АТТЕНТО® ПЛЮС 20/5/12,5

Состав

действующие вещества: олмесартана медоксомил; амлодипина бесилат; гидрохлоротиазид;

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС 20/5/12,5:

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 20 мг, амлодипина бесилата 6,944 мг (что эквивалентно амлодипину 5 мг) и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС 40/10/12,5:

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бесилата 13,888 мг (что эквивалентно амлодипину 10 мг) и гидрохлоротиазиду 12,5 мг;

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС 40/10/25:

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бесилата 13,888 мг (что эквивалентно амлодипину 10 мг) и гидрохлоротиазиду 25 мг;

другие составляющие:

ядро таблетки: крахмал прежелатинизированный (кукурузный), целлюлоза микрокристаллическая силицированная, кроскармелоза натрия, стеарат магния (растительного происхождения);

пленочная оболочка:

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС 20/5/12,5:

Opadry II 85F24118 (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172), железа оксид черный (E 172));

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС 40/10/12,5 та АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25:

Opadry II 85F25437 (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана (E 171), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства.

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС 20/5/12,5:

Оранжево-белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой (диаметр таблетки примерно 8 мм) с тиснением C51 с одной стороны.

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС 40/10/12,5:

Серовато-красные круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой (диаметр таблетки примерно 9,5 мм) с тиснением C55 с одной стороны.

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС 40/10/25:

Серовато-красные овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой (диаметр таблетки примерно 15×7 мм) с тиснением «C57» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антагонисты ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов и диуретики. Код АТХ С09D Х03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС – это комбинированное лекарственное средство, в состав которого входит олмесартана медоксомил – антагонист рецепторов ангиотензина II, амлодипина бесилат – блокатор кальциевых каналов и гидрохлоротиазид – диуретическое средство тиазидного ряда. Комбинация этих трех действующих веществ оказывает синергический эффект и способствует снижению артериального давления в большей степени, чем каждое действующее вещество в отдельности.

Олмесартана медоксомилпредставляет собой селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа AT1), предназначенный для внутреннего применения. Ангиотензин II – основной вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющий важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II влечет за собой сужение сосудов, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, кардиостимуляцию и почечную реабсорбцию натрия. Олмесартан ингибирует сосудосуживающее и альдостеронсекретирующее действие ангиотензина II путем блокирования рецепторов АТ1 в тканях, в том числе в гладких мышцах сосудов и надпочечников. Действие олмесартана не зависит от источника и пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм олмесартана в отношении рецепторов АТ1 ангиотензина II приводит к повышению уровня ренина в плазме крови и концентрации ангиотензина I и ангиотензина II, а также некоторому снижению уровня альдостерона в плазме крови. При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил приводит к длительному снижению артериального давления, что зависит от дозы. При его применении не отмечалось развитие артериальной гипотензии после применения первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном применении и рецидива гипертензии после прекращения применения. При применении медоксомила олмесартана пациентам с артериальной гипертензией 1 раз в сутки происходит эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между применениями. Уровень антигипертензивного действия при применении препарата 1 или 2 раза в сутки в одной и той же суточной дозе был одинаков. Максимальное снижение АД достигается через 8 недель после начала лечения, хотя существенный гипотензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения. Влияние олмесартана медоксомила на заболеваемость и смертность не установлено.

Рандомизированное исследование применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP) с привлечением 4447 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний проводилось с целью выяснить, может появления микроальбуминурии. Во время среднего отслеживания продолжительностью 3,2 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, за исключением ингибиторов АПФ или БРА.

Первичная конечная точка, время до начала микроальбуминурии, была увеличена на 23% при применении олмесартана (коэффициент риска для начала микроальбуминурии 0,77; 95,1% доверительный интервал [ДИ], 0,63–0,94; P = 0,01 ). После коррекции незначительных исходных различий в индексе массы тела, АД и уровнях липопротеинов высокой плотности коэффициент риска для первичной конечной точки составил 0,75 (95,1% ДИ, 0,62–0,92; P = 0,006). Подобные результаты были получены в предварительно определенном анализе по протоколу и в post hoc анализе, исключавшем пациентов, преждевременно прекративших исследуемое лечение. Снижение первичной конечной точки при применении олмесартана оставалось после корректировки по различиям в АД.

Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые явления отмечались у 96 пациентов (4,3%), получавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2%), получавших плацебо. Смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7%) и 3 пациента (0,1%)), несмотря на подобную частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов (0, 6%) и 8 пациентов (0,4%)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8%) и 26 пациентов (1,2%)) и смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5%) и 12 пациентов (0,5%)). Общая смертность в группе олмесартана была выше (26 пациентов (1,2%) и 15 пациентов (0,7%)), главным образом, за счет более высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

В испытании ORIENT исследовали влияние олмесартана на результат почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и в Китае с сахарным диабетом 2 типа и ярко. Во время среднего отслеживания продолжительностью 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, включая ингибиторы АПФ.

Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоения показателя сывороточного креатинина, почечное заболевание в терминальной стадии, смерть по всем причинам) была достигнута у 116 пациентов в группе олмесартана (41,1%) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45) ,4%) (HR 0,97 (95% ДИ от 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторичная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2%), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7%). Эта объединенная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5%) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1%) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности составил 19 (6,7%) и 20 (7,0%), частота инсульта без летального исхода – 8 (2,8%) и 11 (3,9%) и инфаркта миокарда без летального исхода – 3 ( 1,1%) и 7 (2,5%) соответственно.

Амлодипин, входящий в состав препарата АТТЕНТО® ПЛЮС является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциалзависимые каналы L-типа в сердце и гладких мышцах. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин имеет относительную вазоселективность и оказывает большее влияние на клетки гладких мышц сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, что способствует уменьшению периферического сопротивления сосудов и, следовательно, снижению артериального давления.

При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное снижение АД, зависимое от дозы. Развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива гипертензии после прекращения лечения не отмечалось.

После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение АД в положениях пациента лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови. У пациентов с АГ и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость потока плазмы в почках, не изменяя фильтрационной фракции и не провоцируя развитие протеинурии.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стрестестом при сердечной недостаточности (классы II–IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояния участников исследования, оцениваемого по переносимости нагрузок, фракции выброса левого желудочка, а также по клиническим признакам. и симптомами

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III–IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риск летального исхода или повышения заболеваемости и смертности сердечной недостаточностью.

В дальнейшем долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперс диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на смертность в целом и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В этой группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отека легких, связанного с приемом амлодипина, однако статистически значимых отличий частоты ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с таковой при применении плацебо не наблюдалось.

Для сравнения новых видов лекарственной терапии было проведено двойно слепое рандомизированное исследование заболеваемости и смертности под названием «Испытания по применению антигипертензивной и липидоснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5–10 мг или лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первого выбора и диуретика тиазидного ряда хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут при гипертонии от легкой до умеренной степени.

Все 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС, включая перенесенный ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев перед отбором) или наличие других ССЗ атеросклеротического характера (всего 51,5%), сахарный диабет 2 типа (36,1%). , уровень ЛПВП – холестерина

Первичной конечной точкой исследования были ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значительных отличий относительно первичной конечной точки исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98 95% ДИ (0,90–1,07) р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2% и 7,7%, ОР 1,38, 95% ДИ [1,25–1,52] p

Гидрохлоротиазид – это диуретическое средство тиазидного ряда. Механизм антигипертензивного действия диуретических средств тиазидного ряда полностью не изучен. Диуретические средства тиазидного ряда влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым усиливая выведение натрия и хлора (приблизительно в эквивалентных количествах).

Обладая диуретическим действием, гидрохлоротиазид приводит к уменьшению объема плазмы крови, повышению активности ренина в плазме крови и усилению секреции альдостерона с последующим повышением выведения калия и бикарбоната с мочой, а также снижением уровня калия в сыворотке крови. Поскольку связь между уровнем ренина и секрецией альдостерона опосредуется ангиотензином II, на фоне применения гидрохлоротиазида в сочетании с блокатором рецепторов ангиотензина II потери калия с мочой под действием диуретиков тиазидного ряда могут снижаться. При применении гидрохлоротиазида диурез наступает через 2 часа после приема, максимальный эффект достигается через 4 часа, а действие сохраняется в течение 6–12 часов.

По данным эпидемиологических исследований длительное применение гидрохлоротиазида как средства монотерапии способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них.

Результаты клинических исследований

В ходе 12-недельного двойно слепого рандомизированного исследования в параллельных группах с участием 2492 пациентов (67% пациентов были европеоидной расы) применение АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 привело к значительно более выраженному снижению диастолического и систолического АД, чем при применении одной из следующих двойных комбинаций: олмесартана медоксомил (40 мг) с амлодипином (10 мг), олмесартана медоксомил (45 мг) с гидро мг) и амлодипин (10 мг) с гидрохлоротиазидом (25 мг).

Дополнительный гипотензивный эффект препарата АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 по сравнению с таким соответствующим двойным комбинациям составлял от -3,8 до -6,7 мм рт. ст. (диастолическое АД в положении сидя), а также от -7,1 до -9,6 мм рт. ст. (систолическое АД в положении сидя), и проявилось оно в течение первых двух недель.

Доля пациентов, у которых через 12 недель были достигнуты целевые показатели АД (140/90 мм рт. ст. у пациентов без сахарного диабета и 130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом), в группах применения двойной комбинации составила 34,9–46,6 % и 64,3 % при применении АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25.

В ходе второго двойно слепого рандомизированного исследования в параллельных группах с участием 2690 пациентов (99,9% пациентов были европеоидной расы) применение препарата АТТЕНТО® ПЛЮС (20 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/25 мг, 40 мг/10 мг/12,5 мг, 40 мг/10 мг/ 25 мг) через 10 недель приводило к значительно более выраженному снижению диастолического и систолического артериального давления, чем при применении одной из следующих двойных комбинаций: олмесартана медоксомил (20 мг) с амлодипином (5 мг), олмесартана медоксомил (40 мг) с амлоди мг), а также олмесартана медоксомил (40 мг) с амлодипином (10 мг).

Дополнительный гипотензивный эффект АТТЕНТО® ПЛЮС по сравнению с таким соответствующим двойным комбинациям составлял от -1,3 до -1,9 мм рт. ст. (диастолическое АД в положении сидя) и от -2,7 до -4,9 мм рт. ст. (систолическое АД в положении сидя).

Доля пациентов, у которых через 10 недель были достигнуты целевые показатели АД (140/90 мм рт. ст. у пациентов без сахарного диабета и 130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом), в группах, в которых применялась двойная комбинация составила 42,7-49,6%, а при применении препарата АТТЕНТО® ПЛЮС этот показатель составил 52,4–58,8%.

В ходе рандомизированного двойно слепого исследования с участием 808 пациентов (99,9 % пациентов были европеоидной расы), у которых контроль артериального давления не достигался после 8 недель применения комбинации олмесартана медоксомила (40 мг) и амлодипина (10 мг), АД® ПЛЮС привело к более значительному снижению (в числовом выражении) АД в положении сидя (-1,8/-1,0 мм рт. ст. при применении АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5), а также статистически более значимого снижения АД, составляющего -3,6/-2,8 мм рт. ст., при применении препарата АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 по сравнению с двойной комбинацией олмесартана медоксомила (40 мг) и амлодипина (10 мг).

Лечение АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 с использованием тройной комбинации действующих веществ приводило к статистически значимому повышению процента пациентов, у которых было достигнуто целевое артериальное давление по сравнению с лечением двойной комбинацией олмесартана медоксомила (40 мг) и амлодипина (10 по сравнению с 24,2%); и наоборот – применение тройной комбинации, содержащейся в составе лекарственного средства АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5, приводило к повышению (в числовом выражении) процента пациентов, у которых было достигнуто целевое артериальное давление по сравнению с применением двойной комбинации олмесартана медоксомила (40 мг) и амлодипина (10 мг), при котором у этих пациентов достаточный контроль артериального давления достигнут не был (29,5% по сравнению с 24,2%).

Гипотензивное действие препарата АТТЕНТО® ПЛЮС не зависела от возраста и пола пациента, а также от наличия или отсутствия сахарного диабета.

Другая информация

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II исследовалось в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephro).

ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающееся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не оказали значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Ввиду сходства фармакодинамических свойств эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II пациентам с сахарным диабетом 2 сосудистым заболеванием или тем, кто имеет оба заболевания. Это исследование было прекращено в связи с повышенным риском побочных реакций. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи возникновения инсульта были более частыми в группе, применявшей алискирен, чем в группе, применявшей плацебо, а сообщения о побочных реакциях и серьезных побочных реакциях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) были более частыми в группе. , применявшая алискирен, чем в группе, применявшей плацебо.

Немеланомный рак кожи (НМРЖ). Имеющиеся данные эпидемиологических исследований показали связь между совокупной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРЖ. Одно исследование охватывало популяцию из 71533 пациентов с базальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которые сравнивались с 1430833 и 172462 участниками групп контроля соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (совместно ≥ 50000 мг) связывалось со скорректированным соотношением шансов (СШ) 1,29 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95% ДИ : 3,68-4,31) для ПКК. Четкая взаимосвязь между совокупной дозой и ответом организма наблюдалась как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и действием гидрохлоротиазида: 633 пациента с раком губы сравнивались с 63 067 участниками контрольной группы с использованием стратегии выборки с учетом риска. Была продемонстрирована взаимосвязь между совокупной дозой и реакцией: скорректированная СШ составляла 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), что увеличивалось до СШ 3,9 (3,0–4,9) при применении высоких доз (~ 25000 мг) и СШ 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой совокупной дозе (~ 100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев при совместном применении олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида клинически значимого влияния на фармакокинетику каждого из этих компонентов не наблюдалось отдельно.

После перорального применения АТТЕНТО® ПЛЮС взрослым здоровым добровольцам максимальная концентрация олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1,5–3 ч, 6–8 ч и 1,5–2 ч соответственно. Скорость и степень всасывания медоксомила олмесартана, амлодипина и гидрохлоротиазида в составе лекарственного средства АТТЕНТО® ПЛЮС отвечают таковым при их применении в виде двойной комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина с гидрохлоротиазидом в виде монопрепарата или с таким при их применении в виде двойной комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида с амлодипином в виде монопрепарата. Биодоступность лекарственного средства АТТЕНТО® ПЛЮС не зависит от еды.

Олмесартана медоксомил

Всасывание и распределение

Олмесартана медоксомил – это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераза в слизистой кишечника и в портальной крови во время всасывания в пищеварительном тракте. В плазме крови или в продуктах выведения непревращенного олмесартана медоксомил или боковая цепь медоксомильной группы не обнаруживались. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в виде таблеток составила 25,6%.

Средняя максимальная концентрация (Сmax) олмесартана в плазме крови достигается через 2 ч после перорального применения. Концентрация олмесартана в плазме крови увеличивается примерно линейно с повышением однократной дозы до 80 мг.

Пища оказывает минимальное воздействие на биодоступность олмесартана, поэтому медоксомил можно применять независимо от приема олмесартана.

Клинически значимая разница в фармакокинетике олмесартана в зависимости от пола пациента не обнаружена. Олмесартан активно связывается с белками крови (99,7%), однако риск клинически значимого конкурентного взаимодействия с другими препаратами, активно связывающимися с белками крови, достаточно низок, подтверждением этого является отсутствие такого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином. Связывание олмесартана с клетками крови незначительно. Средний объем распределения после в/в невысокий (16–29 л).

Метаболизм и выведение

Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1,3 л/час (коэффициент вариации 19%) и относительно небольшой по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/час). После однократного перорального применения олмесартана медоксомила, меченного изотопом.14С,

10–16 % радиоактивного вещества наблюдалось в моче (большая часть в течение 24 часов после применения), а остальное радиоактивное вещество выводилось с калом. На основе системной доступности, составляющей 25,6%, можно рассчитать, что абсорбированный олмесартан выводится как почками (около 40%), так и гепатобилиарной системой (около 60%). Вся обнаруженная радиоактивность была идентифицирована как олмесартан. Других значимых метаболитов найдено не было. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, его применение больным с билиарной обструкцией противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терминальный период полувыведения после многократного перорального применения олмесартана колеблется от 10 до 15 часов. Состояние равновесия достигается через 2–5 суток применения, а после 14 суток многократного применения последующей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял примерно 0,5-0,7 л/час и не зависел от дозы препарата.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты

Совместный прием 40 мг медоксомила олмесартана и 3750 мг гидрохлорида колесевела у здоровых добровольцев приводил к снижению Cmax на 28% и к снижению AUC на 39% для олмесартана. Меньшее влияние, снижение Cmax и AUC на 4% и 15% соответственно, наблюдалось, когда олмесартана медоксомил назначали за 4 часа до приема колесевелого гидрохлорида. Время полувыведения олмесартана снижалось на 50–52% независимо от того, назначались препараты совместно или прием олмесартана происходил за 4 часа до приема колесевела гидрохлорида (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Амлодипин

Всасывание и распределение

После перорального применения в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается с достижением концентрации пиков в крови через 6–12 часов после приема. Абсолютная биодоступность неизмененного соединения составляет примерно 64-80%. Объем распределения составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связываются с белками плазмы крови. Прием пищи на процесс всасывания амлодипина не влияет.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения из плазмы крови колеблется от 35 до 50 ч и остается неизменным при ежедневном однократном применении. Амлодипин в значительной степени метаболизируется с образованием неактивных метаболитов. Около 60% принимаемой дозы выводится с мочой, из них

10% – в неизмененном виде.

Гидрохлоротиазид.

При внутреннем применении гидрохлоротиазида в комбинации с олмесартаном медоксомилом среднее время достижения максимальной концентрации гидрохлоротиазида составляло 1,5–2 часа с момента приема. Гидрохлоротиазид связан с белками плазмы крови на 68%, а его кажущийся объем распределения составляет 0,83–1,14 л/кг.

Всасывание и распределение

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется и почти полностью выводится в неизмененном состоянии с мочой. После применения внутрь примерно 60% дозы выводится в неизмененном состоянии в течение 48 ч. Почечный клиренс составляет примерно 250–300 мл/мин. Конечный период полувыведения – около 10–15 часов.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам упростило требования предоставления результатов исследований АТТЕНТО® ПЛЮС в отношении пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией, относящихся ко всем подгруппам педиатрического профиля.

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет)

У пациентов пожилого возраста (65-75 лет) с артериальной гипертензией площадь под фармакокинетической кривой (AUC) олмесартана в стационарном состоянии была примерно на 35% выше, чем у пациентов младшего возраста, а у пациентов старше 75 лет - примерно на 44%. (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частично это объяснимо тем, что у пациентов этой группы имеется снижение почечной функции средней степени. Однако рекомендованные дозы для пациентов пожилого возраста такие же, как и для других пациентов, хотя при повышении дозы следует соблюдать осторожность. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме у пожилых и молодых лиц можно сравнить. У пациентов пожилого возраста существует тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к повышению его AUC и удлинению периода полувыведения. В этом исследовании повышение значений AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью находились в диапазоне, ожидаемом для пациентов этой возрастной группы (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая имеющиеся данные, можно считать, что у лиц пожилого возраста (как здоровых, так и пациентов с артериальной гипертензией) системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени AUC олмесартана в стационарном состоянии была соответственно на 62%, 82% и 179% выше, чем у здоровых добровольцев (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») . Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов, проходящих гемодиализ, не исследовалась. Амлодипин в значительной степени метаболизируется к неактивным метаболитам. Десять процентов вещества выводится с мочой в неизмененном виде. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Таким пациентам можно назначать амлодипин в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа. Период полувыведения гидрохлоротиазида у пациентов с нарушениями функции почек увеличен.

Нарушение функции печени

После однократного перорального применения значения AUC олмесартана были на 6% и на

65% выше у пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после применения у здоровых добровольцев, у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени составила 0,26%, 0,34% и 0,41% соответственно. При многократном применении средняя AUC олмесартана у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев. Среднее значение Сmax олмесартана у пациентов с нарушением функции печени и здоровых добровольцев было сходным. Олмесартана медоксомил не оценивали у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Доступны только очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина пациентам с нарушениями функций печени. У пациентов с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60% (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Доклинические данные по безопасности

Комбинация олмесартана медоксомила/амлодипина/гидрохлоротиазида

Исследования токсичности при многократном применении, проведенные на крысах, показали, что при совместном введении олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида не происходило ни усиления известных ранее токсичных эффектов каждого из компонентов отдельно, ни появления их новой токсичности, а также не наблюдалось никаких эффектов. Поскольку профиль безопасности действующих веществ в отдельности хорошо изучен, никаких дополнительных исследований мутагенности, канцерогенности и токсичности относительно репродуктивной системы для АТТЕНТО® ПЛЮС не производилось.

Олмесартана медоксомил

В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были схожи со следующими другими антагонистами рецепторов AT1 и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроито гистологические признаки поражения почек (регенеративные поражения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные реакции, вызванные фармакологическим действием медоксомила олмесартана, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT1 и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем перорального приема натрия хлорида. Подобно другим антагонистам рецептора AT1, олмесартана медоксомил увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro, но не in vivo. В общем, результаты всестороннего исследования на генотоксичность говорят о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно.

Олмесартану медоксомил не оказывал канцерогенного действия ни у крыс, ни у трансгенных мышей.

В исследованиях токсичности относительно репродуктивных органов у крыс олмесартана медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как в случае применения других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после экспозиции олмесартана медоксомила выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и во время лактации, отмечалась дилатация почечных лоханок. Фетотоксическое действие у кроликов не наблюдалось.

Амлодипин

Репродуктивная токсичность

Исследования репродуктивной функции на крысах и мышах выявили задержку наступления родов, увеличение времени схваток и уменьшение выживаемости потомства при приеме доз, примерно в 50 раз больше, чем максимальная рекомендованная доза для человека, основанная на расчете на 1 кг массы тела (мг/кг). .

Нарушение фертильности

Воздействие на фертильность у крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 дней, самки за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сут (в 8 раз* превышает максимальную рекомендованную дозу для человека, составляющую 10 мг в пересчете на мг/м2), обнаружено не было. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипин бесилат в течение 30 дней в дозах, сравнимых с дозой для человека в пересчете на мг/м2, было отмечено снижение концентраций фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме, а также снижение плотности спермы, уменьшение количества зрелых сперматид и клеток Сертоли.

Канцерогенез, мутагенез

Испытания на крысах и мышах, получавших амлодипин с пищей в течение двух лет, в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения доз 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не обнаружили признаков канцерогенности. Высокая доза (для мышей эквивалентна максимальной рекомендуемой дозе 10 мг в пересчете на мг/м2, а для крыс – в два раза выше максимальной рекомендуемой дозы) была близка к максимальной переносимой дозе для мышей, но не для крыс.

Исследования мутагенности не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом.

*Если масса тела пациента равна 50 кг.

Гидрохлоротиазид

На некоторых экспериментальных моделях при исследовании гидрохлоротиазида были получены неоднозначные результаты генотоксического и канцерогенного действия. Согласно имеющимся данным эпидемиологических исследований, у людей наблюдался повышенный риск развития немеланомного рака кожи при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида.

Показания

Эссенциальная гипертензия.

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС показан взрослым пациентам, у которых комбинированная терапия олмесартана медоксомилом и амлодипином не обеспечивает требуемого контроля артериального давления.

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС показан взрослым пациентам, у которых артериальное давление контролируется надлежащим образом посредством комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида, амлодипина и гидрохлоротиазида. азид или амлодипин ).

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к действующим веществам, производным дигидропиридина, производным сульфаниламидов (поскольку гидрохлоротиазид является производным сульфаниламидов) или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

- нарушение функции почек тяжелой степени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

- стойкая гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и клинически выраженная гиперурикемия.

- тяжелые нарушения функции печени, холестаз и обструкция желчных путей (см. раздел «Фармакокинетика»).

- Лекарственное средство не должно применяться беременными или женщинами, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

- Совместное применение лекарственного средства АТТЕНТО® ПЛЮС и препараты, содержащие алискирен, противопоказаны пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ 60 мл/мин/1,73 г2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

- из-за наличия в составе амлодипина АТТЕНТО® ПЛЮС также противопоказан пациентам, у которых:

- шок (включая кардиогенный шок);

- тяжелая артериальная гипотензия;

- нарушение оттока крови из левого желудочка (например, при стенозе аорты тяжелой степени);

– гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Возможны взаимодействия, связанные с комбинацией действующих веществ в АТТЕНТО® ПЛЮС

Совместное применение не рекомендуется

Препараты лития

При совместном применении лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и редко с антагонистами рецепторов ангиотензина II наблюдалось обратимое увеличение сывороточной концентрации лития и токсичности его препаратов. Кроме того, тиазиды снижают почечный клиренс лития, в результате чего риск его токсического действия может повышаться. В этой связи не рекомендуется совместное применение АТТЕНТО® ПЛЮС и препаратов лития (см. раздел «Особенности применения»). При необходимости одновременного применения АТТЕНТО® ПЛЮС и препаратам лития рекомендуется регулярный контроль уровня лития в сыворотке крови.

Совместное применение требует осторожности

баклофен

Возможно усиление гипотензивного действия.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сут) и неселективные НПВС, могут ослабить гипотензивный эффект диуретиков тиазидного ряда и антагонистов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста с нарушением функций почек) при совместном применении антагонистов ангиотензина II и ингибиторов циклооксигеназы возможно дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эту комбинацию препаратов следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Поэтому в начале такой совместной терапии рекомендуется регулярно оценивать почечную функцию, а также следить за надлежащей гидратацией пациента.

Совместное применение, требующее внимания

Амифостин

Возможно усиление гипотензивного действия.

Другие ангтигипертензивные средства

Антигипертензивное действие препарата АТТЕНТО® ПЛЮС при одновременном применении с другими гипотензивными препаратами может усиливаться.

Алкоголь, барбитураты, наркотические анальгетики и антидепрессанты

Возможно усиление ортостатической гипотензии.

Потенциальные взаимодействия, связанные с олмесартаном медоксомилом

Совместное применение не рекомендуется

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен

Результаты клинических испытаний показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), связанная с совместным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, приводит к повышению частоты нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия. почек (в том числе ОПН), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакодинамика») .

Препараты, влияющие на уровень калия

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, калиевыми добавками, содержащими калий заменителями соли или другими лекарственными средствами, которые могут повысить уровень калия (например, гепарин, ингибиторы АПФ), может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке (см. раздел «Особенности применения »). При назначении препаратов, влияющих на уровень калия, в сочетании с АТТЕНТО® ПЛЮС рекомендуется контроль сывороточной концентрации калия.

Дополнительная информация

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты

Совместное применение колесевелого гидрохлорида, связывающего желчные кислоты, уменьшает системное влияние и пиковую концентрацию олмесартана в плазме крови, а также снижает период полувыведения. Прием олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелого гидрохлорида снижал эффект лекарственного взаимодействия. Следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевела гидрохлорида (см. раздел «Фармакокинетика»).

Отмечено умеренное снижение биодоступности медоксомила олмесартана после лечения антацидами (магния и алюминия гидроксидами).

Влияние олмесартана медоксомила на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина несущественно. Совместное применение медоксомила олмесартана с правастатином не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики этих препаратов у здоровых добровольцев.

Не выявлено клинически значимого ингибирующего действия олмесартана на ферменты 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома Р450 человека in vitro и отмечен минимальный или нулевой индуцирующий эффект относительно активности. Таким образом, клинически значимые взаимодействия между олмесартаном и лекарственными средствами, метаболизм которых осуществляется вышеперечисленными ферментами группы цитохромов P450, можно не ожидать.

Потенциальные взаимодействия, связанные с амлодипином

Совместное применение требует осторожности

Ингибиторы CYP3A4

При одновременном применении амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными фунгицидами, макролидами типа эритромицина или кларитромицина, верапамила или дилтиазема) влияние амлодипина может значительно усиливаться. Клинические проявления этих вариаций ФК у пациентов пожилого возраста могут быть более выраженными. Существует повышенный риск гипотензии. Рекомендуется тщательное обследование пациентов. Поэтому может потребоваться клиническое наблюдение и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4

При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать АД и регулировать дозу как во время, так и после сопутствующей терапии, особенно в сопутствующей терапии с сильными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, зверобой обыкновенный).

Прием амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может повышаться биодоступность препарата, что проявляется в усилении его гипотензивного действия.

Дантролен (инфузия): в опытах на лабораторных животных после приема верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом в связи с развитием гиперкалиемии. Учитывая риск развития гиперкалиемии у пациентов склонных к возникновению злокачественной гипертермии, а также на фоне терапии злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного приема блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.

Воздействие амлодипина на действие других лекарственных средств

Гипотензивный эффект амлодипина добавляется к гипотензивному эффекту других препаратов, снижающих АД.

В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Симвастатин. Сопутствующее применение многократных доз амлодипина по 10 мг и симвастатина по

80 мг проявилось увеличением влияния симвастатина на 77% по сравнению с приемом только симвастатина. Доза симвастатина для пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг/сут.

Такролимус. Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Чтобы избежать эффектов токсичности такролимуса при сопутствующем применении амлодипина, необходим регулярный мониторинг уровней такролимуса в крови и, если необходимо, коррекция дозировки.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина). Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин – слабый ингибитор CYP3A. При одновременном применении ингибиторов mTOR амлодипин может повышать влияние ингибиторов mTOR.

Циклоспорин. Во время проспективного клинического исследования с участием пациентов с трансплантацией почки наблюдалось увеличение минимального уровня циклоспорина в среднем на 40% при одновременном его применении с амлодипином. Сопутствующее применение АТТЕНТО® ПЛЮС с циклоспорином может усилить влияние циклоспорина. При сопутствующем применении с амлодипином следует рассмотреть необходимость контроля минимального уровня циклоспорина в крови, а в случае необходимости – снизить дозу циклоспорина.

Потенциальные взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом

Совместное применение не рекомендуется

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия

Калийуретический эффект гидрохлоротиазида (см. раздел «Особенности применения») может усиливаться при его совместном применении с другими лекарственными средствами, приводящими к потере калия и гипокалиемии (например, другие калийуретические диуретики, слабительные, кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон соль или производные салициловой кислоты). Потому такое совместное применение не рекомендуется.

Совместное применение требует осторожности

Соли кальция

При одновременном применении с диуретическими средствами тиазидового ряда возможно повышение уровня кальция в сыворотке крови вследствие уменьшения его выведения. В случае, если требуется назначение препаратов кальция, необходим контроль его уровня в сыворотке крови и соответствующая коррекция его дозы.

Холестираминовые и холестиполовые смолы

Всасывание гидрохлоротиазида нарушается в присутствии анионообменных смол.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия или гипомагниемия на фоне применения диуретических средств тиазидного ряда способствуют появлению сердечной аритмии, вызванной сердечными гликозидами.

Лекарственные средства, на действие которых влияют нарушение содержания калия в сыворотке крови

При одновременном применении АТТЕНТО® ПЛЮС с лекарственными средствами, на действие которых влияет нарушение содержания калия в сыворотке крови (например, гликозиды семейства наперстянки и антиаритмические средства), а также с указанными ниже препаратами, вызывающими пируэтную тахикардию (желудочковая тахикардия), включая некоторые антиаритмические средства (при этом гипокалием является фактором, приводящим к развитию пируэтной тахикардии (желудочковая тахикардия)), рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ.

- антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид).

– антиаритмические средства класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид).

- некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол).

- другие препараты (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин внутривенно).

Недеполяризующие миорелаксантные средства (например тубокурарин)

Возможно усиление реакции организма на действие миорелаксантов при применении с гидрохлоротиазидом.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден)

За счет снижения моторики желудочно-кишечного тракта, а также замедления опорожнения желудка биодоступность диуретиков тиазидного ряда может повышаться.

Противодиабетические лекарственные средства (препараты для перорального применения и инсулин)

Диуретики тиазидного ряда в ходе лечения могут влиять на толерантность к глюкозе. Может возникнуть необходимость коррекции дозы противодиабетического препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин

Из-за риска развития лактоацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, которая может возникнуть при применении гидрохлоротиазида, метформин следует применять с осторожностью.

Бета-адреноблокаторы и диазоксид

Гипергликемическое действие бета-адренорецепторов и диазоксида может усиливаться под влиянием диуретических средств тиазидного ряда.

Вазопрессорные амины (например, норадреналин)

Действие вазопрессорных аминов может ослабевать.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, поскольку гидрохлоротиазид способен повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение диуретических средств тиазидного ряда может увеличивать частоту реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Амантадин

Диуретические средства тиазидного ряда могут повышать риск развития побочных реакций, вызванных амантадином.

Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат)

Под влиянием диуретических средств тиазидного ряда может снижаться почечная экскреция цитотоксических лекарственных средств и усиливаться их миелосупрессивное действие.

Салицилаты

При применении салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие на центральную нервную систему.

Метилдопа

В редких случаях сообщалось о гемолитической анемии, возникшей после совместного применения гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин

При совместном применении циклоспорина может повышаться риск возникновения гиперурикемии и подагровидных осложнений.

Тетрациклины

При одновременном применении тетрациклина и диуретических средств тиазидового ряда риск повышения уровня мочевины, вызванный тетрациклинами, увеличивается. Доксициклина это взаимодействие, вероятно, не касается.

Особенности применения

Пациенты с гиповолемией или недостатком натрия

У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией, возникших в результате интенсивной терапии диуретиками, ограничение потребления соли с пищей, диареи или рвоты может возникнуть симптоматическая гипотензия, особенно после приема первой дозы. Рекомендуется устранить эти состояния до начала лечения препаратом АТТЕНТО® ПЛЮС или установить тщательное наблюдение за пациентом в начале лечения.

Другие состояния, сопровождающиеся стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек в большой степени зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или с болезнью почек, включая стеноз почечной артерии), могут реагировать на другие препараты, влияющие на эту систему, острой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией или редко – острой почечной недостаточностью.

Реноваскулярная гипертензия

Применение препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии функционирующей почки связано с повышенным риском тяжелой гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушение функции почек и трансплантация почки

При применении препарата АТТЕНТО® ПЛЮС пациентам с нарушением функции почек рекомендуется периодический контроль концентрации калия и креатинина в сыворотке крови. Применение препарата АТТЕНТО® ПЛЮС не рекомендуется при нарушении функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина 30 мл/мин) (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). У пациентов с нарушением функции почек может возникать азотемия, связанная с применением диуретических средств тиазидного ряда. При явном прогрессировании нарушения функции почек необходим тщательный пересмотр схемы лечения с учетом возможной отмены терапии диуретиками.

Опыт применения препарата АТТЕНТО® ПЛЮС пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки, или пациентам с терминальной почечной недостаточностью (например, клиренс креатинина 12 мл/мин) отсутствует

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Свидетельствует, что совместное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС на фоне совместного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Если терапия с двойной блокадой абсолютно необходима, то она должна проводиться только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, уровнем электролитов и артериальным давлением.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени увеличивается экспозиция амлодипина и олмесартана медоксомила (см. раздел Фармакокинетика). Кроме того, у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени незначительные нарушения водно-электролитного баланса на фоне терапии диуретиками тиазидного ряда могут вызвать печеночную ком. АТТЕНТО® ПЛЮС следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени. Для пациентов с умеренным нарушением функции печени доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг (см. Способ применения и дозы). Пациентам с нарушением функции печени прием амлодипина следует начинать с самой низкой дозы и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при повышении дозы. АТТЕНТО® ПЛЮС противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. «Противопоказания»).

Стеноз устья аорты или митрального клапана; обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

В связи с наличием в составе АТТЕНТО® ПЛЮС амлодипина, как и других сосудорасширяющих средств, рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении пациентам со стенозом устья аорты или митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на антигипертензивные препараты, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему. Поэтому применение лекарственного средства АТТЕНТО® ПЛЮС не рекомендован таким пациентам.

Метаболические и эндокринные эффекты

При лечении диуретиками тиазидного ряда может нарушаться терпимость к глюкозе. Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных противодиабетических средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При терапии диуретиками тиазидного ряда сахарный латентный диабет может манифестировать.

Повышение уровня холестерола и триглицеридов – это побочные реакции, которые, как известно, связаны с терапией диуретиками тиазидного ряда.

У некоторых пациентов при лечении диуретиками тиазидного ряда может возникнуть гиперурикемия или проявиться подагра.

Нарушение электролитного баланса

Любому пациенту, применяющему диуретические средства, следует проводить периодическое, с соблюдением соответствующих интервалов, определение уровня электролитов в сыворотке крови.

Диуретики тиазидного ряда, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Симптомами-предвестниками нарушения водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, боли в мышцах или судороги, слабость в мышцах, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и расстройства со стороны пищеварительного тракта, такие как тошнота и рвота (см. «Побочные реакции»).

Риск гипокалиемии самый высокий у пациентов с циррозом печени, у пациентов с резким повышением диуреза, у тех, кто получает недостаточное количество электролитов с пищей, и у пациентов, одновременно применяющих кортикостероидные средства или АКТГ (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). И наоборот, вследствие угнетающего действия олмесартана медоксомила, входящего в состав препарата АТТЕНТО® ПЛЮС, на рецепторы ангиотензина II (АТ1) возможна гиперкалиемия, особенно у пациентов с нарушением функции почек и/или сердечной недостаточностью, а также у пациентов с сахарным диабетом. У пациентов из группы риска рекомендован тщательный контроль уровня калия в сыворотке крови. При применении калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок, содержащих калий заменителей соли или других лекарственных средств, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин), совместно с препаратом АТТЕНТО® ПЛЮС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») следует соблюдать осторожность и проводить более частый контроль уровня калия.

Доказательства того, что олмесартана медоксомил может ослаблять или предотвращать гипонатриемию, вызванную диуретиками, отсутствуют. Дефицит хлора, как правило, легкой степени и не требует лечения.

Диуретики тиазидного ряда могут ослаблять выведение кальция с мочой и вызвать преходящее легкое повышение его уровня в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция.

Гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Перед проведением исследования функции паращитовидных желез диуретики тиазидного ряда следует отменить.

Доказано, что диуретики тиазидного ряда повышают выведение магния с мочой, что может приводить к гипомагниемии.

У пациентов с отеками в жаркую погоду может развиваться гипонатриемия разведения.

Препараты лития

Как и при применении других антагонистов ангиотензина II, одновременное применение АТТЕНТО® ПЛЮС и препараты лития не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечная недостаточность

В связи с угнетением ангиотензин-альдостероновой системы возможно нарушение функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых возможна зависимость почечной функции от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами рецепторов ангиотензина может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотом или смертью.

Пациентам с сердечной недостаточностью терапию следует проводить с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) количество сообщений о развитии отека легких в группе амлодипина было больше по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует осторожно применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут повышать риск возникновения явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в будущем и смертность.

Спру-образная энтеропатия

В очень редких случаях сообщали о тяжелой хронической диарее со значительной потерей массы тела, развившейся через несколько месяцев или лет после начала лечения у пациентов, принимавших олмесартан; причиной ее возникновения есть, вероятно, местная отсроченная реакция гиперчувствительности. Результаты биопсии слизистой кишечника у таких пациентов часто демонстрировали атрофию кишечных ворсинок. Если такие симптомы возникают у пациента при лечении олмесартаном и при отсутствии других явных причин, следует немедленно отменить применение олмесартана и не начинать его прием снова. Если диарея не проходит в течение недели после отмены препарата, следует рассмотреть необходимость консультации соответствующего специалиста (например, гастроэнтеролога).

Хориоидальная эффузия, острая миопия и закрытоугольная глаукома.

Гидрохлоротиазид, являющийся сульфонамидом, связывали с реакцией идиосинкразии, приводившей к хориоидальной эффузии с нарушениями со стороны зрения, острой переходной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы, в частности, острое снижение остроты зрения и появление боли в глазах. Они обычно возникают в течение промежутка времени от нескольких часов до одной недели после начала лечения. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения.

Первоочередными мерами является скорейшая отмена гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление не контролируется, может возникнуть необходимость принятия решения о немедленном терапевтическом или хирургическом лечении. Фактором риска развития закрытоугольной глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии к сульфаниламидам или пенициллине (см. раздел «Побочные реакции»).

Беременность

Антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять во время беременности. Если продолжение терапии антагонистом рецепторов ангиотензина II считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует изменить антигипертензивную терапию на альтернативную, имеющую доказанный профиль безопасности для применения беременным. АТТЕНТО® ПЛЮС не должен применяться беременными или женщинами, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Педиатрические пациенты

ВНИМАНИЕ®ПЛЮС не показан к применению детям и подросткам (до 18 лет).

Пациенты пожилого возраста

Повышать дозу при лечении пациентов пожилого возраста следует с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фотосенсибилизация

Сообщалось о случаях реакций фотосенсибилизации на фоне применения диуретиков тиазидного ряда (см. «Побочные реакции»). При возникновении фотосенсибилизации при лечении препаратом АТТЕНТО® ПЛЮС рекомендуется прекратить терапию. В случае необходимости повторного назначения диуретика, рекомендуется защита открытых участков тела от воздействия солнечного света или искусственного УФ-излучения.

Немеланомный рак кожи (НМРШ)

В двух эпидемиологических исследованиях, выполненных на основе данных датского национального реестра онкологических заболеваний, с увеличением совокупной дозы гидрохлоротиазида наблюдалось повышение риска развития НМРЖ (базальноклеточная карцинома (БКК) и плоскоклеточная карцинома (ПКК)). Фотосенсибилизирующие эффекты гидрохлоротиазида могут играть роль механизма развития НМРЖ.

Пациентам, применяющим гидрохлоротиазид, следует сообщить о риске развития НМРЖ и рекомендовать регулярно проверять свою кожу на наличие каких-либо новых повреждений и сразу уведомлять о любых подозрительных поражениях кожи. С целью минимизации риска возникновения рака кожи пациентам следует рекомендовать такие возможные профилактические меры, как ограничение воздействия солнечного света и УФ-лучей и надлежащая защита в случае такого воздействия. Подозрительные поражения кожи следует немедленно обследовать, в том числе с помощью гистологических исследований образцов, полученных биопсией. У пациентов, перенесших в прошлом НМРЖ, также может возникнуть необходимость пересмотра применения гидрохлоротиазида (см. также раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность

После приема гидрохлоротиазида очень редко наблюдалось возникновение острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ГРДС). В результате приема гидрохлоротиазида отек легких развивается обычно в течение нескольких минут или часов. Начальные симптомы – одышка, лихорадка, ухудшение работы легких и гипотензия. При подозрении на ГРДС АТТЕНТО® ПЛЮС следует отменить и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует применять пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Другое

Как и при применении любых гипотензивных средств, чрезмерное снижение АД у пациентов с ишемической болезнью сердца или с нарушением мозгового кровообращения может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать как у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой, так и без них, но чаще возникают у пациентов с перечисленными заболеваниями в анамнезе.

Сообщалось об обострении или активации системной красной волчанки при применении диуретиков тиазидного ряда.

Как и в отношении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, гипотензивное действие олмесартана у темнокожих пациентов выражено несколько слабее, чем у других рас. Однако в ходе одного из трех клинических испытаний препарата АТТЕНТО® ПЛЮС, в котором участвовали представители негроидной расы (30%), этот эффект не наблюдался (см. раздел «Фармакодинамика»).

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, поэтому считается практически свободным от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС не должен применяться беременными или женщинами, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Олмесартана медоксомил

Применение антагонистов ангиотензина II не рекомендуется женщинам в первом триместре беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение антагонистов ангиотензина II

противопоказано во втором и третьем триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные по риску тератогенного действия ингибиторов АПФ в первом триместре беременности не позволяют сделать конкретных выводов, однако небольшой риск подобных эффектов полностью исключить нельзя. Можно предположить, что существует аналогичный риск в отношении антагонистов рецепторов ангиотензина II, поскольку контролируемые эпидемиологические исследования этих препаратов не проводились. Пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется перейти на другие гипотензивные препараты, безопасность которых при беременности доказана, если только в применении антагонистов рецепторов ангиотензина II нет необходимости. При обнаружении беременности следует немедленно отменить антагонисты рецепторов ангиотензина II и в случае необходимости назначить альтернативное лечение.

Во втором и третьем триместрах антагонисты рецепторов ангиотензина II оказывают токсическое действие на плод (угнетение функции почек, олигогидроамнион, задержка осификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел «Док»).

В случае приема антагонистов рецепторов ангиотензина II, начиная со второго триместра беременности, необходим контроль функции почек и процесса оссификации костей черепа у плода с помощью УЗИ. По состоянию новорожденных, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует наблюдать по возможной артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в I триместре, ограничен. Результатов экспериментальных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Учитывая механизм действия гидрохлоротиазида, его применение во ІІ и ІІІ триместрах беременности может вызвать нарушение фетоплацентарного кровотока и вредно действовать на плод и новорожденного, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопению.

Гидрохлоротиазид не предназначен для лечения водянки у беременных, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии, поскольку он может вызвать уменьшение объема плазмы и гипоперфузию плаценты и при этом не приносить должной пользы для лечения заболевания.

Гидрохлоротиазид также не рекомендуется применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением отдельных случаев, когда нельзя назначать другие препараты.

Амлодипин

Данные, полученные в ходе наблюдений за ограниченным количеством беременных женщин, не показали, что амлодипин или другие антагонисты кальциевых рецепторов оказывают вредное влияние на здоровье плода. Однако при этом существует риск удлинения продолжительности родов.

Учитывая вышеупомянутое АТТЕНТО® ПЛЮС противопоказан беременным и женщинам, планирующим беременность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Кормление грудью

В период кормления грудью АТТЕНТО® ПЛЮС не рекомендуется использовать. В период кормления грудью, особенно новорожденных или недоношенных детей, желательно применять альтернативные препараты, безопасность которых доказана для беременных.

Олмесартан выделяется в молоко лактирующих крыс. Однако неизвестно, выделяется ли олмесартан с грудным молоком у женщин. Амлодипин экскретируется в грудном молоке женщин. Доля материнской дозы, полученной младенцем, была оценена по межквартальному диапазону как 3-7% с максимумом 15%. Влияние амлодипина на младенца неизвестно.

Гидрохлоротиазид выводится в грудное молоко женщин в незначительном количестве. Диуретики тиазидного ряда в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут угнетать выработку молока.

Применение АТТЕНТО® ПЛЮС в период кормления грудью не рекомендуется. Если АТТЕНТО® ПЛЮС все же применяется в период кормления грудью, его доза должна быть как можно меньше.

Фертильность

Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В исследовании на крысах было обнаружено нежелательное действие на фертильность самцов (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния лекарственного средства АТТЕНТО® ПЛЮС на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не производилось. Однако следует учитывать, что у пациентов, применяющих антигипертензивные препараты, иногда могут возникать головокружения, головные боли, тошнота или утомляемость, что может ухудшить их реакцию. Следует соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Рекомендуемая дозировка ATTENTO® ПЛЮС – 1 таблетка в сутки.

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС 20/5/12,5 можно назначать пациентам, у которых олмесартана медоксомил в дозе 20 мг и амлодипин в дозе 5 мг в виде комбинированного лекарственного средства не обеспечивает требуемого контроля артериального давления.

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС 40/10/12,5 может быть назначен пациентам, у которых олмесартана медоксомил в дозе 40 мг и амлодипин в дозе 10 мг в виде комбинированного лекарственного средства не обеспечивает необходимого контроля артериального давления.

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС 40/10/25 можно назначать пациентам, у которых АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5 не обеспечивает необходимого контроля АД.

Перед назначением комбинированного лекарственного средства, содержащего три действующих вещества, рекомендуется поэтапный подбор дозы этих компонентов отдельно. Если это приемлемо с клинической точки зрения, можно рассмотреть возможность прямой замены комбинированного препарата, в котором содержатся два действующих вещества, на комбинированный препарат, в котором содержатся три действующих вещества.

Пациенты, у которых контроль АД может быть достигнут одновременным применением олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротида. , могут быть переведены на лечение препаратом АТТЕНТО® ПЛЮС, содержащий те же компоненты в соответствующих дозах.

Максимальная рекомендованная дозировка препарата АТТЕНТО® ПЛЮС составляет 40 мг/10 мг/25 мг/сут.

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет)

Пациентам пожилого возраста следует соблюдать осторожность, включая более частый контроль АД, особенно при применении максимальной возможной дозы (АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25).

Повышение дозы пациентам пожилого возраста следует проводить с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Данные о применении АТТЕНТО® ПЛЮС пациентам в возрасте от 75 лет ограничены. Рекомендуется особая осторожность, включая более частый контроль АД.

Нарушение функции почек

Максимальная доза препарата АТТЕНТО® ПЛЮС пациентам с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) составляет 20 мг/5 мг/12,5 мг, что связано с ограниченным опытом применения олмесартана медоксомила в дозе 40 мг этой группе пациентов .

При применении препарата пациентам с нарушением функции почек умеренной степени рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина.

Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ПЛЮС противопоказан (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС с осторожностью назначают пациентам с нарушением функции печени легкой степени (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени максимальная доза не должна превышать 20 мг/5 мг/12,5 мг раз в сутки. Рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем АД и функцией почек у таких пациентов. Как и при применении всех антагонистов кальция, у пациентов с дисфункцией печени увеличивается время полувыведения амлодипина; рекомендации по дозировке не установлены. Поэтому таким пациентам препарат АТТЕНТО® ПЛЮС следует назначать с осторожностью. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучена. Прием амлодипина пациентам с нарушением функции печени следует начинать с самой низкой дозы и медленно ее повышать. АТТЕНТО® ПЛЮС противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Противопоказания», «Фармакокинетика»), холестазом или обструкцией желчных путей (см. раздел «Противопоказания»).

Педиатрические пациенты

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС не рекомендуется применять пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку данные по безопасности и эффективности для этой возрастной группы отсутствуют.

Способ применения

Таблетки проглатывают, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Таблетки не следует разжевывать. Препарат рекомендуется принимать каждый день в одно и то же время.

ВНИМАНИЕ® ПЛЮС можно принимать независимо от еды.

Дети.

Данные по безопасности и эффективности применения АТТЕНТО® ПЛЮС детям и подросткам (до 18 лет) отсутствуют.

Передозировка

Симптомы

Максимальная рекомендуемая доза АТТЕНТО® ПЛЮС составляет 40 мг/10 мг/25 мг один раз в сутки. Информация о передозировке препарата АТТЕНТО® ПЛЮС у людей отсутствует. Наиболее вероятным эффектом передозировки АТТЕНТО® ПЛЮС представляет собой гипотензию. Наиболее вероятными эффектами передозировки медоксомила олмесартана являются гипотензия и тахикардия; также возможна брадикардия в случае парасимпатической стимуляции (блуждающего нерва). Передозировка амлодипина может привести к чрезмерному расширению периферических сосудов, что сопровождается гипотензией и, возможно, рефлекторной тахикардией. Сообщалось о длительной тяжелой генерализованной гипотензии, вплоть до шока с летальным исходом.

Передозировка гидрохлоротиазида сопровождается электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипохлоремия) и дегидратацией в результате чрезмерного диуреза. Наиболее частыми признаками и симптомами передозировки является тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к судорогам мышц и/или усилению сердечных аритмий, вызванных одновременным применением гликозидов дигиталиса или некоторых антиаритмических препаратов.

Лечение

При передозировке АТТЕНТО® ПЛЮС следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Терапевтические мероприятия зависят от времени, прошедшего с момента приема АТТЕНТО® ПЛЮС и степени тяжести симптомов. При недавнем приеме препарата можно провести промывание желудка. У здоровых добровольцев введение активированного угля сразу или в течение 2 часов после приема амлодипина внутрь существенно снижало его всасывание.

При возникновении клинически значимой артериальной гипотензии вследствие передозировки АТТЕНТО® ПЛЮС требуется активная поддержка сердечно-сосудистой системы, включая тщательный мониторинг функции сердца и легких, приподнятое положение нижних конечностей пациента, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления сосудистого тонуса и АД может быть полезным применение сосудосуживающих средств при отсутствии противопоказаний. Для устранения блокады кальциевых каналов рекомендуется глюконат кальция внутривенно. Необходим частый контроль уровня электролитов и креатинина в сыворотке крови. При снижении АД пациента следует перевести в противошоковое положение и обеспечить быстрое пополнение солей и объема циркулирующей крови. Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками, его выведение с помощью диализа маловероятно. Информация о возможности выведения олмесартана и гидрохлоротиазида с помощью диализа отсутствует. Степень выведения олмесартана и гидрохлоротиазида при гемодиализе не установлена.

Побочные реакции

Изучение безопасности препарата АТТЕНТО® ПЛЮС проводилось в ходе клинических исследований с участием 7826 пациентов, получавших олмесартану медоксомил в комбинации с амлодипином и гидрохлоротиазидом.

В таблице 1 представлены как побочные реакции на препарат АТТЕНТО® ПЛЮС, выявленные в ходе клинических исследований, послерегистрационных исследований по безопасности, а также в результате спонтанных сообщений, так и побочные реакции, наблюдавшиеся на фоне применения каждого из действующих компонентов препарата отдельно - олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида - на основании их известных .

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось во время лечения препаратом АТТЕНТО ПЛЮС, были периферический отек, головная боль и головокружение.

Для классификации частоты возникновения побочных реакций использовалась следующая градация:

очень часто (≥1/10);

часто (≥ 1/100 к

нечасто (от ≥ 1/1000 до

редко (от ≥ 1/10000 до

Очень редко (

неизвестно (частоту установить невозможно по имеющимся данным).

Таблица 1

Обзор побочных реакций на применение препарата АТТЕНТО® ПЛЮС и на каждое из его действующих веществ по отдельности

МедДРА Класс системы органов	Побочные реакции	Частота
		ВНИМАНИЕ® ПЛЮС	Олмесартан	Амлодипин	Гидрохлоротиазид
Инфекции и инвазии	Инфекции верхних дыхательных путей	Часто
	Назофарингит	Часто
	Инфекции мочевыводящих путей	Часто	Часто
	Сиолденит	Редко
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (в том числе кисты и полипы)	Немеланомный рак кожи (НМРШ) (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома)	Неизвестно
Со стороны крови и лимфатической системы	Лейкопения	Очень редко	Редко
	Тромбоцитопения	Нечасто	Очень редко	Редко
	Угнетение функции костного мозга	Редко
	Нейтропения/ агранулоцитоз	Редко
	Гемолитическая анемия	Редко
	Апластическая анемия	Редко
Со стороны иммунной системы	Анафилактическая реакция	Нечасто
	Гиперчувствительность к лекарственному средству	Очень редко
Нарушение обмена веществ и питания	Гиперкалиемия	Нечасто	Редко
	Гипокалиемия	Нечасто	Часто
	Анорексия	Нечасто
	Глюкозурия	Часто
	Гиперкальциемия	Часто
	Гипергликемия	Очень редко	Часто
	Гипомагниемия	Часто
	Гипонатриемия	Часто
	Гипохлоремия	Часто
	Гипертриглицеридемия	Часто	Очень часто
	Гиперхолестеринемия	Очень часто
	Гиперурикемия	Часто	Очень часто
	Гипохлоремический алкалоз	Очень редко
	Гиперамилоземия	Часто
Со стороны психики	Запутанность сознания	Редко	Часто
	Депрессия	Нечасто	Редко
	Апатия	Редко
	Раздражительность	Нечасто
	Беспокойство	Редко
	Изменения настроения (включая чувство тревоги)	Нечасто
	Нарушение сна (включая бессонницу)	Нечасто	Редко
Со стороны нервной системы	Головокружение	Часто	Часто	Часто	Часто
	Головная боль	Часто	Часто	Часто	Редко
	Постуральное головокружение	Нечасто
	Пресинкопе	Нечасто
	Дисгевзия	Нечасто
	Гипертензия	Очень редко
	Гипостезия	Нечасто
	Парестезия	Нечасто	Редко
	Периферическая нейропатия	Очень редко
	Сонливость	Часто
	обморок	Нечасто
	Судороги	Редко
	Потеря аппетита	Нечасто
	Тремор	Нечасто
	Экстрапирамидные нарушения	Неизвестно
Со стороны органов зрения	Нарушение зрения (в том числе диплопия, размытость зрения)	Часто	Редко
	Уменьшение слезоотделения	Редко
	Обострение миопии	Нечасто
	Ксантопсия	Редко
	Острая миопия, острая закрытоугольная глаукома (см. Родил «Особенности применения»).	Неизвестно
	Хориоидальный выпот	Неизвестно
Со стороны органов слуха и лабиринта	Головокружение	Нечасто	Нечасто	Редко
	Шум в ушах	Нечасто
Со стороны сердца	Пальпитация	Часто	Часто
	Тахикардия	Нечасто
	Инфаркт миокарда	Очень редко
	Аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия)	Нечасто	Редко
	Стенокардия	Нечасто	Нечасто (в том числе ее обострение)
Со стороны сосудов	Артериальная гипотензия	Часто	Редко	Нечасто
	Приливы	Нечасто	Часто
	Ортостатическая гипотензия	Нечасто
	Васкулит (включая некротизирующий ангиит)	Очень редко	Редко
	Тромбоз	Редко
	Эмболия	Редко
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Кашель	Нечасто	Часто	Нечасто
	Бронхит	Часто
	Диспное	Часто	Редко
	Фарингит	Часто
	Ринит	Часто	Нечасто
	Острая интерстициальная пневмония	Редко
	Респираторный дистресс-синдром	Нечасто
	Отек легких	Редко
	Острый респираторный дистресс-синдром (ГРДС) (см. раздел “Особенности применения”	Очень редко
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея	Часто	Часто	Часто
	Тошнота	Часто	Часто	Часто	Часто
	Запор	Часто	Часто
	Сухость во рту	Нечасто	Нечасто
	Боль в животе	Часто	Часто	Часто
	Нарушение функции кишечника (в том числе запор и диарея)	Часто
	Метеоризм	Часто
	Диспепсия	Часто	Часто
	Гастрит	Очень редко
	Раздражение слизистой желудка	Часто
	Гастроэнтерит	Часто
	Гиперплазия десен	Очень редко
	Паралитическая кишечная непроходимость	Очень редко
	Панкреатит	Очень редко	Редко
	Рвота	Нечасто	Нечасто	Часто
	Спру-образная энтеропатия (см. раздел «Особенности применения»)	Очень редко
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Гепатит	Очень редко
	Желтуха (внутренне печеночная холестатическая желтуха)	Очень редко	Редко
	Острый холецистит	Редко
	Аутоиммунный гепатит*	Неизвестно
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция	Нечасто
	Ангионевротический отек	Редко	Очень редко
	Аллергический дерматит	Нечасто
	Полиморфная эритема	Очень редко
	Эритема	Нечасто
	Кожная форма системной красной волчанки	Редко
	Экзантема	Нечасто	Нечасто
	Эксфолиативный дерматит	Очень редко
	Гипергидроз	Нечасто
	Фотосенсибилизация	Очень редко	Нечасто
	Зуд	Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Фиолетовый	Нечасто	Нечасто
	Отек Квинке	Очень редко
	Сыпь	Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Реактивация кожной формы красной волчанки	Редко
	Токсичный эпидермальный некролиз	Неизвестно	Редко
	Изменение цвета кожи	Нечасто
	Синдром Стивенса – Джонсона	Очень редко
	Крапивница	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Судороги мышц	Часто	Редко	Часто
	Отек суставов	Часто
	Мышечная слабость	Нечасто	Редко
	Отек в области лодыжек	Часто
	Артралгия	Нечасто
	Артрит	Часто
	Боль в спине	Часто	Нечасто
	Парез	Редко
	Миалгия	Нечасто	Нечасто
	Боль в костях	Часто
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Полакиурия	Часто
	Увеличение частоты мочеиспускания	Нечасто
	Острая почечная недостаточность	Редко
	Гематурия	Часто
	Нарушение мочеотделения	Нечасто
	Никтурия	Нечасто
	Интерстициальный нефрит	Редко
	Почечная недостаточность	Редко	Редко
Со стороны репродуктивной системы и грудных желез	Эректильная дисфункция	Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Гинекомастия	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Астения	Часто	Нечасто	Часто
	Периферический отек	Часто	Часто
	Утомляемость	Часто	Часто	Часто
	Боль в области грудной клетки	Часто	Нечасто
	Горячко	Редко
	Гриппоподобные состояния	Часто
	Летергия	Редко
	Недомогание	Нечасто	Нечасто
	Отек	Очень часто
	боль	Часто	Нечасто
	Отек лица	Нечасто
Результаты исследований	Повышение уровня креатинина в крови	Часто	Редко	Часто
	Повышение уровня мочевины в крови	Часто	Часто	Часто
	Повышение уровня мочевой кислоты в крови	Часто
	Снижение уровня калия в крови	Нечасто
	Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы в крови	Нечасто
	Повышение уровня аланинаминотранс-феразы	Нечасто
	Повышение уровня аспартатамино-трансферазы	Нечасто
Повышение уровня ферментов печени	Часто	Очень редко (чаще всего соответствует холестазу)
Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови	Часто
Уменьшение массы тела	Нечасто
Увеличение массы тела	Нечасто

* В послерегистрационном периоде сообщалось о случаях возникновения аутоиммунного гепатита с латентным периодом от нескольких месяцев до лет, исчезавших после отмены применения олмесартана.

Сообщалось об единичных случаях рабдомиолиза, который по времени развития был связан с приемом блокаторов рецепторов ангиотензина II. У пациентов, принимавших амлодипин, сообщалось о единичных случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Немеланомный рак кожи (НМРЖ): на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований была установлена зависимая от суммарной дозы связь между приемом гидрохлоротиазида и риском развития НМРЖ (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика»).

Ниже отмечены побочные реакции, которые были обнаружены в ходе клинических исследований или в ходе послерегистрационного применения комбинированного препарата с фиксированным содержанием действующих веществ – олмесартана медоксомила и амлодипина – и о которых еще не сообщалось в ходе применения АТТЕНТО® ПЛЮС, олмесартана медоксомила или амлодипина отдельно или сообщения о поступающих чаще при применении двойной комбинации (таблица 2).

Таблица 2

Комбинация олмесартана медоксомила и амлодипина

Класс системы органов	Частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы	Редко	Гиперчувствительность к лекарственному средству
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Нечасто	Боль в верхней части живота
Со стороны половой системы и молочных желез	Нечасто	Снижение либидо
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Мягкий отек
	Нечасто	Летергия
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто	Боль в конечностях

Ниже отмечены побочные реакции, которые были обнаружены в ходе клинических исследований или в ходе послерегистрационного применения комбинированного препарата с фиксированным содержанием действующих веществ – олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида – и о которых еще не сообщалось в ходе применения АТТЕНТО® ПЛЮС, олмесартана медоксомила или гидрохлоротиазида отдельно или сообщения о которых поступали чаще при применении двойной комбинации (таблица 3).

Таблица 3

Комбинация олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида

Класс системы органов	Частота	Побочные реакции
Со стороны нервной системы	Редко	Расстройства сознания (например, потеря сознания)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Нечасто	Экзема
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто	Боль в конечностях
Результаты исследований	Редко	Незначительное снижение средних показателей гемоглобина и гематокрита

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и

отсутствие эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производители

Даичи Санкио Юроуп ГмбХ.

Берлин-Хеми аг.

Менарини-фон Хейден ГмбХ.

Местонахождение производителей и адреса места их деятельности

Луипольдштрассе, 1, 85276 Пфафенхофен, Германия.

Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.

Лейпциггер штрассе 7-13, 01097 Дрезден, Германия.

Заявитель

Менарини Интернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Местонахождение заявителя

1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины