось приблизительно на 55%. При добавлении езетимиба в холестирамин постепенное снижение ХС-ЛПНП может замедлиться (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дигоксин

Учитывая данные специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Тикагрелор

Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях совместный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолиза. Рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК при одновременном применении тикагрелора и розувастатина.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости сопутствующего применения розувастатина с другими лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или выше, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение), а при применении с комбинацией атазанавира/ритонавира — 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы лекарственного средства.® Плюс более 20 мг.

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или больше
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг / 100 мг / 100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев	10 мг один раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг один раз в день 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Симеприверь 150 мг один раз в сутки, 7 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,8 раза
Велпатасвир 100 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	­ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки/дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	­ 2,6 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	­ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней	5 мг один раз в сутки, 7 дней	­ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней	20 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг нагрузочная доза, после которой 75 мг через 24 часа	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки	Неизвестно	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Снижение AUC розувастатина
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкалин 50 мг трижды в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %

*Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой процентную разницу в отношении показателей при применении розувастатина в отдельности.

Увеличение отмечено значком ↑, отсутствие изменений — ↔, уменьшение — ↓.

**Было проведено несколько исследований взаимодействия с разными дозами розувастатина, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, не оказывавшие клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: аллегитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в день; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в день; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в день; рифампин 450 мг 7 дней 1 раз в день; силимарин 140 мг 5 дней 3 раза в день.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия езетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилестрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолана. Циметидин при комбинированной терапии с езетимибом не влиял на биодоступность езетимиба.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не являлась предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Были сообщения о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении езетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины одновременно с езетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии езетимибом и очень редко при применении езетимиба с другими средствами, с которыми связан риск возникновения рабдомиолиза.

Если возникло подозрение на миопию, проявляющееся мышечной слабостью и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз ВМН, прием езетимиба, любых статинов или других принимаемых одновременно лекарственных средств необходимо немедленно прекратить. Пациенты, начинающие терапию лекарственным средством Роксера® Плюс должны быть проинформированы о риске возникновения миопатии и должны немедленно сообщать о появлении любой мышечной боли, чувствительности или слабости (см. раздел «Побочные реакции»).

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если начальные уровни УК значительно повышены (> 5 раз от ВМН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что начальное значение УК более чем в 5 раз превышает ВНМ, не следует начинать применение препарата.

Перед началом лечения

Препарат Роксера® Плюс, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

– нарушение функции почек;

– гипотиреоз;

– наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

– наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

– злоупотребление алкоголем;

– возраст > 70 лет;

– ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);

– сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; Также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные уровни УК значительно повышены (>5 раз от ВМН), лечение начинать не следует.

В период терапии

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует измерять уровни УК. Применение препарата следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 раз от ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 раз от ВМН). При исчезновении симптомов и возвращении уровня УК к норме можно восстановить терапию препаратом Роксера.® Плюс или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. В регулярном мониторинге уровней УК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, что сохраняется даже после прекращения статинов.

В ходе клинических исследований не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применение препарата Роксера® Плюс в сочетании с гемфиброзилом не рекомендуется. Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата Роксера® Плюс в комбинации с фибратами следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Препарат Роксера® Плюс не следует применять пациентам с острыми серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые судороги).

Фузидова кислота

Препарат Роксера® Плюс не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации.

Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он испытывает симптомы, такие как мышечная слабость, боль или дряблость. Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение препарата Роксера® Плюс и фузидовая кислота возможна только под тщательным контролем.

Воздействие на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Применение препарата Роксера® Плюс 40 мг/10 мг противопоказан пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца спустя. Применение препарата Роксера® Плюс следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем втрое превышает верхний предел нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в послерегистрационный период была больше при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию препаратом Роксера® Плюс.

Известно о редких летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатина.

Во время исследований у пациентов, применявших комбинацию статин и езетимиб, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (≥3 раза от ВМН). Следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии препаратом Роксера.® Плюс и в соответствии с рекомендациями по статину (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Раса

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин в сочетании с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется до тех пор, пока доза розувастатина не будет скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Интерстициальное заболевание легких

Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. «Побочные реакции»). К симптомам нарушения относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызвать гипергликемию такого уровня, которая потребует лечения. Однако снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов превышает эту угрозу, и поэтому она не должна являться основанием для прекращения терапии статинами. По состоянию пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно действующим установкам.

В исследованиях зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Фибраты

Исследования по безопасности и эффективности одновременного применения езетимиба с фибратами не проводились. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего розувастатин/ езетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Антикоагулянты

При добавлении препарата Роксера® Плюс к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходимо осуществлять мониторинг МЧС должным образом.

Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет

Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ (индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков по шкале Танера у детей 10–17 лет оценивалось только в течение одного года. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не было обнаружено (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, и длительные эффекты применения розувастатина (>1 год) на половое созревание неизвестны.

В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня УК > 10 раз выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные» реакции»).

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. Назначая лекарственное средство, пациентам следует сообщать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и внимательно наблюдать за ними. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, следует немедленно прекратить применение лекарственного средства Роксера.® Плюс и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса — Джонсона или медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) при применении лекарственного средства Роксера® Плюс, лечение необходимо немедленно прекратить и дальше никогда не применять это лекарственное средство.

Препарат Роксера® Плюс содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Препарат Роксера® Плюс содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат Роксера® Плюс противопоказан в период беременности и кормления грудью (см. «Противопоказания»).

Период беременности

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка беременна в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Нет клинических данных о применении езетимиба в период беременности. Исследования на животных с применением езетимиба как монотерапии не выявили доказательств прямого или косвенного вредного влияния на беременность, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие.

Период кормления грудью

Препарат Роксера® Плюс не следует применять в период кормления грудью. Розувастатин проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, нуждающимся в лечении розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью.

Исследования показали, что езетимиб проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении езетимиба в грудное молоко человека.

Фертильность

Данные о влиянии езетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, розувастатин при применении в высоких дозах оказывает токсическое влияние на обезьян и собак.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводили исследований по определению влияния розувастатина или езетимиба на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую следует соблюдать и в течение лечения.

Рекомендуемая суточная доза – 1 таблетка, принимаемая независимо от приема пищи, перорально.

До перехода на лекарственное средство Роксера® Плюс состояние пациентов должно контролироваться стабильными дозами отдельных компонентов при одновременном применении. Доза препарата Роксера® Плюс должна основываться на дозах отдельных компонентов комбинации в момент перехода.

Роксера® Плюс не подходит для исходной терапии. В начале применения или если требуется изменение дозы любого действующего вещества фиксированной комбинации по любой причине (например, впервые диагностированы заболевания, изменение состояния пациента или взаимодействие лекарственных средств), отдельные компоненты должны быть применены повторно для определения дозы.

Препарат Роксера® Плюс следует принимать не менее чем за 2 ч до и по меньшей мере через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительная информация о специальных группах населения

Пациенты пожилого возраста

Пациентам старше 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Дополнительная коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина Роксера)® Плюс 40 мг/10 мг противопоказан пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применения препарата Роксера® Плюс противопоказан в любых дозах (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется. Препарат Роксера® Плюс не рекомендован пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Препарат Роксера® Плюс противопоказан пациентам с острым заболеванием печени (см. раздел «Противопоказания»).

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказания", "Особенности применения"). Рекомендуемая доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Доза 40 мг/10 мг противопоказана пациентам монголоидной расы (см. «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм

Известно, что специфические типы генетического полиморфизма могут приводить к увеличению экспозиции розувастатина. Пациентам с наличием таких типов полиморфизма рекомендуется снизить суточную дозу розувастатина.

Дозировка для пациентов со склонностью к развитию миопатии.

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Применение препарата Роксера® Плюс 40 мг/10 мг пациентам со склонностью к развитию миопатии противопоказаны (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, ОАTP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с ритонавиром/комбинацией ритонавира/ см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить терапию препаратом Роксера.® Плюс. В ситуациях, когда одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом Роксера®Плюс избежать невозможно, следует взвесить пользу и риски сопутствующего применения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатина/езетимиба детям (до 18 лет) в настоящее время не установлены, поэтому применение препарата Роксера® Плюс не рекомендуется этой возрастной группе.

Передозировка

При передозировке рекомендуется поддерживающая терапия и симптоматическое лечение.

Розувастатин

Требуется контроль функции печени и уровней КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Эзетимиб

Были некоторые сообщения о передозировке езетимибом, в большинстве случаев это не повлекло за собой нежелательных явлений. Зафиксированные побочные реакции не оказывали значительного влияния.

Побочные реакции

Неблагоприятные реакции, которые наблюдаются при применении розувастатина, обычно легкие и временные.

В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, применявших розувастатин, вышли из исследования из-за нежелательных реакций.

В таблице 2 представлены побочные реакции на применение розувастатина, определяемые на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований.

Связанные с езетимибом побочные реакции наблюдались с большей частотой у пациентов, получавших езетимиб (N = 2396), чем у пациентов, получавших плацебо (N = 1159), а также у пациентов, получавших сопутствующую терапию езетимибом со статинами. = 11308), чем у тех, кто получал монотерапию статинами (N = 9361). Постмаркетинговые побочные реакции, связанные с езетимибом, были получены из сообщений об езетимибе, применявшемся отдельно или со статинами.

Нежелательные реакции классифицируются в зависимости от частоты и системы органов: очень часто (≥1/10); часто (³ 1/100 − 1/10); нечасто (³ 1/1000 − ); редко (³ 1/10000 − ); Очень редко (

Таблица 2

Побочные эффекты на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований

Система органов	Нежелательные реакции	Частота
		Розувастатин	Эзетимиб
Со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитопения	Редко	Неизвестно
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности, включая ангиоэдем	Редко
	Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и анафилактические реакции	–	Неизвестно
Со стороны эндокринной системы	Сахарный диабет1	Часто	–
Со стороны обмена веществ и питания	Снижение аппетита	–	Нечасто
Со стороны психики	Депрессия	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны нервной системы	Головная боль	Часто	Часто
	Головокружение	Часто	Неизвестно
	Полиневропатия	Очень редко	–
	Утрата памяти	Очень редко	–
	Периферическая невропатия	Неизвестно	–
	Расстройства сна (включая бессонницу и ночные ужасы)	Неизвестно	–
	Парестезия	–	Нечасто
Со стороны сосудов	Приливы, артериальная гипертензия	–	Нечасто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Кашель	Неизвестно	Нечасто
	Диспное	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Запор	Часто	Неизвестно
	Тошнота	Часто	Нечасто
	Абдоминальная боль	Часто	Часто
	панкреатит	Редко	Неизвестно
	Диарея	Неизвестно	Часто
	Сухость во рту	–	Нечасто
	Гастрит	–	Нечасто
	Метеоризм	–	Часто
	Диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	–	Нечасто
Со стороны желчевыводящей системы	Повышение уровня печеночных трансаминаз	Редко	–
	Желтуха	Очень редко	–
	Гепатит	Очень редко	Неизвестно
	Желчнокаменная болезнь	–	Неизвестно
	Холецистит	–	Неизвестно
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Зуд	Нечасто	Нечасто
	Сыпь	Нечасто	Нечасто
	Крапивница	Нечасто	Нечасто
	Синдром Стивенса - Джонсона	Неизвестно	–
	Мультиформная эритема	–	Неизвестно
	Медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)	Неизвестно
Со стороны мышц и соединительной ткани	Миалгия	Часто	Часто
	Миопатия (в том числе миозит)	Редко	Неизвестно
	Рабдомиолиз	Редко	Неизвестно
	Артралгия	Очень редко	Нечасто
	Иммунообусловленная некротическая миопатия	Неизвестно	–
	Со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами	Неизвестно	–
	Боль в спине	–	Нечасто
	Мышечная слабость	–	Нечасто
	Боль в конечностях	–	Нечасто
	Мышечный спазм, боль в шее	–	Нечасто
	Волчовидный синдром	Редко	-
	Разрыв мышц	Редко	-
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Гематурия	Очень редко	–
Со стороны половых органов и молочных желез	Гинекомастия	Очень редко	–
Общие нарушения	Астения	Часто	Нечасто
	Отек	Неизвестно	–
	Периферический отек	–	Нечасто
	Утомляемость	–	Часто
	Боль в груди, боль	–	Нечасто
Данные исследований	Повышение АЛТ и/или АСТ	–	Часто
	Повышение уровня КФК в сыворотке крови, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, нарушение функциональных печеночных проб.	–	Нечасто
1Частота зависит от факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций на применение розувастатина зависит, как правило, от дозы.

Описание отдельных побочных реакций

Воздействие на почки

У пациентов, применявших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по тесту полоски). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрированы через некоторое время в

Гематурия наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин, и данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкой частоте.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко – рабдомиолиз с ОПН или без нее наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни УК повышены (> 5 раз от ВМН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении некоторых статинов:

- сексуальная дисфункция;

- исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Рабдомиолиз, серьезные нарушения функции почек и печени (преимущественно в повышении печеночных трансаминаз) наблюдались чаще при применении препарата в дозе 40 мг.

Показатели лабораторных исследований

В контролируемых клинических исследованиях монотерапии езетимибом клинически значимое повышение сывороточных трансминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 раза от ВМН) было сходным при применении езетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинированной терапии повышение в большинстве случаев было бессимптомным и не связано с холестазом. Частота появления составляла 1,3% у пациентов, сопутствующих езетимибу и статину, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Показатели нормализовались после прекращения лечения или при продолжении терапии (см. раздел «Особенности применения»). Во время клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию езетимибом, рост КФК > 10 раз от ВМН был зафиксирован у 4-х из 1674 (0,2%) и у 1-го из 786 (0,1%) пациентов группы плацебо. Такой же рост КФК был зафиксирован у 1 из 917 (0,1%) пациентов, сопутствующих езетимибу и статину, и у 4 из 929 (0,4%) пациентов, принимавших только статин. Не было зафиксировано повышение миопатии или рабдомиолиза, связанных с лечением езетимибом, по сравнению с группами контроля (плацебо или монотерапия статином) (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

У детей и подростков, принимавших розувастатин, после физической нагрузки или повышенной физической активности повышение КК > 10 раз от ВМН и симптомы со стороны мышц наблюдались чаще по сравнению с взрослыми (см. раздел «Побочные реакции»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей, подростков и взрослых схож.

В клинических исследованиях с участием детей (в возрасте 6–10 лет) с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией (n = 138) повышение АЛТ и/или АСТ (≥ 3 раза от ВМН наблюдалось у 1,1% пациентов в группе езетимиба по сравнению с 0% в группе плацебо Повышение КФК (≥ 10 раз от ВМН) и случаи миопатии не были зарегистрированы.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги и света. Лекарственное средство не нуждается в особых температурных условиях хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д.д., Новое место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Словения.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины