РОЗЛИТРЕК®

Состав

Действующее вещество: entrectinib;

1 твердая капсула содержит энтректинибу 100 мг или 200 мг;

Другие составляющие: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кислота винная, гипромелоза, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;

Оболочка капсулы: гипромелоза, титана диоксид (Е 171, CI77891), железа оксид желтый (Е 172, CI77492 – для капсул твердых по 100 мг), FD&C желтый № 6 (Е 110, CI15985), для капсул для печати.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: капсулы твердые по 100 мг : твердая капсула размером 2 с желтым непрозрачным корпусом и крышечкой с отпечатком ENT 100 синего цвета на корпусе; капсулы твердые по 200 мг : твердая капсула размером 0 с оранжевым непрозрачным корпусом и крышечкой с отпечатком ENT 200 синего цвета на корпусе.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Другие ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01Е Х14.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Энтректиниб является ингибитором тропомиозин-рецепторных тирозинкиназ ) от 0,1 до 2 нМ. Основной активный метаболит энтректиниба (M5) продемонстрировал подобную активность in vitro в отношении TRK, ROS1 и ALK.

Белки слияния, включающие домены киназ TRK, ROS1 или ALK, стимулируют онкогенный потенциал из-за гиперактивации нисходящих путей передачи сигнала, что приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации. Энтректиниб продемонстрировал in vitro и in vivo угнетение клеточных опухолевых линий различных типов опухолей, включая подкожные и внутричерепные опухоли, положительные на слияние генов NTRK, ROS1 и ALK.

Предварительное лечение другими лекарственными средствами, которые ингибируют те же киназы, может приводить к резистентности к энтректинибу. Мутации резистентности в домене киназы TRK, идентифицированные после преждевременного прекращения лечения энтректинибом, включают NTRK1 (G595R, G667C) и NTRK3 (G623R, G623E и G623K). Мутации резистентности в домене киназы ROS1, идентифицированные после преждевременного прекращения лечения энтректинибом, включают G2032R, F2004C и F2004I.

Молекулярные причины первичной резистентности к энтректинину неизвестны. Поэтому неизвестно, влияет ли наличие сопутствующего онкогена дополнительно к слиянию генов NTRK на эффективность ингибиции TRK.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры энтректиниба и его основного активного метаболита (M5) были охарактеризованы у пациентов с солидными опухолями, положительными на слияние генов NTRK, и ROSI-положительным НДКРЛ, а также у здоровых лиц. Фармакокинетика энтректиниба и M5 линейна и не зависит от дозы и времени. Равновесное состояние достигается в течение одной недели для энтректиниба и в течение двух недель для M5 после ежедневного приема препарата ^{Разлитрек} .

По данным, полученным in vitro , энтертекниб является слабым субстратом P-gp. Точный вклад P-gp in vivo неизвестен. М5 представляет собой субстрат P-gp. Энтректиниб не является субстратом BCRP, однако M5 является субстратом BCRP. Энтректиниб и M5 не являются субстратами OATP 1B1 или OATP1B3.

Всасывание

После разового перорального приема после еды 600 мг препарата ^{Розлитрек} у пациентов с НИКРЛ со слиянием генов NTRK и ROS1-положительным НИКРЛ энтректиноб быстро всасывался, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляло примерно 4–6 часов. По данным популяционного фармакокинетического анализа, равновесное состояние достигалось в течение 5 дней для энтректиниба при пероральном приеме 600 мг один раз в день.

Не наблюдалось клинически значимое влияние пищи на биодоступность энтректиниба.

Распределение

Энтректиниб и его основной активный метаболит M5 интенсивно связываются с белками плазмы человека независимо от концентрации лекарственного средства. В плазме крови энтректиниб и M5 характеризовались подобным связыванием с белком > 99% при клинически значимых концентрациях.

После перорального приема энтректиниба средний геометрический объем распределения (Vz/F) составлял 600 л, что свидетельствует о широком распределении лекарственного средства. Энтректиниб продемонстрировал соотношение концентраций в головном мозге и плазме крови в равновесном состоянии на уровне 0,4–2,2 у разных видов животных (мыши, крысы и собаки) при клинически значимой системной экспозиции.

Биотрансформация

Энтректиниб в основном метаболизируется с помощью CYP3A4 (~76%). Незначительный вклад других СYP и UGT1A4 в целом оценен на уровне

Вывод

По данным популяционной фармакокинетической модели после приема 600 мг энтректиниба один раз в день средняя кумуляция в равновесном состоянии составляла 1,89 (±0,381) для энтректиниба и 2,01 (±0,437) для M5. После разового введения [ ¹⁴ C]-меченого энтректиниба 83% радиоактивности было выделено с калом (36% дозы в виде неизмененного энтректиниба и 22% в виде M5), а также с минимальной экскрецией с мочой (3%).

Энтректиниб и M5 составляют около 73% радиоактивности в системном кровообращении при Cmax и примерно половину общей радиоактивности AUCINF.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, установленный клиренс CL/F составлял 19,6 л/час для энтректиниба и 52,4 л/час для M5. Период полувыведения для энтректиниба и M5 составлял 20 часов и 40 часов соответственно.

Линейность/нелинейность

Энтректиниб демонстрировал линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 100 до 600 мг.

Особые группы пациентов

Дети

Данные, полученные в популяционном фармакокинетическом анализе, демонстрируют, что у детей от 12 лет прием препарата ^{Разлитрек} в дозе 400 мг один раз в сутки при площади поверхности тела 1,11–1,50 м ² и в дозе 600 мг один раз в сутки при площади поверхности тела ≥ 1,51 м ² привел к системной экспозиции, подобной таковой у взрослых, получавших препарат ^{Разлитрек} по 600 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

На основе данных фармакокинетического анализа не наблюдались различия в экспозиции энтректиниба у пациентов младше 65 лет и взрослых пациентов младшего возраста.

Нарушение функции почек

Незначительное количество энтректиниба и активного метаболита M5 экскретируются в неизмененном виде с мочой (~3% дозы), что свидетельствует о том, что почечный клиренс имеет небольшое значение в элиминации энтректинина. По данным популяционного фармакокинетического анализа, фармакокинетика энтректиниба существенно не изменяется при нарушении функции почек. Влияние тяжелого нарушения функции почек на фармакокинетику энтректиниба неизвестно.

Нарушение функции печени

Поскольку элиминация энтректиниба происходит в основном из-за метаболизма в печени, нарушение функции печени может увеличивать концентрацию энтректиниба и/или его основного активного М5 метаболита в плазме. Имеются ограниченные клинические данные о пациентах с нарушением функции печени.

Клинически значимые изменения в фармакокинетике энтректиниба не наблюдались при нарушении функции печени легкой степени. Влияние умеренного или тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику энтректиниба неизвестно.

Воздействие возраста, массы тела, расы и пола

Клинически значимое различие в фармакокинетике энтректиниба не наблюдалось в зависимости от возраста (от 4 до 86 лет), пола, расы (азиаты, негроидная и европеоидная) и массы тела (от 32 до 130 кг) пациента.

Показания

^{Разлитрек}Как монотерапия показан для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет с солидными опухолями со слиянием генов нейротрофной рецепторной тирозинкиназы (NTRK),

имеющих местнораспространенное, метастатическое заболевание или при которых оперативное вмешательство может привести к тяжелым осложнениям, а также не получавшим предварительную терапию ингибитором NTRK и для которых отсутствуют другие удовлетворительные варианты лечения (см. раздел «Особенности применения»).

^{Разлитрек} как монотерапия показан для лечения взрослых пациентов с ROS1-положительным распространенным немелкоклеточным раком легких (НИКРЛ), ранее не получавших терапию ингибитором ROS1.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к энтректинибу или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие энтректинина на другие лекарственные средства

Воздействие энтректинина на субстраты CYP

Энтректиниб является слабым ингибитором CYP3A4. Сопутствующее применение энтректиниба в дозе 600 мг один раз в день и перорально мидазолама (чувствительный субстрат CYP3A) приводило к увеличению AUC мидазолама на 50%, однако уменьшало Cmax мидазолама на 21%. Следует соблюдать осторожность при применении энтректиниба вместе с чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (в том числе с цизапридом, циклоспорином, эрготамином, фентанилом, пимозидом, хинидином, такролимусом, афентамином).

Влияние энтректинина на субстраты P-gp

Данные, полученные in vitro , свидетельствуют, что энтректиниб имеет ингибирующий потенциал в отношении P-гликопротеина (P-gp).

Сопутствующее применение разовой дозы энтректиниба 600 мг и дигоксина (чувствительный субстрат P-gp) приводило к увеличению Cmax дигоксина на 28% и AUC на 18%. Почечный клиренс дигоксина был сходен в группе лечения только дигоксином и в группе сопутствующего применения дигоксина и энтректиниба, что свидетельствует о минимальном влиянии энтректиниба на почечный клиренс дигоксина.

Влияние энтректиниба на всасывание дигоксина считается клинически незначимым, однако неизвестно, может ли влияние энтректининиба на более чувствительные пероральные субстраты P-gp, такие как дабигатрана этексилат, быть сильнее.

Влияние энтректинина на субстраты BCRP

В исследованиях in vitro наблюдалась ингибирование BCRP.

Клиническое значение этой ингибиции неизвестно, однако рекомендуется соблюдать осторожность при сопутствующем применении чувствительных пероральных субстратов BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, топотекан, лапатиниб) и энтректиниба из-за риска увеличения абсорбции.

Влияние энтректинина на другие субстраты транспортеров

Данные, полученные in vitro , свидетельствуют, что энтректиниб имеет слабый ингибирующий потенциал относительно транспортного полипептида органических анионов (OATP)1B1. Клиническое значение этой ингибиции неизвестно, однако рекомендуется соблюдать осторожность при сопутствующем применении чувствительных пероральных субстратов OATP1B1 (таких как aторвастатин, правастатин, розувастатин репаглинид, бозентан) и энтректиниба из-за риска увеличения абсорбции.

Влияние энтертининиба на субстраты PXR-регулируемых ферментов

Исследования in vitro свидетельствуют, что энтректиниб может индуцировать ферменты, регулируемые прегнан-Х-рецептором (PXR) (т. е. семейства CYP2C и UGT). Сопутствующее применение энтректиниба и субстратов CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 (например, репаглинида, варфарина, толбутамида или омепразола) может привести к снижению их экспозиции.

Пероральные контрацептивы

На сегодняшний день неизвестно, может ли энтректиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия. Поэтому женщинам, принимающим гормональные контрацептивы системного действия, рекомендуется добавить барьерный метод контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Влияние других лекарственных средств на энтректин

На основе данных, полученных in vitro , CYP3A4 является основным ферментом, опосредующим метаболизм энтректиниба и образование его основного активного метаболита M5.

Влияние индукторов CYP3A или P-gp на энтректин

Сопутствующее многократное пероральное применение рифампина, сильного индуктора CYP3A, с однократным пероральным приемом энтректиниба приводило к уменьшению AUCinf на 77% и Cmax на 56% для энтректиниба.

Необходимо избегать сопутствующего применения энтректиниба с индукторами CYP3A/P-gp (в частности, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином, зверобоем, aпалутамидом, ритонавиром).

Воздействие ингибиторов CYP3A или P-gp на энтректиниб

Сопутствующее применение итраконазола, сильного ингибитора CYP3A4, с однократным пероральным приемом энтректиниба приводило к увеличению AUCinf на 600% и Cmax на 173%.

Необходимо избегать сопутствующего применения сильных и умеренных ингибиторов CYP3A (в том числе применения ритонавира, саквинавира, кетоконазола, iтраконазола, вориконазола, посаконазола, употребления грейпфрута или апельсина горького). Если невозможно избежать сопутствующего применения сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4, необходима коррекция дозы энтректиниба (см. «Способ применения и дозы»).

Несмотря на то, что выраженного влияния ингибирующих P-gp лекарственных средств на фармакокинетику энтректиниба не ожидается, рекомендуется соблюдать осторожность при сопутствующем лечении сильными или умеренными ингибиторами P-gp (например верапамилом, нифедипином, фелодипином, флувопинтином) энтректиниба (см. раздел «Фармакокинетика»).

Воздействие на энтректиниб лекарственных средств, увеличивающих pH желудка

Сопутствующее применение ингибитора протонного насоса (IPН) лансопразола с однократным приемом 600 мг энтректиниба приводило к снижению AUC на 25% и Cmax на 23% для энтректиниба.

Коррекция дозы не требуется при сопутствующем применении энтректиниба и ИНН или других лекарственных средств, повышающих pH в желудке (например, антагонисты рецепторов H2 или антацидные средства).

Особенности применения

Имеющаяся информация об эффективности и безопасности этого лекарственного средства неполна и будет ежегодно пересматриваться до получения исчерпывающей информации, которая подтвердит, что преимущества ЛС продолжают преобладать риски.

Эффективность при разных типах опухолей

Польза препарата ^{Розлитрек} была установлена в неконтролируемых исследованиях с участием относительно небольшой выборки пациентов, в опухолях которых выявлено слияние генов нейротрофной тирозинкиназы (NTRK). Благоприятные эффекты лекарственного средства Разлитрек^® было продемонстрировано на основе частоты общего ответа и длительности ответа при ограниченном количестве типов опухолей. Показатели эффективности могут количественно отличаться в зависимости от типа опухоли, а также сопутствующих изменений генома. По этим причинам лекарственное средство ^{Разлитрек} следует применять только в случае отсутствия других эффективных вариантов лечения (т. е. когда их клиническая польза не установлена или когда такие варианты лечения исчерпаны).

Когнитивные расстройства

В ходе клинических исследований лекарственного средства ^{Розлитрек} сообщали о когнитивных расстройствах, включая спутанность сознания, изменения психического статуса, ухудшение памяти и галлюцинации (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов старше 65 лет частота этих явлений была выше, чем у пациентов младшего возраста. Следует наблюдать за пациентами по признакам когнитивных изменений.

В зависимости от тяжести когнитивных расстройств лечения препаратом ^{Розлитрек} следует корректировать, как описано в таблице 4 (раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентов следует предупредить о возможности когнитивных изменений при лечении препаратом ^{Розлитрек} . Если у пациентов наблюдаются когнитивные расстройства, следует рекомендовать пациентам не управлять транспортным средством и не работать с другими механизмами, пока симптомы не исчезнут (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Переломы

Сообщалось о переломах у 21,9% (7/32) детей, получавших лечение препаратом ^{Розлитрек} в ходе клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»). О переломах костей сообщали у пациентов в возрасте до 12 лет, переломы локализовались в нижней конечности (преимущественно в области тазобедренного сустава, бедренной кости и большеберцовой кости). Обычно переломы костей у детей возникали при минимальной травме или при ее отсутствии. У трех пациентов было больше одного перелома, а 3 пациентам лечение препаратом ^{Розлитрек} было прервано из-за перелома. Все пациенты продолжили лечение препаратом ^{Розлитрек} , и все, кроме одного случая, восстановились после перелома.

Пациентов с признаками или симптомами переломов (например, боль, нарушение походки, изменение подвижности, деформация) следует немедленно обследовать.

Гиперурикемия

У пациентов, получавших энтректинин, наблюдалась гиперурикемия. Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови следует оценивать перед началом применения лекарственного средства ^{Разлитрек} и периодически во время лечения. Следует наблюдать за пациентами при наличии признаков и симптомов гиперурикемии. Лечение препаратами, снижающими уровень уратов, следует начинать по клиническим показаниям и приостановить применение лекарственного средства ^{Розлитрек} при наличии признаков и симптомов гиперурикемии. Дозу лекарственного средства ^{Разлитрек} следует корректировать в зависимости от степени тяжести, как описано в таблице 4 (раздел «Способ применения и дозы»).

Застойная сердечная недостаточность

В ходе клинических исследований лекарственного средства ^{Розлитрек} сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти реакции наблюдались у пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе или без них и исчезали после лечения диуретиками и/или уменьшения дозы/прерывания лечения препаратом ^{Розлитрек} .

Перед началом лечения препаратом ^{Разлитрек} следует оценить фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у пациентов с симптомами или известными факторами риска ЗСН. По состоянию пациентов, получающих лекарственное средство « ^{Разлитрек} », следует тщательно наблюдать, а пациентов с клиническими признаками и симптомами ЗСН, включая одышку или отеки, следует обследовать и лечить в соответствии с клиническими показаниями.

В зависимости от тяжести ЗСН, лечение препаратом ^{Розлитрек} следует корректировать, как описано в таблице 4 (раздел «Способ применения и дозы»).

Удлинение интервала QTc

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших лекарственное средство « ^{Разлитрек} », сообщали о удлинении интервала QTc (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует избегать применения препарата ^{Розлитрек} пациентам с исходным интервалом QTc, превышающим 450 мс, пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QTc и пациентам, применяющим лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc.

Следует избегать применения препарата ^{Разлитрек} пациентам с нарушением баланса электролитов или существенными заболеваниями сердца, в том числе с недавним инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией и брадиаритмией. Если, по мнению лечащего врача, потенциальная польза применения препарата « ^{Разлитрек} » для пациентов с любым из этих состояний превышает потенциальные риски, необходимо провести дополнительный мониторинг и рассмотреть вопрос о консультации соответствующего специалиста.

Рекомендуется оценка ЭКГ и уровня электролитов до начала и через 1 месяц лечения препаратом ^{Розлитрек} . Также рекомендуется периодический мониторинг ЭКГ и уровня электролитов по клиническим показаниям в ходе лечения препаратом ^{Розлитрек} .

В зависимости от тяжести удлинения QTc лечение препаратом ^{Розлитрек} необходимо корректировать в соответствии с таблицей 4 (раздел «Способ применения и дозы»).

Женщины репродуктивного возраста

Препарат ^{Разлитрек} может нанести вред для плода при применении беременным женщинам. Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в период до 5 недель после получения последней дозы препарата ^{Разлитрек} .

Пациентам-мужчинам с женщинами-партнерами репродуктивного возраста необходимо применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после получения последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Сопутствующее применение препарата ^{Разлитрек} с сильным или умеренным ингибитором CYP3A повышает концентрацию энтректиниба в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), что может привести к увеличению частоты или тяжести побочных реакций. Необходимо избегать сопутствующего применения препарата ^{Розлитрек} и сильного или умеренного ингибитора CYP3A взрослым пациентам и детям в возрасте от 12 лет. Если невозможно избежать сопутствующего применения, взрослым пациентам дозу препарата ^{Разлитрек} необходимо уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время лечения препаратом ^{Розлитрек} необходимо избегать потребления грейпфрута и продуктов из грейпфрута.

Сопутствующее применение препарата ^{Разлитрек} с сильным или умеренным индуктором CYP3A или P-gp снижает концентрацию энтректиниба в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), что может привести к снижению эффективности препарата ^{Разлитрек} . Поэтому следует избегать сопутствующего применения препарата ^{Разлитрек} с сильным или умеренным индуктором CYP3A или P-gp.

Непереносимость лактозы

Препарат ^{Разлитрек} содержит лактозу. Пациентам с редкой врожденной патологией непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Желтое мероприятие FCF (E110)

Препарат ^{Разлитрек} , капсулы твердые по 200 мг, содержит краситель желтый запах FCF (E110), который может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста необходимо пройти тестирование на беременность под контролем до начала лечения препаратом ^{Разлитрек} .

Женщинам репродуктивного возраста следует применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и не менее 5 недель после получения последней дозы препарата ^{Разлитрек} .

На сегодняшний день неизвестно, снижает ли энтректиниб эффективность гормональных контрацептивов системного действия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому женщинам, принимающим гормональные контрацептивы системного действия, необходимо посоветовать добавить барьерный метод контрацепции.

Пациентам-мужчинам с женщинами-партнерами репродуктивного возраста необходимо применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и не менее 3 месяцев после получения последней дозы препарата ^{Разлитрек} .

Беременность

Нет данных о применении энтректинина беременным женщинам. На основании исследований на животных и с учетом механизма действия энтректиниб может нанести вред плоду при приеме беременной женщиной (см. разделы «Особенности применения»).

Препарат ^{Разлитрек} не рекомендуется применять беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Женщин репродуктивного возраста, которые получают препарат ^{Розлитрек} , необходимо проинформировать о потенциальном вреде для плода. Женщинам следует посоветовать обратиться к врачу при наступлении беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли энтректиниб или его метаболиты в грудное молоко человека.

Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании.

Во время лечения препаратом ^{Розлитрек} женщинам следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Исследования фертильности на животных для оценки влияния энтректиниба не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

^{Разлитрек}Имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентов необходимо проинструктировать не управлять транспортными средствами и не работать с другими механизмами до исчезновения симптомов, которые могут возникнуть при лечении препаратом ^{Розлитрек} , таких как: когнитивные побочные реакции, обмороки, нечеткость зрения, головокружение (см. разделы «Особенности применения» и « Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение препаратом ^{Разлитрек} должен назначать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Выбор пациентов

Приличные опухоли, положительные на слияние генов NTRK

Для выбора пациентов с солидными опухолями, положительными для слияния генов NTRK, необходим валидированный анализ. Положительный статус слияния генов NTRK необходимо установить до начала терапии препаратом ^{Разлитрек} .

ROS1-положительный немелкоклеточный рак легких

Для выбора пациентов с ROS1-положительным НИОКРЛ необходим валидированный анализ. Положительный статус относительно ROS1 необходимо установить до начала терапии препаратом « ^{Разлитрек} ».

Дозировка

Взрослые

Рекомендуемая доза для взрослых пациентов составляет 600 мг один раз в день.

Дети

Рекомендованная доза энтректиниба для детей в возрасте от 12 лет составляет 300 мг/м ² площади поверхности тела один раз в день (см. таблицу 1).

Таблица 1

Рекомендованная дозировка для детей

Продолжительность лечения

Лечение препаратом ^{Разлитрек} рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Отложенные или пропущенные дозы

Если запланированная доза препарата ^{Разлитрек} пропущена, пациенты могут принять эту дозу, если прием следующей дозы запланирован не ранее чем через 12 часов. При возникновении рвоты непосредственно после приема дозы препарата ^{Розлитрек} пациент может принять эту дозу повторно.

Коррекция дозы

Ведение пациентов с побочными реакциями может потребовать временного прекращения лечения, снижения дозы или отмены препарата ^{Розлитрек} при возникновении указанных побочных реакций (см. таблицу 4) или на основе оценки врачом безопасности или переносимости препарата пациентом.

Взрослые

Взрослым пациентам дозу препарата ^{Разлитрек} можно снижать до 2 раз в зависимости от переносимости (см. таблицу 2). Лечение препаратом ^{Разлитрек} необходимо отменить навсегда при непереносимости дозы 200 мг один раз в день.

Таблица 2

Схема снижения дозы у взрослых пациентов

Дети

Детям в возрасте от 12 лет дозу препарата ^{Розлитрек} можно снижать до 2 раз в зависимости от переносимости (см. таблицу 3).

Для некоторых пациентов необходим прерывистый режим дозирования для достижения рекомендованной суммарной сниженной недельной дозы у детей. Лечение препаратом ^{Разлитрек} необходимо отменить навсегда при непереносимости наименьшей пониженной дозы.

Таблица 3

Схема снижения дозы для детей

Рекомендации по коррекции дозы препарата ^{Разлитрек} для взрослых пациентов и детей при указанных побочных реакциях приведены в таблице 4 (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Таблица 4

Рекомендованная коррекция дозы препарата ^{Разлитрек} при побочных реакциях у взрослых пациентов и детей

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A

Необходимо избегать сопутствующего применения сильных или умеренных ингибиторов CYP3A взрослым пациентам и детям старше 12 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Если невозможно избежать сопутствующего применения, взрослым пациентам длительность приема сильных или умеренных ингибиторов CYP3A вместе с препаратом ^{Розлитрек} следует ограничить до 14 дней и дозу препарата ^{Разлитрек} необходимо уменьшить следующим образом:

100 мг один раз в день при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий); 200 мг один раз в день при применении с умеренными ингибиторами CYP3A.

После прекращения сопутствующего приема сильных или умеренных ингибиторов CYP3A лечение препаратом ^{Розлитрек} можно продолжить в дозе, которую применяли до начала приема сильного или умеренного ингибитора CYP3A. При применении ингибиторов CYP3A4 с длительным периодом полувыведения может потребоваться период отмывания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте ≥ 65 лет коррекция дозы препарата ^{Разлитрек} не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Не рекомендуется коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени легкой степени. Не изучалось применение энтректиниба пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Не изучалось применение энтректиниба пациентам с тяжелым нарушением функции почек (см. раздел Фармакокинетика).

Дети

Безопасность и эффективность применения энтректинина детям младше 12 лет не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные описаны в разделах «Побочные реакции» и «Фармакокинетика», однако рекомендаций по дозировке сделать нельзя.

Способ ввода

Препарат ^{Разлитрек} предназначен для перорального применения. Твердые капсулы следует глотать целиком, их нельзя открывать или растворять, поскольку содержание капсулы является очень горьким. Препарат ^{Разлитрек} можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»), однако нельзя принимать вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными нормативными требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения энтректинина детям младше 12 лет не установлены.

Передозировка

Необходимо тщательно наблюдать состояние пациентов в случае передозировки и провести поддерживающую терапию. Нет известных антидотов для энтректиниба.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего (≥ 20 %), были слабость, запор, искажение вкуса, отек, головокружение, диарея, тошнота, дизестезия, одышка, анемия, увеличение массы тела, увеличение уровня креатинина в крови, боль, когнитивные расстройства, рвота, кашель и повышение температуры тела. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 2%) были инфекция легких (5,2%), одышка (4,6%), когнитивные нарушения (3,8%), плевральный выпот (3%) и переломы (2,4%). %). Лечение было отменено навсегда из-за побочных реакций у 4,6% пациентов.

В таблицах 5 и 6 приведены резюме побочных реакций, возникавших у взрослых пациентов и детей, получавших лечение препаратом ^{Розлитрек} в трех клинических исследованиях с участием взрослых пациентов (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) и одном клиническом исследовании с участием детей (STARTRK-NG). Медиана продолжительности экспозиции составила 5,5 месяца.

Побочные реакции приведены ниже классов систем органов MedDRA. Подходящая категория частоты возникновения для каждой побочной реакции основывается на такой градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Таблица 5

Побочные реакции, возникающие у взрослых пациентов и детей, получавших лечение препаратом ^{Розлитрек} в клинических исследованиях (N = 504)

* 3–5 степени тяжести, в том числе побочные реакции с летальным исходом (включая 2 случая пневмонии, 2 случая одышки и 1 случай синдрома лизиса опухоли).

¹ Инфекция легких (бронхит, инфекция нижних дыхательных путей, инфекция легких, пневмония, инфекция дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей).

² Нейтропения (нейтропения, уменьшение числа нейтрофилов).

³ Головокружение (головокружение, вертиго, постуральное головокружение).

⁴ Дизестезия (парестезия, гиперестезия, гипестезия, дизестезия).

⁵ Когнитивные расстройства (когнитивные расстройства, спутанность сознания, нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, изменения психического состояния, галлюцинации, делирий, зрительные галлюцинации и расстройства психической деятельности).

⁶ Периферическая сенсорная невропатия (невралгия, периферическая невропатия, периферическая моторная невропатия, периферическая сенсорная невропатия).

⁷ Атаксия (атаксия, нарушение равновесия, нарушение походки).

⁸ Нарушение сна (гиперсомния, бессонница, нарушение сна, сонливость).

⁹ Расстройства настроения (тревожность, аффективная лабильность, аффективные расстройства, ажитация, депрессивное настроение, эйфорическое настроение, изменение настроения, колебания настроения, раздражительность, депрессия, стойкое депрессивное настроение, психомоторная заторможенность).

¹⁰ Нечеткость зрения (диплопия, нечеткость зрения, нарушение зрения).

¹¹ Застойная сердечная недостаточность (острая правожелудочковая недостаточность, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, хроническая правожелудочковая недостаточность, снижение фракции выброса, отек легких).

¹² Артериальная гипотензия (артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия).

¹³ Сыпь (сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь со зудом, эритематозная сыпь, папулезная сыпь).

¹⁴ Переломы (перелом голеностопного сустава, перелом шейки бедра, перелом бедра, перелом малоберцовой кости, перелом стопы, перелом, перелом плечевой кости, перелом челюсти, перелом нижней конечности, патологический перелом, перелом ребра, компрессионный перелом позвоночника, перелом позвоночника перелом большеберцовой кости, перелом костей (запястья).

¹⁵ Задержка мочи (задержка мочи, недержание мочи, затрудненное начало или продолжение мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, императивные позывы к мочеиспусканию).

¹⁶ Слабость (слабость, астения).

¹⁷ Отек (отек лица, задержка жидкости, генерализованный отек, локализованный отек, отек, периферический отек, периферическая отечность).

¹⁸ Боль (боль в спине, боль в шее, костно-мышечная боль в грудной клетке, костно-мышечная боль, боль в конечностях).

Таблица 6

Побочные реакции, возникающие у детей, получавших лечение препаратом ^{Розлитрек} в клинических исследованиях

% касается всех степеней тяжести.

¹ Дети (в возрасте от 12 до 18 лет): реакциями ≥ 3 степени тяжести были нейтропения и головная боль.

Описание отдельных побочных реакций

Когнитивные расстройства

В клинических исследованиях сообщалось о различных когнитивных симптомах (раздел «Особенности применения»), которые включали когнитивные расстройства (6,3%), спутанность сознания (7,3%), нарушение внимания (3,8%), нарушение памяти (4,2%), амнезию (2,8%), изменения психического состояния (1,2%), галлюцинации (1%), делирий (0,8%), зрительные галлюцинации (0,4%) и расстройства психической деятельности (0,2%). О когнитивных расстройствах 3 степени сообщалось у 4,4% пациентов. У взрослых пациентов с ЦНС на исходном уровне наблюдалась более высокая частота этих побочных реакций (29,7%) по сравнению с пациентами без заболевания ЦНС (23,1%). Медиана времени до возникновения когнитивных расстройств составила 0,92 месяца.

Переломы

Переломы возникали у 5,3% (25/475) взрослых пациентов и у 21,8% (7/32) детей. В целом не была проведена надлежащая оценка опухолевого поражения в месте перелома; однако нарушения, выявленные при рентгенологическом обследовании, возможно, свидетельствуют об опухолевом поражении у некоторых взрослых пациентов. У 2 детей произошел двусторонний перелом шейки бедра. У взрослых и детей обычно возникали переломы костей тазобедренного сустава или другие переломы нижних конечностей (в частности диафиза бедренной кости или большеберцовой кости). Ни одному пациенту не было отменено лечение препаратом ^{Розлитрек} через переломы.

У взрослых пациентов некоторые переломы возникали при падении или вследствие другой травмы пораженного участка. Медиана времени до перелома у взрослых пациентов составляла 3,4 месяца (диапазон: 0,26–18,5 месяца). Лечение препаратом ^{Розлитрек} было прервано у 36% взрослых пациентов, у которых возникли переломы.

У детей все переломы произошли у пациентов с минимальной или без травмы. Всего сообщалось об 11 побочных реакциях (переломах) у 7 детей. Медиана времени до возникновения перелома составила 4,3 месяца (диапазон: 2,46-7,39 месяца) у детей. Лечение препаратом ^{Розлитрек} было прервано у 42,9% (3/7) детей, у которых возникли переломы. Три из этих переломов были 2 степени тяжести и 4 перелома были 3 степени тяжести. Три перелома 3 степени были серьезными. Не было сообщений об опухолевом поражении в месте перелома. Во всех случаях, кроме одного, наблюдалось восстановление состояния после перелома.

Атаксия

Об атаксии (в том числе о явлениях атаксии, нарушениях равновесия и нарушениях походки) сообщалось у 15,7% пациентов. Медиана времени до возникновения атаксии составляла 0,4 месяца (диапазон: 0,03–28,19 месяца) и медиана продолжительности составляла 0,7 месяца (диапазон: 0,03–11,99 месяца). Большинство пациентов (67,1%) выздоровели от атаксии. Побочные реакции, связанные с атаксией, чаще наблюдались у пациентов пожилого возраста (23,8%) по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет (12,8%).

Утрата сознания

О потере сознания сообщалось у 4,6% пациентов. У некоторых пациентов сообщалось о потере сознания с сопутствующей гипотензией, дегидратацией или удлинением QTc, а у других пациентов о других связанных сопутствующих состояниях не сообщалось.

Удлинение интервала QTc

Из 504 пациентов, получавших энтректиниб в клинических исследованиях, у 17 (4%) пациентов с по меньшей мере одним проведением ЭКГ после начального определения наблюдалось удлинение интервала QTcF > 60 мс после начала лечения энтректинибом и у 12 (2,8%) пациентов интервал QT составлял ≥ 500 мс (раздел «Особенности применения»).

Периферическая сенсорная невропатия

О периферической сенсорной невропатии сообщалось у 15,7% пациентов. Медиана времени до возникновения составляла 0,49 месяца (диапазон 0,03–20,93 месяца) и медиана продолжительности составляла 0,8 месяца (диапазон: 0,07–6,01 месяца). Большинство пациентов (55,7%) выздоровели от периферической невропатии.

Со стороны органов зрения

Со стороны органов зрения, о которых сообщалось в клинических исследованиях, включали нечеткость зрения (8,5%), диплопию (2,6%) и нарушение зрения (1,6%). Медиана времени до возникновения расстройств со стороны органа зрения составила 1,9 месяца (диапазон: 0,03–21,59 месяца). Медиана продолжительности расстройств со стороны органа зрения составляла 1 месяц (диапазон 0,03-14,49 месяца). Большинство пациентов (61,7%) выздоровели от расстройств со стороны органов зрения.

Дети

Общий профиль безопасности препарата ^{Разлитрек} у детей подобен профилю безопасности у взрослых.

Безопасность применения препарата ^{Разлитрек} детям установлена на основании экстраполяции данных, полученных в трех открытых неконтролируемых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов с солидными опухолями, положительными на слияние генов NTRK (ALKA, STARTRK-1 и STARTRK-2), и данных относительно 32 детей 30 пациентов, включенных в исследование STARTRK-NG, и 2 пациентов, включенных в исследование STARTRK-2). Из них 2 пациента были в возрасте до 2 лет, 23 пациента были в возрасте от 2 до 11 лет и 7 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет.

Побочными реакциями и отклонениями лабораторных показателей 3 или 4 степени тяжести, которые возникали чаще (частота больше по крайней мере на 5%) у детей по сравнению со взрослыми пациентами, были нейтропения (28,1% против 3,4%), увеличение массы тела (21, 9% против 6,9%), головные боли (6,3% против 0,6%) и переломы костей (12,5% против 1,9%).

Имеются ограниченные данные по безопасности у подростков, однако профиль безопасности у подростков подобен общему профилю безопасности препарата ^{Розлитрек} . Побочными реакциями ≥ 3 степени тяжести, о которых сообщалось у подростков, были нейтропения и головные боли.

Пациенты пожилого возраста

Из 504 пациентов, получавших энтректиниб в клинических исследованиях, 130 (25,8%) пациентов были старше 65 лет и 34 (6,7%) были старше 75 лет. Общий профиль безопасности энтректиниба у пациентов пожилого возраста подобен такому у пациентов младше 65 лет.

Побочными реакциями, которые возникали чаще у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами до 65 лет, были головокружение (48,5% против 36,6%), увеличение уровня креатинина крови (31,5% против 23,3%), гипотензия (21,5% против 14,7%) и атаксия (23,8% против 12,8%).

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности

24 месяца.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в плотно закрытой бутылке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

^{Разлитрек} , капсулы твердые по 100 мг.

По 30 твердых капсул в бутылке, по 1 бутылке в картонной коробке.

^{Разлитрек} , капсулы твердые по 200 мг.

По 90 твердых капсул в бутылке, по 1 бутылке в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины