БЕНДАМУСВИСТА

Состав

действующее вещество: бендамустин;

1 флакон содержит 25 мг или 100 мг гидрохлорида бендамустина;

вспомогательное вещество: маннитол (Е 421).

Лекарственная форма

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого цвета микрокристаллический.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевый препарат, алкилирующее соединение. Код ATX L01A A09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Бендамустина гидрохлорид представляет собой алкилирующий противоопухолевый препарат с бифункциональной алкилирующей активностью. Антинеопластический и цитотоксический эффект гидрохлорида бендамустина связан преимущественно с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепной и двухцепной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез.

Антинеопластический эффект бендамустина гидрохлорида был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных клеточных линиях опухолей (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легких, рак яичников и различные виды лейкоза) и in vivo на различных экспериментальных моделях опухолей железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легких).

Профиль активности гидрохлорида бендамустина проявлялся в клетках опухоли человека и отличался от такового у других алкилирующих средств.

Бендамустина гидрохлорид не демонстрирует или демонстрирует лишь незначительно перекрестную резистентность в человеческих клеточных линиях опухолей с различными механизмами устойчивости, что по меньшей мере частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое по сравнению с другими алкилирующими средствами длится дольше. Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что нет полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилирующими средствами или ритуксимабом. Оценивали небольшое количество пациентов. Фармакокинетика.

Деление.

Продолжительность периода полувыведения в 1-й фазе (t1/2) после внутривенной 30-минутной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составляло 28,2 мин. После в/в инфузии препарата в течение 30 мин центральный объем распределения составлял 19,3 л. После болюсного введения средства в равновесном состоянии объем распределения составлял 15,8-20,5 л.

Более 95% активного вещества связывается с белками плазмы крови (в основном с альбумином).

Метаболизм.

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения гидрохлорида бендамустина из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании N-десметилбендамустина и метаболита гамма-гидроксибендамустина в печени задействован изофермент СYР 1А2 цитохрома Р450. Другие значительные пути метаболизма бендамустина включают связывание с глутатионом. In vitro бендамустин не ингибирует СYР 1А4, СYР 2С9/10, СYР 2D6, СYР 2Е1 и СYР ЗА4.Экскреция.

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной инфузии препарата 12 лицам в дозе 120 мг/м.2 составило 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы экскретировалось с мочой в течение 24 часов.

Экскретированный с мочой неизмененный бендамустин и его метаболиты распределены в порядке уменьшения их количества следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика при нарушении функции печени.

У пациентов с 30-70% опухолевым/метастатическим поражением органа и незначительным снижением функции печени (сывороточный билирубин mах), время достижения максимальной концентрации в крови (tmах), площадь под фармакокинетической кривой (АUС), длительность периода полувыведения в бета-фа /2β), объем распределения, клиренса и экскреции.Фармакокинетика при нарушении функции почек.

У пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин (в том числе у пациентов, находящихся на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек не отмечалось значительных отличий в показателях: Сmaх, tmах, АUС, в t1/2β об' ем распределения и экскреции.Пациенты пожилого возраста.

В фармакокинетических исследованиях принимали участие пациенты до 84 лет. Биковый фактор не оказывает существенного влияния на фармакокинетику бендамустина гидрохлорида.

Показания

- терапия первой линии хронической лимфоцитарной лейкемии (стадия В и С по классификации Binet), когда не приемлема комбинированная терапия с флударабином.

- монотерапия индолентным неходжкинским лимфом при прогрессировании болезни во время или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом или терапии, содержавшей ритуксимаб.

- Терапия первой линии в комбинации с преднизоном множественной миеломы (по классификации Дьюри-Сальмона - ІІ стадия с прогрессированием или ІІІ стадия) у пациентов в возрасте от 65 лет, для которых неприемлема трансплантация стволовых клеток и у которых имеется клиническая нейропатия на момент диагноза неприменимо применение талидомида или бортезомида.

Противопоказания

Гиперчувствительность к бендамустину гидрохлориду и/или маннитолу; период кормления грудью; тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина > 3,0 мг/дл); желтуха; тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов в крови (уменьшение количества лейкоцитов до 9/л и/или тромбоцитов 9/л); хирургическое вмешательство менее чем за 30 дней до начала лечения; инфекции, особенно те, которые сопровождаются лейкопенией; период вакцинации против желтой лихорадки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не проводились исследования in vivo.

При одновременном применении Бендамус Виста с миелосупрессивными средствами действие и/или препаратов, влияющих на костный мозг, может потенцироваться. Проведение любого лечения, ослабляющее общее состояние пациента или подавляющее функцию костного мозга, может усиливать токсические эффекты Бендамус Виста.

Одновременное применение Бендамус Виста с циклоспорином или такролимусом может приводить к значительной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации. Цитостатики могут уменьшать выработку антител после вакцинации живыми вакцинами и повышать риск возникновения инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов с ослабленной иммунной системой в результате основного заболевания.

Бендамустин метаболизируется изоферментом СYР 1А2 цитохрома Р450 (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, существует потенциальное взаимодействие с ингибиторами СYР 1А2, такими как флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир, циметидин.

Особенности применения

Миелосупрессия.

У пациентов, применяющих бендамустин, может развиться миелосупрессия, поэтому необходимо проводить контроль уровня лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов не менее 1 раза в неделю. Курс лечения препаратом Бендамус Виста можно продолжать при следующих показателях: лейкоциты > 4х109/л и тромбоциты > 100х109/л.

инфекции.

Сообщалось о развитии инфекций с серьезным, в т.ч. и летальным исходом, включая бактериальные инфекции (пневмония и сепсис) и инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (оппортунистические инфекции), такими как возбудители пневмоцистной пневмонии, ветряной оспы и цитомегаловирусом. Редко инфекция приводила к госпитализации, септическому шоку и летальному исходу. Пациенты с нейтропенией и/или лейкопенией, вызванной применением бендамустина, более чувствительны к развитию инфекций. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), включая летальные случаи, после применения бендамустина преимущественно в сочетании с ритуксимабом или обинутузумабом. Необходимо учитывать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми или ухудшением существующих неврологических, когнитивных или поведенческих признаков или симптомов. При подозрении на ПМЛ следует провести соответствующие диагностические исследования и прекратить лечение до исключения ПМЛ.

Лечение бендамустина гидрохлоридом может привести к длительной лимфоцитопении (CD4-положительных Т-клеток (Т-хелперов) (CD4-положительных Т-клеток оказывается более выраженным, когда бендамустин применяют в комбинации с ритуксимабом.) Пациенты с лейкопенией и низким количеством CD4-позитивных клеток, которые были вызваны применением бендамустина, более чувствительны к развитию (опортунистических) инфекций, таким образом, пациентам необходимо наблюдать за симптомами нарушения дыхания во время лечения. лихорадка или респираторные симптомы Если есть признаки (оппортунистических) инфекций, следует рассмотреть необходимость прекращения терапии бендамустина гидрохлоридом.

Может возникать реактивация вируса герпеса.

Реактивация гепатита В.

Сообщалось о реактивации вируса гепатита В, что приводит к возникновению гепатита, в редких случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность в т.ч. с летальным исходом. Поэтому перед применением бендамустина следует принять соответствующие превентивные меры для предупреждения возникновения гепатита В: пациенты должны пройти тест на HBV-инфекцию. До начала лечения пациенты с положительными результатами теста на гепатит В (в том числе с активным заболеванием) и пациенты с положительным результатом по HBV-инфекции во время лечения должны проконсультироваться с врачом (врачом-гепатологом). Носители HBV, требующие лечения бендамустина гидрохлоридом, должны быть под тщательным наблюдением для выявления симптомов активных проявлений инфекции HBV в течение всего курса терапии и нескольких месяцев после окончания терапии.

Кожные реакции.

Отмечались реакции со стороны кожи, включая сыпь, токсические кожные реакции и буллезную экзантему. В связи с применением гидрохлорида бендамустина были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза и системными симптомами (DRESS синдром), иногда – с летальным исходом. Некоторые реакции возникали при применении гидрохлорида бендамустина в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, поэтому причинно-следственную связь четко установить нельзя. Возникшие кожные реакции могут прогрессировать при продолжении лечения, а их проявления усиливаться. При прогрессировании кожных реакций следует воздержаться от бендамустина. При тяжелых кожных реакциях, когда подозревается причинная связь с бендамустином, отменить применение препарата.

Сердечные расстройства.

При применении препарата следует контролировать уровень калия в крови и применять препараты калия, если его уровень

Во время лечения бендамустином отмечали случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности с летальным исходом. Пациенты с заболеваниями сердца или наличием заболеваний сердца в анамнезе должны находиться под тщательным контролем.Тошнота, рвота.

Для симптоматического лечения тошноты и рвоты следует применять противорвотные лекарственные средства.

Синдром лизиса опухоли.

В клинических исследованиях сообщалось о синдроме лизиса опухоли. Как правило, он возникает в течение 48 ч после применения первой дозы препарата и без лечения может привести к ОПН и летальному исходу. Превентивные меры включают в себя адекватную гидратацию, контроль биохимических показателей крови, особенно уровня калия и мочевой кислоты. В течение первых 2 недель терапии препаратом Бендамус Виста можно рассмотреть возможность использования гипоурикемических средств (аллопуринола и разрушения). Однако при одновременном применении бендамустина и аллопуринола сообщалось о нескольких случаях синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Анафилаксия.

Инфузионные реакции на бендамустин часто возникали в клинических исследованиях. Симптомы обычно были умеренными и включали лихорадку, озноб, зуд и сыпь. Редко возникали тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции. После первого цикла терапии пациента необходимо опросить о наличии у него в анамнезе симптомов, характерных для инфузионных реакций. Для пациентов, у которых в прошлом возникали инфузионные реакции, следует рассмотреть возможность принятия мер по предупреждению данных реакций, включая применение антигистаминных лекарственных средств, антипиретиков и кортикостероидов. Пациентам, у которых отмечались аллергические реакции III степени или выше, не следует повторно назначать препарат.

Контрацепция.

Бендамустина гидрохлорид оказывает тератогенное и мутагенное действие. Женщинам следует использовать эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения. Пациентам-мужчинам рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после применения препарата. До начала лечения бендамустином гидрохлоридом рекомендуется рассмотреть вопрос о консервации спермы из-за вероятности развития необратимого бесплодия.Экстравазация.

При экстравазации инфузию следует срочно прекратить. После короткой аспирации следует вынуть иглу. Участок экстравазации следует охладить; поднять руку, где произошла экстравазация. Применение кортикостероидов, как и вспомогательного лечения, не дает значительного улучшения.Другие новообразования.

Есть сообщения о возникновении вторичных опухолей, в т.Ч. о миелодиспластическом синдроме, миелопролиферативных расстройствах, острой миелоидной лейкемии и карциноме бронхов. Связь с бендамустином не определена.

Немеланомный рак кожи.

В клинических исследованиях повышенный риск немеланомного рака кожи (базалиома и плоскоклеточный рак) наблюдался у пациентов, получавших терапию бендамустином. Периодическое обследование кожи рекомендуется всем пациентам, особенно тем, у кого есть факторы риска рака кожи.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Недостаточно данных о применении препарата Бендамус Виста во время беременности. В доклинических исследованиях бендамустин оказывает эмбрио-/фетолетальное, тератогенное и генотоксическое действие. Беременным не следует назначать препарат, кроме случаев применения по жизненным показаниям. Женщину следует проинформировать о потенциальном риске для будущего ребенка. При наступлении беременности при лечении необходима генетическая консультация.

Контрацепция.

Перед и во время лечения рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции.

Пациентам-мужчинам рекомендуется избегать отцовства во время терапии и в течение 6 месяцев после применения препарата. Из-за вероятности развития необратимого бесплодия рекомендуется консервация спермы до начала лечения гидрохлоридом бендамустином.Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли бендамустин в грудное молоко, поэтому назначение гидрохлорида бендамустина в период кормления грудью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Если возникает необходимость в применении гидрохлорида бендамустина в период лактации, кормление грудью нужно прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бендамус Виста оказывает значительное влияние на способность управления автомобилем и другими механизмами. Пациентам необходимо предупредить, что при возникновении данных реакций следует избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Предназначен для введения в течение 30-60 мин.

Бендамус Виста применяют только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Во время лечения препаратом следует строго соблюдать инструкцию по его применению.

Угнетение функции костного мозга связано с повышением гематологической токсичности химиотерапии. Лечение не следует начинать, если в периферической крови количество лейкоцитов 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л (см. раздел «Противопоказания»).

Монотерапия хронической лимфоцитарной лейкемии

Препарат вводят в дозе 100 мг/м2 в 1-й и 2-й день курса; курс повторяют каждые 4 недели.Монотерапия индолентным неходжкинским лимфом, рефрактерным к ритуксимабу. Вводят в дозе 120 мг/м2 в 1-й и 2-й день курса; курс повторяют каждые 3 недели.

Множественная миелома

Применяют в дозе 120-150 мг/м2 в 1-й и 2-й день курса, в дозе 60 мг/м2 ежедневно с 1-го по 4-й день курса с преднизолоном внутривенно или перорально; курс повторяют каждые 4 недели.

Лечение препаратом следует прекратить, если в периферической крови количество лейкоцитов 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л. Лечение можно продолжить при повышении количества лейкоцитов до >4х109/л и тромбоцитов до > 100х109/л.

Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14-20-й день, восстановление - через 3-5 недель. Во время терапии рекомендуется проводить контроль показателей крови (см. раздел «Особенности применения»).

При негематологической токсичности снижение дозы должно основываться на ухудшении общих критериев токсичности при предварительном курсе лечения. Рекомендуется снизить дозу на 50% при 3-м уровне общих критериев токсичности, прекратить применение препарата – при 4-м уровне общих критериев токсичности.

При необходимости снижение дозы следует проводить индивидуально в 1-й и 2-й день курса лечения.

Применение пациентам с нарушением функции печени.

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с умеренно пониженной функцией печени (уровень билирубина в сыворотке крови 3 мг/дл) (см. «Противопоказания»).

Применение пациентам с нарушением функции почек.

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин. Ограниченный опыт применения пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий.

При приготовлении раствора органы дыхания, кожа и слизистые медицинского персонала должны быть защищены (одеть перчатки и защитную одежду). При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом, при попадании в глаза – промыть физиологическим солевым раствором. Если возможно, рекомендуется использовать одноразовые специальные средства защиты с водонепроницаемой абсорбирующей поверхностью. Беременные женщины не должны разводить цитостатики.

Для приготовления раствора содержимое флакона растворяют в воде для инъекций, как указано ниже:

во флакон, содержащий 25 мг гидрохлорида бендамустина, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают;

во флакон, содержащий 100 мг гидрохлорида бендамустина, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.

Сразу после получения прозрачного раствора (обычно через 5-10 мин) общую дозу разводят 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.

Разводить препарат можно только 0,9% раствором хлорида натрия, другие растворы для инъекций применять не следует.

Необходимо соблюдать правила асептики.

Дети.

Препарат не применяют детям из-за отсутствия данных по эффективности и безопасности применения препарата.

Передозировка

Максимальной переносимой дозой было 280 мг/м2в виде 30-минутной инфузии 1 раз каждые 3 недели.

Сердечные явления общих критериев токсичности II степени проявлялись ишемическими изменениями ЭКГ и оценивались как пограничные дозы.

В дальнейшем исследовании при проведении 30-минутной инфузии в 1-й и 2-й день курса каждые 3 недели максимальная переносимая доза была 180 мг/м2. Дозолимитирующей токсичностью являлась тромбоцитопения IV степени. В этой схеме лечения сердечная токсичность не являлась дозолимитирующей токсичностью.

При передозировке возможно усиление проявлений побочных реакций.

Лечебные мероприятия.

Специфического антидота нет. Для коррекции гематологических побочных эффектов может возникнуть потребность в трансплантации костного мозга и трансфузионной терапии (тромбоциты, эритроцитарная масса) или в применении гематологических факторов роста. Бендамустина гидрохлорид или его метаболиты при проведении диализа удаляются незначительно.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями гидрохлорида бендамустина являются гематологические побочные реакции (лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность (аллергические реакции), конституционные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).

Побочные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии с такой градацией: очень часто (>1/10); часто (> 1/100, 1/1000, 1/10000, частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным). Инфекции и инвазии:

очень часто:инфекции; NOS,* включая оппортунистические инфекции (например герпес опоясывающий, цитомегаловирус, гепатит B);

нечасто: пневмоцистная пневмония;

редко:сепсис;

Очень редко: первичная атипичная пневмония;

Новообразования доброкачественные, злокачественные:

часто: сидром лизиса опухоли.

нечасто: миелодиспластический синдром, острая миелоидная лейкемия.

Со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто: лейкопения, NOS, тромбоцитопения, лимфопения.

часто: кровотечения, анемия, нейтропения;

нечасто: панцитопения;

редко: поражение костного мозга;

Очень редко: гемолиз;

Со стороны иммунной системы:

часто: реакции гиперчувствительности NOS,*;

редко: анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция;

Очень редко: анафилактический шок

Со стороны нервной системы:

очень часто: головная боль;

часто: бессонница, головокружение;

редко: сонливость, афония;

Очень редко: нарушение вкуса, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергический синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит.

Со стороны сердца:

часто: кардиальная дисфункция, в частности сердцебиение, стенокардия, аритмия;

нечасто: выпот в полость перикарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность;

Очень редко: тахикардия;

частота неизвестна: мерцательная аритмия;

Сосудистые расстройства:

часто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия;

редко: острая циркуляторная (сосудистая) недостаточность;

Очень редко: флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто: легочная дисфункция;

Очень редко: фиброз легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота, рвота;

часто: диарея, запор, стоматит;

Очень редко: геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки:

часто: алопеция, кожные расстройства NOS*;

частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидер-мальный некролиз, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симтомами (DRESS синдром*);редко: эритема, дерматит, зуд, сыпь (включая макулопапулезные), гипергидроз. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

часто: аменорея;

Очень редко: бесплодие.

Гепатобилиарные расстройства:

частота неизвестна: печеночная недостаточность.

Общие нарушения и изменения в месте ввода:

очень часто: воспаление слизистых, слабость, пирексия;

часто: боль, лихорадка, дегидратация, анорексия;

Очень редко: полиорганная недостаточность.

Лабораторные исследования:

очень часто: снижение гемоглобина, повышение креатинина и мочевины;

часто: повышение активности аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, уровня билирубина, гипокалиемия.

Со стороны почек и мочеполовой системы:

частота неизвестна: почечная недостаточность.

NOS = не указано иное

(*=комбинированная терапия с ритуксимабом).

Зафиксировано несколько случаев синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших терапию гидрохлоридом бендамустином в комбинации с аллопуринолом и/или ритуксимабом.

Наблюдалось понижение количества лимфоцитов. Возможно снижение соотношения CD4/CD8. У пациентов с иммуносупрессией может повышаться риск инфекций (например, опоясывающего лишая).

Были отдельные сообщения о некролизе, токсическом эпидермальном некролизе, синдроме лизиса опухоли и анафилаксии после случайного введения препарата вне сосуда.

Сообщалось о возникновении вторичных опухолей, в т. ч. о миелодиспластическом синдроме, миелопролиферативных расстройствах, острой миелоидной лейкемии и карцином бронхов. Риск миелодиспластического синдрома и острой миелоидной лейкемии повышается у пациентов, получающих алкилирующие средства (включая бендамустин). Возникновение вторичных опухолей может развиться через несколько лет после того, как химиотерапия была прекращена.

Возможны угнетение функции костного мозга; крапивница; местное раздражение и тромбофлебит; некроз мягких тканей после случайного введения препарата вне сосуда; панцитопения; головная боль; головокружение; фибрилляция предсердий; реактивация вируса гепатита В

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 25 мг или по 100 мг порошка во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синтон Хиспания, С.Л.

да

Сінтон с.р.о.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Вул. К/Кастелло, nО1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания

да

Брненск 32/ср. 597, Бланско, 67801, Чешская Республика.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины