РИБАВИРИН-ФАРМЕКС

Состав

действующее вещество: рибавирин;

1 капсула содержит рибавирина 200 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая;

оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), азорубин (Е 122).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: жесткие желатиновые капсулы номер 1. Корпус и крышка красного цвета. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Код ATX J05А B04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Максвирин®(Рибавирин) – синтетический аналог нуклеозидов, активный in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-вирусов. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияет на вирус гепатита С, неизвестен. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической картины печени после 6-12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев последующего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в клинических испытаниях привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Фармакокинетика.

Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы (Тmax=1,5 ч) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма достаточно продолжительна. Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05, 3,73 и 79 часов соответственно. Рибавирин всасывается интенсивно, только около 10% меченой дозы выводится с калом. Однако абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, что, возможно, связано с метаболизмом первого прохождения. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (AUCtf) при приеме разовых доз рибавирина в количестве от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет около 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.

После однократного перорального применения рибавирина была продемонстрирована высокая фармакокинетическая изменчивость как у одного пациента, так и среди разных пациентов (вариабельность величин площади под кривой «концентрация-время» (AUC), максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) у одного пациента составляет примерно 30% ), что можно объяснить интенсивным метаболизмом первого прохождения и значительным переносом в кровеносном русле и за его пределами.

Перенос рибавирина неплазменным путем был исследован особенно подробно по эритроцитам. Было показано, что в целом транспорт проходит при участии уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа еs. Этот вид переносчика имеется почти во всех типах клеток и может быть фактором, обуславливающим большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина цельная кровь/плазма составляет примерно 60:1; избыток рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах.

Рибавирин метаболизируется двумя путями: обратимое фосфорилирование и деградационные превращения, включающие дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты – триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота – выводятся из организма с мочой.

При многократном применении рибавирин экстенсивно аккумулируется в плазме крови, соотношение показателей биодоступности (AUC12h) при многократном и однократном приеме равно 6. При пероральном приеме (600 мг 2 раза в сутки) стационарная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась к концу 4-й недели. при этом она составляла примерно 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения составлял примерно 298 часов, что, вероятно, говорит о его медленном выведении из внеплазменных структур.

Способность проникать в семенную жидкость. Изучалась способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрации рибавирина в семенной жидкости примерно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с получающим лечение мужчиной остается очень ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.

Воздействие пищи. Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя, AUCtf и Сmax увеличиваются на 70%). Возможно повышение биодоступности в этом исследовании происходило за счет медленного транзита или измененной рН. Клиническая значимость результатов этого исследования неизвестна. В главном клиническом исследовании по эффективности для достижения Сmax рибавирина пациентам было предложено принимать рибавирин вместе с пищей.

Функция почек. У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUCtf и Сmax увеличиваются) по сравнению с пациентами с клиренсом креатинина > 90 мл/мин. Это изменение, прежде всего, обусловлено снижением клиренса у таких больных. Концентрации рибавирина не претерпевают существенных изменений при гемодиализе.

Функция печени. Фармакокинетика рибавирина при применении однократной дозы больным с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (А, В или С по классификации Чайлда-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев в группе контроля.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Специального фармакокинетического анализа у пациентов пожилого возраста не проводилось. Однако в популяционном фармакокинетическом исследовании возраст не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику рибавирина; Основным таковым фактором является функция почек.

Популяционный фармакокинетический анализ проводили на основе показателей концентрации в сыворотке крови, пробы которой периодически принимали в 4 контролируемых клинических исследованиях. Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатами являются масса тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс оказался примерно на 20% выше, чем у женщин. Клиренс увеличивался в зависимости от массы тела и уменьшался у людей от 40 лет. Из-за существования значительной вариабельности величин, не учитываемой в этой модели, влияние этих ковариатов на клиренс рибавирина имеет небольшое клиническое значение.

Дети и подростки.

Рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b

Фармакокинетические свойства рибавирина и пегинтерферона альфа-2b при многократном применении оценивали в течение клинического исследования у детей и подростков с хроническим гепатитом С. По расчетам у детей и подростков, которым вводят пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м2 в неделю, логарифмически трансформированное соотношение системного действия в течение интервала между введениями на 58% (90% доверительный интервал: 141-177%) превышает величину, которая наблюдалась у взрослых добровольцев при дозе 1,5 мкг/кг в неделю. В данном исследовании фармакокинетика рибавирина (нормализованная по дозе) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей и подростков, так и для взрослых пациентов.

Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетика рибавирина и интерферона альфа-2b (нормализованная по дозе) не отличалась у взрослых и детей от 5 до 16 лет.

Показания

Терапия тремя препаратами.

Максвирин® в комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b показан для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет) с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших лечение или если предыдущее лечение было неэффективным.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона альфа-2b и боцепревира, если препарат Максвирин® применяют в комбинации с такими препаратами.

Терапия двумя препаратами.

Максвирин® показан для лечения хронического гепатита С у взрослых и детей от 3 лет; препарат следует применять только в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Препарат Максвирин®нельзя применять как монотерапию.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b, если препарат Максвирин®применяют в комбинации с такими препаратами.

Информация о безопасности или эффективности применения препарата Максвирин®с другими формами интерферона (т.е. кроме альфа-2b) не существует.

Пациенты, ранее не получавшие лечение.

Взрослые (возраст от 18 лет).

Максвирин®показаний:

- в схеме лечения тремя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;

- в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение (при отсутствии декомпенсации функции печени, при повышении уровня АЛТ и при положительном тесте на РНК) вируса гепатита С (HCV-РНК);

- в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом и/или клинически стабильной сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

Терапия двумя препаратами.

Дети от 3 лет и подростки.

Максвирин® показан в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у детей от 3 лет, а также подростков, ранее не получавших лечение, при отсутствии декомпенсации функции печени и при наличии РНК-вируса гепатита С.

Если рассматривается вопрос об отложении лечения до достижения взрослого возраста, следует помнить, что комбинированная терапия индуцирует задержку роста, что может носить необратимый характер у некоторых пациентов. Решение о лечении следует принимать индивидуально для каждого пациента.

Пациенты, ранее получавшие лечение.

Взрослые.

Максвирин®показаний:

- в схеме лечения тремя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;

- в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предварительное лечение только интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) или его комбинацией с рибавирином было неэффективным;

- в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предварительная монотерапия интерфероном альфа изначально была эффективной (нормализация АЛТ к моменту окончания курса лечения), но впоследствии возник рецидив.

Противопоказания

Гиперчувствительность к рибавирину или любому компоненту препарата.

Беременность. Терапию не следует начинать, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность.

Мужчины, женщины которых беременны.

Период кормления грудью.

Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, которые наблюдаются в течение 6 месяцев до начала лечения.

Тяжелые изнурительные заболевания.

Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина

Тяжелые нарушения функции печени (степени В или С по классификации Чайлда-Пью) или декомпенсированный цирроз печени.

Гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидноклеточная анемия).

Назначение пегинтерферона -2b противопоказано пациентам, коинфицированным вирусом гепатита С/ВИЧ с циррозом печени и нарушениями функции печени ≥ 6 баллов по классификации Чайлда-Пью.

Противопоказано детям и подросткам при наличии анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, особенно депрессии, суицидальных мыслях или попытке самоубийства.

Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

По результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях рибавирина. Рибавирин не ингибирует ферменты цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают основания полагать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Поэтому существует минимальная вероятность взаимодействия с цитохромом Р450.

Рибавирин, ингибируя инозин монофосфат дегидрогеназа, может влиять на метаболизм азатиоприна с последующим накоплением 6-метилтиоинозина монофосфата, который ассоциирован с миелотоксичностью у пациентов, получающих лечение азатиоприном. Следует избегать применения пегилированного альфа-интерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном. В индивидуальных случаях, когда преимущество применения рибавирина одновременно с азатиоприном превышает потенциальный риск, рекомендуется часто контролировать гематологические показатели в период одновременного применения азатиоприна, чтобы идентифицировать признаки миелотоксичности, а при наличии этих препаратов следует прекратить.

Не проводили исследования взаимодействия рибавирина с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b и антацидов.

Интерферон альфа-2b: по данным фармакокинетического исследования, при неоднократном совместном применении не было выявлено признаков взаимодействия между рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Антациды: биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUCtf уменьшился на 14%. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидов: применение нуклеозидных аналогов отдельно или в сочетании с другими нуклеозидами может привести к развитию лактатацидоза. Рибавирин in vitro увеличивает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект увеличивает риск возникновения лактатацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром). Не рекомендуется одновременное применение рибавирина и диданозина. Зафиксированы случаи митохондриальной токсичности (лактатацидоз и панкреатит), некоторые были летальными.

При применении зидовудина в схеме лечения при ВИЧ-инфекции отмечались случаи усиления анемии из-за лечения рибавирином, хотя точный механизм такого взаимодействия остается неизвестным. Из-за увеличения риска анемии рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином. Следует пересмотреть схему совместного приема зидовудина и Максвирин на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), если наблюдается анемия. Это особенно важно для пациентов, у которых уже возникала анемия при применении зидовудина.

Возможность взаимодействия с Максвирином сохраняется в течение 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения применения через длительный период полувыведения.

Свидетельств о взаимодействии Максвирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз нет.

Опубликованы противоречивые данные по одновременному применению абакавира и рибавирина. Некоторые данные указывают на риск меньшего ответа на лечение пегилированным интерфероном/рибавирином у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получающих абакавир при антиретровирусной терапии. Следует принять меры предосторожности при одновременном применении этих препаратов.

Особенности применения

Исходя из данных клинических исследований, применение рибавирина как монотерапии не является эффективным, поэтому Максвирин® не следует применять как единственное терапевтическое средство лечения гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, раствором для инъекций.

При решении вопроса о необходимости биопсии печени перед началом терапии следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению.

Психические заболевания и нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС). У некоторых пациентов во время комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b даже в течение 6-месячного периода наблюдения после прекращения такого лечения наблюдались значительные нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. Среди детей и подростков, которым проводили лечение рибавирином в сочетании с интерфероном альфа-2b, суицидальные мысли или попытки самоубийства в течение лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения наблюдались чаще, чем среди взрослых пациентов. У детей и подростков, как и у взрослых пациентов, возникали другие психические расстройства (например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). При применении альфа-интерферонов также наблюдались другие расстройства со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (иногда направленное против других людей, например мысли об убийстве), биполярное расстройство, мании, спутанность сознания и нарушение ментального статуса.

Пациентам необходимо тщательное наблюдение для выявления каких-либо признаков психических расстройств. При появлении таких симптомов врач, назначивший лечение, должен оценить потенциальную серьезность таких нежелательных эффектов и потребность в проведении соответствующего лечения. Если симптомы психических заболеваний не исчезнут или даже усилятся, а также появятся суицидальные мысли или мысли об убийстве, рекомендуется прекратить лечение препаратом Максвирин.® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и, при необходимости, оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Пациенты с наличием в анамнезе или клиническими проявлениями тяжелых психических состояний. Если решено, что комбинированная терапия препаратом Максвирин® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b необходима для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелых психических или пограничных расстройствах, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния.

Применение препарата Максвирин® и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b для лечения детей и подростков с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве противопоказано.

Пациенты, употребляющие/злоупотребляющие психоактивными веществами. У пациентов с вирусным гепатитом С, одновременно употребляющих психоактивные вещества (алкоголь, марихуану и другие), существует высокий риск развития нарушений со стороны психики или обострение существующего нарушения психики при лечении интерфероном альфа. Если для таких пациентов лечение интерфероном альфа необходимо, наличие психических сопутствующих заболеваний и потенциал для применения других веществ следует тщательно оценить и принять соответствующие меры перед началом терапии. Если необходимо (для оценки состояния, лечения и последующего наблюдения), следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включая психолога или нарколога. Состояние пациента следует тщательно контролировать во время терапии, а также после прекращения лечения. Рекомендовано раннее вмешательство в повторное возникновение или развитие психических нарушений и применение психоактивных веществ.

Гемолиз. Снижение уровня гемоглобина может вызвать прогрессирование сердечной недостаточности и/или обострение симптомов коронарного заболевания. Поэтому Максвирин® назначают с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и терапии. При выявлении каких-либо признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапию необходимо прекратить.

Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, имеющие или имеющие застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и/или аритмию должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые) обычно подвергаются обычной терапии, но могут требовать прекращения терапии. Нет данных по применению комбинированной терапии детям и подросткам с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например, крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение препарата Максвирин® следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторная кожная сыпь не является основанием для прекращения лечения.

Офтальмологические изменения. Рибавирин применяют в сочетании с альфа-интерферонами. В редких случаях при проведении комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов зафиксированы случаи ретинопатии, включая кровотечение и экссудаты в сетчатке, папиллярный отек, нейропатию зрительного нерва и окклюзию артерии или вены сетчатки, что может привести к ухудшению зрения. Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование перед началом лечения. Если у пациента появились признаки заболевания глаз или ухудшилось зрение, необходимо безотлагательно провести полное офтальмологическое обследование. У пациентов с существующими офтальмологическими заболеваниями (например диабетическая или гипертензивная ретинопатия) во время комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов необходимо периодически проводить офтальмологическое обследование. Если у пациентов появились новые или усугубляются офтальмологические заболевания, необходимо прекратить комбинированное лечение с применением альфа-интерферонов.

Функция печени. Все пациенты, у которых в течение лечения выявили признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под контролем. Терапию следует прекратить для пациентов, у которых выявлено повышение коагуляции, что может указывать на декомпенсацию печени.

Потенциал усиления иммуносупрессии. Опубликовано сообщение о панцитопении и угнетении костного мозга, возникавших в течение 3-7 недель после применения пегинтерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном. Такая миелотоксичность исчезала через 4-6 недель после отмены антивирусной терапии вируса гепатита С и одновременно азатиоприна, а также не возникала снова после повторного индивидуального применения какого-либо препарата.

Смешанная инфекция ВИЧ и вирусом гепатита С

Митохондриальная токсичность и лактоацидоз. Лечение необходимо проводить с осторожностью для пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующей инфекцией вирусного гепатита С, которым проводится лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (особенно диданозином и ставудином) в комплексе с комбинацией рибавирина и интерферона альфа-2b. У ВИЧ-инфицированных пациентов, применяющих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, при лечении рибавирином врачи должны тщательно контролировать показатели митохондриальной токсичности и лактоацидоза. В частности, Максвирин® не рекомендуется принимать вместе с диданозином и ставудином из-за риска митохондриальной токсичности и для ограничения риска дублирования митохондриальной токсичности соответственно.

Декомпенсация функции печени у пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С и прогрессирующим циррозом. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и прогрессирующим циррозом, получающих ВААРТ, увеличивается риск развития печеночной декомпенсации и летального исхода. Дополнительное применение альфа-интерферонов отдельно или в сочетании с рибавирином повышает вышеупомянутый риск у этой категории пациентов. Другие факторы, вызывающие увеличение риска развития печеночной декомпенсации у пациентов с сопутствующей инфекцией, включают лечение диданозином и увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови. Пациентам с сопутствующей инфекцией, которым проводится как антиретровирусная терапия, так и лечение гепатита, требуется тщательное наблюдение и оценка степени нарушений по классификации Чайлда-Пью. Если у пациентов возникла печеночная декомпенсация, необходимо прекратить лечение гепатита и провести повторную оценку схемы антиретровирусной терапии.

Гематологические нарушения у пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающих ВААРТ и лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, увеличивается риск развития гематологических нарушений (например, нейтропении и тромбоцитии). с риском у пациентов только с вирусом гепатита С. Большинство таких нарушений исчезает при уменьшении дозы, но таким пациентам необходимо тщательное наблюдение за гематологическими параметрами. У пациентов, лечащихся рибавирином и зидовудином, увеличивается риск развития анемии, поэтому рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином.

Пациенты с уменьшенным количеством клеток CD4. Данные по эффективности и безопасности лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С с уровнем клеток CD4

Следует руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов, применяемых вместе с препаратами для лечения вирусного гепатита С, для получения информации о токсичности каждого препарата и возможного усиления токсичности при совместном применении рибавирина и пегинтерферона альфа-2b.

Дентальные и периодонтальные нарушения. Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений с возможной потерей зубов у пациентов, получавших комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. К тому же сухость во рту может негативно влиять на зубы и слизистую рта во время длительной комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Пациентам следует рекомендовать чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать рвота, после чего они должны тщательно ополаскивать полость рта.

Лабораторное исследование. Всем больным до начала терапии рекомендуется проводить общий анализ крови (развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови (электролиты, сывороточный креатинин, печеночные пробы, мочевая кислота). До начала комбинированной терапии приемлемы следующие исходные значения показателей крови:

• гемоглобин взрослые: 120 г/л (женщины) и 130 г/л (мужчины);

дети и подростки: 110 г/л (девушки) и 120 г/л (ребята);

• тромбоциты ³ 100´109/л;
• нейтрофилы ³ 1,5´109/л.

Лабораторные исследования необходимо проводить на 2-й и 4-й неделе лечения, а в дальнейшем – согласно клиническим показаниям. Периодически в течение лечения необходимо определять уровень HCV-РНК.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины, получающие лечение, и женщины – половые партнерши мужчин, получающие лечение, должны ежемесячно в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев и 7 месяцев соответственно после завершения лечения проводить тесты на беременность, поскольку рибавирин нельзя применять беременным.

При применении препарата Максвирин® возможно увеличение концентрации мочевой кислоты через гемолиз, поэтому необходимо тщательно наблюдать за подверженными этому заболеванию пациентами для выявления признаков подагры.

Вспомогательные вещества. Одна капсула препарата Максвирин® содержит 40 мг лактозы. При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Не следует применять препарат пациентам, страдающим непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Содержание в составе оболочки капсулы азокрасителя – азорубина (Е 122), может привести к аллергическим реакциям.

Применение в период беременности или кормления грудью

Применение рибавирина противопоказано во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.

Женщины (пациентки). Рибавирин нельзя применять беременным женщинам. Для предотвращения беременности пациентки должны использовать эффективные средства контрацепции. Прием рибавирина нельзя начинать, если не был получен отрицательный результат теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные контрацептивные средства во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения лечения; а в течение этого периода следует ежемесячно проводить стандартный тест на беременность. Женщина должна знать о значительном риске тератогенного действия рибавирина на плод, если она забеременеет во время лечения или в течение 4 месяцев после завершения лечения.

Мужчины-пациенты и их половые партнерши. Следует применять эффективные средства контрацепции для предупреждения беременности у партнерок мужчин, лечащихся рибавирином. Рибавирин накапливается в клетках и очень медленно выводится из организма. Остается неизвестным возможное тератогенное или генотоксическое воздействие рибавирина, содержащегося в сперме, на эмбрион/плод человека. Пациенты мужского пола и их партнерши по репродуктивному возрасту должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения рибавирином и в течение 7 месяцев после завершения лечения. Мужчины-пациенты должны использовать презерватив для предотвращения попадания спермы, если их партнерша беременна.

Период кормления грудью. Вопрос о возможности выделения рибавирина в грудное молоко остается невыясненным. Из-за возможного развития побочных реакций у ребенка кормление грудью необходимо прекратить до начала лечения.

Фертильность (доклинические данные)

Фертильность: в исследованиях на животных установлено, что рибавирин обратимо влиял на сперматогенез.

Тератогенность: наблюдался выраженный тератогенный и/или эмбриоцидальный потенциал рибавирина у всех видов животных, на которых проводились соответствующие исследования, при применении в дозе, составляющей 1/20 рекомендуемой дозы для человека.

Генотоксичность: рибавирин индуцирует генотоксичность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Рибавирин не влияет или оказывает лишь незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, но при его комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b воздействие может изменяться. Поэтому пациентам, у которых при лечении появились утомляемость, сонливость, головокружение или спутанность сознания, рекомендуется избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения больных гепатитом С.

Максвирин® необходимо применять в комбинации либо с пегинтерфероном альфа-2b, либо с интерфероном альфа-2b (схема лечения двумя препаратами), или – взрослым пациентам с хроническим гепатитом С (генотип 1) – в комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b (схема лечения препаратами).

При назначении комбинированной терапии следует руководствоваться также инструкциями по медицинскому применению боцепревира, пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.

Дозировка.

Доза препарата Максвирин®зависит от массы тела пациента. Максвирин®, капсулы, принимать внутрь, с едой, ежедневно, за 2 приема (утром и вечером).

Взрослые.

Доза препарата Максвирин® зависит от массы тела пациента (см. таблицу 1).

Максвирин®необходимо применять в комбинации или с пегинтерфероном альфа-2b

(1,5 мкг/кг/неделю), или с интерфероном альфа-2b (3 млн МЕ 3 раза в неделю). Выбор режима комбинированной терапии проводится индивидуально с учетом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации.

Таблица 1.

Доза препарата Максвирин® (в зависимости от массы тела) для пациентов с моноинфекцией вирусом гепатита С или коинфекцией вирусом гепатита С и ВИЧ, а также независимо от генотипа.

Масса тела пациента (кг)	Суточная доза, мг	Количество капсул по 200 мг
800	4 (2 утром, 2 вечером)
65-80	1000	5 (2 утром, 3 вечером)
81-105	1200	6 (3 утром, 3 вечером)
> 105	1400	7 (3 утром, 4 вечером)

Продолжительность терапии у пациентов, ранее не получавших лечение.

Схема лечения тремя препаратами.

Следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению боцепревира и пегинтерферона альфа-2b.

Схема лечения двумя препаратами (с пегинтерфероном альфа-2b).

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не происходило уменьшение HCV-РНК до уровня, ниже уровня определения, или у которых не достигался адекватный вирусологический ответ после 4 или 12 недель лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответ очень низкий, поэтому таким пациентам рекомендуется прекратить это лечение.

Генотип 1: пациентам, продемонстрировавшим вирусологический ответ на 12 неделе лечения, терапию следует продолжать следующие 9 месяцев (в общей сложности 48 недель).

Относительно пациентов, у которых через 12 недель лечения произошло уменьшение уровня HCV-РНК минимум на ≥ 2 log по сравнению с начальным периодом, нужно провести повторную оценку на 24 неделе лечения, и если уровень HCV-РНК будет ниже уровня определения, то необходимо провести полный курс лечение (т.е. 48 недель). Однако если через 24 нед лечения уровень HCV-РНК будет все еще превышать уровень определения, необходимо прекратить лечение.

Для подгруппы пациентов с инфекцией генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой

(24 недели лечения результат анализа для выявления HCV-РНК остается отрицательным, лечение можно либо прекратить после этих 24 недель, либо продолжить в течение еще 24 недель (т.е. общая продолжительность лечения – 48 недель).) Но при 24-недельной общей продолжительности лечения увеличивается риск рецидива по сравнению с 48-недельной продолжительностью лечения.

Генотип 2 или 3Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели для всех пациентов, кроме пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, лечение которых необходимо проводить в течение 48 недель.

Генотип 4: считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, более тяжело поддаются лечению; существуют данные о схожести в лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1.

Продолжительность терапии у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ, ранее не получавших лечения.

Схема лечения двумя препаратами. Для пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией рекомендованная продолжительность лечения рибавирином в дозе, зависимой от массы тела (см. таблицу 1), составляет 48 недель, независимо от генотипа.

Прогнозирование развития или отсутствия ответа у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, ранее не получавших лечения.

Ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения (снижение вирусологической нагрузки на 2 log или уровень HCV-РНК ниже уровня определения) является прогностическим фактором развития устойчивого вирусологического ответа.

Продолжительность лечения при повторном лечении.

Схема лечения тремя препаратами. Следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению боцепревира и пегинтерферона альфа-2b.

Схема лечения двумя препаратами (с пегинтерфероном альфа-2b).

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа. Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: для всех пациентов, независимо от генотипа вируса, у которых через 12 недель лечения произошло уменьшение HCV-РНК до уровня ниже уровня определения, необходимо провести 48-недельный курс лечения. При проведении повторного лечения у пациентов, у которых через 12 недель лечения отсутствует вирусологический ответ (т.е. величина HCV-РНК не уменьшилась до уровня ниже уровня определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа через 48 недель лечения очень низкая.

Для пациентов с вирусом генотипа 1, у которых отсутствует реакция на лечение, целесообразность повторного лечения продолжительностью более 48 недель не изучалась при проведении комбинированной терапии с помощью пегилированного интерферона альфа-2b и рибавирина.

Применение препарата Максвирин® (капсулы) в комбинации с интерфероном альфа-2b (только в схеме лечения двумя препаратами).

Продолжительность терапии при применении интерферона -2b. На основании результатов клинических исследований рекомендованная продолжительность лечения у пациентов составляет не менее 6 месяцев. Во время этих клинических исследований, в которых лечение продолжалось в течение 1 года, у пациентов, у которых не достигался вирусологический ответ после 6 месяцев лечения (уровень HCV-РНК превышал нижний предел определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа (величина HCV-РНК через 6 месяцев после завершения лечения находится ниже уровня определения) была очень низкой.

Генотип 1: для пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не обнаруживается HCV-РНК, необходимо продолжать лечение в течение следующих 6 месяцев (т.е. в течение 1 года).

Любой другой генотип: в отношении пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не выявляется HCV-РНК, решение о продлении лечения до 1 года базируется на других прогностических факторах (например возраст пациента > 40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз печени).

Дети (схема лечения двумя препаратами).

Примечание: пациентам, масса тела которых меньше 47 кг или не могут проглатывать капсулы, назначают рибавирин 40 мг/мл в виде раствора для внутреннего применения.

Дозу рибавирина для детей и подростков определяют массой тела, а дозу пегинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b определяют по площади поверхности тела.

Дозировка для детей при комбинированном лечении с пегинтерфероном альфа-2b.

Рибавирин в дозе 15 мг/кг/сут рекомендуется применять в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для подкожного введения в дозе 60 мкг/м.2 в неделю (см. таблицу 2).

Дозировка для детей при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2b.

В исследованиях, проведенных для этой группы пациентов, рибавирин и интерферон альфа-2b применяли соответственно в дозах 15 мг/кг/сут и 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю (см. таблицу 2).

Таблица 2

Доза рибавирина для детей и подростков в зависимости от массы тела при его применении в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b

Масса тела пациента, кг	Суточная доза, мг	Количество капсул по 200 мг
47-49	600	3 (1 утром, 2 вечером)
50-65	800	4 (2 утром, 2 вечером)
> 65	Соответствует дозировке для взрослых (см. таблицу 1)

Продолжительность лечения детей и подростков.

Генотип 1Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 1 год. Детям и подросткам, которым проводится лечение интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным) в комбинации с рибавирином, рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 нед лечения уровень HCV-РНК уменьшился менее чем на 2 отметки по сравнению с периодом до лечения или если через 24 неделе лечения все еще обнаруживается HCV-РНК.

Генотип 2 или 3Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели.

Генотип 4: Рекомендованная продолжительность лечения составляет 1 год. Детям и подросткам, которым проводится лечение пегинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином, рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 недель лечения уровень HCV-РНК уменьшился менее чем на 2 отметки по сравнению с периодом до лечения или если через 24 недели лечение все еще оказывается HCV-РНК.

Модификация дозы для всех пациентов.

Комбинированная терапия.

При серьезных нежелательных реакциях или отклонениях в лабораторных показателях во время терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b необходимо скорректировать дозу каждого препарата до исчезновения нежелательных эффектов. На опыте клинических исследований разработана схема коррекции дозировки для комбинированной терапии (см. таблицу 3). Для лучшего результата лечения важно соблюдать назначенную схему лечения, поэтому дозу необходимо поддерживать на уровне, как можно ближе к рекомендованной стандартной дозе. Нельзя исключить негативное влияние снижения дозы рибавирина на эффективность лечения.

Таблица 3

Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от лабораторных параметров

Лабораторные параметры	Снижение суточной дозы только Максвирину (см. примечание 1), если:	Снижение дозы только пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b (см. примечание 2), если:	Прекращение комбинированного лечения в случае, если: **
Гемоглобин	-
Взрослые: содержание гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе, при стабильном течении Дети: не применяют (см. раздел «Особенности применения»)	Содержание гемоглобина уменьшилось на ≥ 2 г/дл в течение любых 4 недель во время лечения (постоянное применение уменьшенной дозы)
Количество лейкоцитов	-	9/л	9/л
Количество нейтрофилов	-	9/л	9/л
Количество тромбоцитов	-	9/л (взрослые) 9/л (дети и подростки)	9/л (взрослые) 9/л (дети и подростки)
Содержимое прямого билирубина	-	-	2,5×ВМН*
Содержимое косвенного билирубина	> 5 мг/дл	-	> 4 мг/дл (взрослые) > 5 мг/дл (в течение > 4 недели) (дети и подростки, которым проводится лечение интерфероном альфа-2b) или > 4 мг/дл (в течение > 4 недели) (дети и подростки, которым проводится лечение пегинтерфероном) альфа-2b)
Содержание креатинина в сыворотке крови	-	-	> 2,0 мг/дл
Клиренс креатинина	-	-	Прекращение применения препарата Максвирин®, если клиренс креатинина
АЛТ/АСТ	-	-	2 х значение начального уровня и > 10×ВМН**

* ВМН – верхний предел нормы.

** Следует руководствоваться инструкциями по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b относительно изменения дозы и прекращения применения интерферона альфа-2b и пегилированного интерферона альфа-2b.

Примечание 1. Для взрослых пациентов первый раз дозу рибавирина уменьшают на 200 мг/сут (за исключением пациентов, принимающих дозу 1400 мг, для них дозу необходимо уменьшить на 400 мг/сут). При необходимости дозу следует снизить еще на 200 мг/сут. Пациенты, которым уменьшили дозу рибавирина до 600 мг/сут, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.

Для детей и подростков, которым проводится лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу рибавирина снижают до 12 мг/кг/сут, а второй раз – до 8 мг/кг/сут. Для детей и подростков, которым проводится лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу рибавирина снижают до 7,5 мг/кг/сут.

Примечание 2. Для взрослых пациентов, которым проводится лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу пегинтерферона альфа-2b снижают до 1 мкг/кг в неделю. При необходимости дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 0,5 мкг/кг в неделю.

Для детей и подростков, которым проводится лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу пегинтерферона альфа-2b снижают до 40 мкг/м2 в неделю, а второй раз дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 20 мкг/м2 в неделю.

Для взрослых пациентов, а также для детей и подростков, которым проводится лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу интерферона альфа-2b снижают в 2 раза.

Особые группы пациентов.

Применение при нарушении функции почек. В связи с выраженным снижением клиренса креатинина у пациентов с почечной дисфункцией фармакокинетика рибавирина нарушается. Поэтому рекомендуется оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии рибавирином. Пациентам с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин не следует лечиться рибавирином. За пациентами с нарушениями функции почек следует проводить тщательный надзор для выявления развития анемии. Если концентрация креатинина в сыворотке крови превысит 2,0 мг/дл (см. таблицу 3), необходимо прекратить применение рибавирина и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.

Применение при нарушениях функции печени. Фармакокинетическое влияние рибавирина на функцию печени не выявлено. Поэтому для пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы рибавирина не требуется. Применение рибавирина противопоказано при тяжелой дисфункции печени или декомпенсированном циррозе печени.

Применение пациентам пожилого возраста (≥65 лет). Явной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста нет. Однако, как и у младших пациентов, рекомендовано оценивать функцию почек до начала терапии рибавирином.

Применение пациентам в возрасте до 18 лет. Рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b назначают детям старше 3 лет и подросткам. Выбор схемы лечения зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность применения рибавирина в сочетании с другими формами интерферона (т.е. кроме альфа-2b) для этой категории пациентов не оценивали.

Применение пациентам с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. У пациентов, получающих терапию нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с комбинацией рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, возрастает риск возникновения митохондриальной токсичности, лактоацидоза и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии следует также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов.

Дети.

Рост и развитие (дети и дети). У детей от 3 до 17 лет во время лечения интерфероном (стандартным или пегилированным) в комбинации с рибавирином, которое длилось до 48 недель, часто наблюдалось снижение массы тела и задержка роста. Имеющиеся данные за длительный период лечения комбинацией пегилированного интерферона/рыбавирин также свидетельствуют о существенном замедлении роста. У 32% пациентов наблюдалось снижение процентиля роста, что соответствует возрасту на > 15% через 5 лет после завершения терапии. Имеющиеся данные за более длительный период лечения детей комбинацией стандартного интерферона/рибавирин также свидетельствуют о существенном замедлении роста (снижение процентиля роста на >15 по сравнению с начальным показателем) у 21% детей, даже если лечение завершилось более 5 лет назад. Окончательные данные о росте во взрослом возрасте получены в отношении 14 из этих детей; согласно данным у 12 пациентов сохранялся дефицит показателя роста > 15% через 10-12 лет после окончания лечения.

Индивидуальная оценка соотношения пользы и риска у детей. Ожидаемую пользу лечения следует тщательно оценить.

Важно учитывать, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, оборачиваемость которой неопределенна.

Необходимо оценивать риск, учитывая течение болезни у ребенка, например признаки прогрессирования болезни (наличие фиброза), сопутствующие заболевания, которые могут усилить прогрессирование болезни (например, сопутствующая ВИЧ-инфекция), а также прогностические факторы развития реакции в ответ на лечение (генотип HCV и вирусная нагрузка).

Для снижения риска задержки роста лечения, по возможности, рекомендуется проводить после завершения полового созревания. Данные о длительном влиянии на половое созревание отсутствуют.

Контроль функции щитовидной железы у детей и подростков. Перед началом терапии интерфероном альфа-2b следует определять уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Любые обнаруженные отклонения тиреоидной функции необходимо скорректировать традиционной терапией. Если содержимое ТТГ удается поддерживать медикаментозную терапию на нормальном уровне, лечение интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным) можно начать. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения альфа-интерфероном необходимо определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. У детей и подростков необходимо контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяца (например, определять уровень ТТГ).

Передозировка

Схема лечения тремя препаратами (см. инструкцию на боце проверку).

Схема лечения двумя препаратами. Известный максимальный уровень передозировки рибавирином составлял 10 г (50 капсул по 200 мг) вместе с 39 млн. МЕ интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн. МЕ). Такое количество в целях самоубийства принял пациент в течение дня. Пациент наблюдался 2 дня в отделении безотлагательной терапии. За это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Побочные реакции

Взрослые

Схема лечения тремя препаратами.

Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению боцепревера.

У пациентов, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b через рецидив после предварительного лечения интерфероном, или которым проводили лечение в течение более короткого периода, может наблюдаться лучший профиль безопасности, чем описанный ниже.

Инфекции и инвазии: вирусная инфекция, фарингит, бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекция дыхательных путей, бронхит, простой герпес, синусит, средний отит, ринит, инфекция мочевыводящих путей, инфекция в месте респираторные пути, пневмония.

Образование доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): новообразование неопределенное.

Со стороны системы крови: анемия, нейтропения, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения, апластическая анемия, настоящая эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая

Со стороны иммунной системы: медикаментозная гиперчувствительность, саркоидоз, ревматоидный артрит (новый или заостренный), синдром Фогта-Коянаги-Харады, системная красная волчанка, васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз.

Метаболические нарушения: анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, увеличение аппетита, сахарный диабет, гипертриглицеридемия.

Психические нарушения: депрессия, беспокойство, эмоциональная нестабильность, бессонница, суицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, гнев, изменение настроения, необычное поведение, нервозность, нарушение сна, снижение либидо, апатия , приступ паники, галлюцинации, биполярное расстройство, суицид, мысли об убийстве, мании, изменение умственного статуса

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сухость во рту, снижение концентрации внимания, амнезия, нарушение памяти, головокружение, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, потеря вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, артериальная гипертензия, сонливость, ухудшение , тремор, дисгевзия, нейропатия, периферическая нейропатия, приступы (судороги), цереброваскулярная геморрагия, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия, полинейропатия, лицевой паралич, мононейропатия.

Со стороны органов зрения: ухудшение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушение остроты зрения, нарушение со стороны слезных желез, сухость глаз, кровотечение в сетчатке, ретинопатии (включая макулярный отек), окклюзия артерии сетки, окклюзия вены сетчатки, неврит зрительного нерва, папиллярный отек, снижение остроты зрения или поля зрения, экссудаты из сетчатки, серозная отслойка сетчатки.

Со стороны органов слуха: вертиго, ослабление/потеря слуха, шум в ушах, боли в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация, тахикардия, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, аритмия, ишемическая болезнь сердца, перикардиальный выпот, перикардит, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы крови к лицу, васкулит, пери.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, носовое кровотечение, нарушение дыхания, застой в дыхательных путях, застой в синусах, заложенность носа, ринорея, усиление секреции верхних дыхательных путей, боль в горле и глотке, непродуктивный кашель, легочный инфильтрат, пневмонит, интерсты пневмонит.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, рвота, тошнота, боль в животе, язвенный стоматит, стоматит, язвы во рту, колит, боли в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, глоссит, хейлит, вздутие живота, кровотечение , частый жидкий стул, зубная боль, запор, метеоризм, панкреатит, боль во рту, ишемический колит, язвенный колит, нарушения со стороны периодонта, стоматологические нарушения, пигментация языка.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия, гепатотоксичность (включая летальные случаи).

Со стороны кожи и подкожных тканей: облысение, зуд, сухость кожи, сыпь, псориаз, усиление псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурунка, со стороны кожи, кровоподтеки, повышенная потливость, патологические изменения структуры волос, нарушения со стороны ногтей, кожный саркоидоз, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, скелетно-мышечная боль, артрит, боли в спине, судороги мышц, боли в конечностях, боли в костях, слабость мышц, рабдомиолиз, миозит.

Со стороны мочевыводящей системы: частое мочеиспускание, полиурия, патологические изменения цвета мочи, нарушение функции почек, почечная недостаточность, нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: женщины – аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в груди, нарушения со стороны яичников, вагинальные нарушения; мужчины – импотенция, простатит, эректильная дисфункция, половая дисфункция (не определена).

Системные расстройства и реакции в месте инъекции: воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность, боль в груди, дискомфорт в груди, периферический отек, недомогание , боли в месте инъекции, необычное самочувствие, жажда, отек лица, некроз в месте инъекции.

Лабораторные характеристики: уменьшение массы тела, шум в сердце.

Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении были слабо выраженными (I-II степень по классификации ВОЗ). Несколько случаев более выраженной нейтропении наблюдались у пациентов, которым проводили лечение рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b. Среди пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты у небольшого количества пациентов, которым проводили комбинированное лечение, появились клинические признаки подагры, но ни в коем случае не было необходимости изменять дозу.

Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, принимавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, побочными реакциями, которые не наблюдались у пациентов с моноинфекцией вирусного гепатита С, были следующие: оральный кандидоз, приобретенная липодистрофия, снижение количества лимфоцитов CD4 повышение уровня гамма-глютамилтрансферазы, боль в спине, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня молочной кислоты в крови, цитолитический гепатит, повышение уровня липазы и боль в конечностях.

Митохондриальная токсичность.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, которым проводят ВААРТ и комплексное лечение рибавирином для устранения сопутствующей инфекции, вызванной вирусом гепатита С, отмечались случаи митохондриальной токсичности и молочнокислого ацидоза.

Лабораторные показатели у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией чаще возникали такие признаки гематологической токсичности как нейтропения, тромбоцитопения и анемия, но в большинстве случаев такие нарушения исчезали при изменении дозы и не требовали досрочного прекращения лечения. Гематологические нарушения чаще возникали у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b по сравнению с пациентами, принимавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b.

Уменьшение количества лимфоцитов CD4.

Лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b в течение первых 4 недель сопровождалось уменьшением абсолютного количества клеток CD4+, но при этом относительное количество клеток CD4+ не уменьшалось. Такое уменьшение абсолютного количества клеток CD4+ было обратимо после снижения дозы или прекращения лечения. Применение рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b не сопровождалось заметным негативным влиянием на контроль виремии ВИЧ в период лечения или последующего наблюдения. Данные о безопасности для пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией с показателем CD4

Для получения информации о токсичности каждого антиретровирусного препарата и возможном усилении токсичности при применении последнего вместе с рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов, применяемых при сопутствующей терапии вирусного гепатита С.

Дети и подростки (исключительно схема лечения двумя препаратами).

В комбинации с пегинтерфероном альфа-2b.

Профиль побочных реакций у детей и подростков в основном схож с профилем побочных реакций у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции специфичны для детского возраста и задержки роста. Наблюдалась задержка роста, оборачиваемость которой неизвестна. Во время лечения понижение массы тела и задержка роста были очень частыми явлениями, также наблюдалось торможение скорости роста.

Степень снижения роста была самой большой у детей препубертатного возраста.

Наиболее частыми побочными реакциями у всех пациентов были пирексия, головная боль, нейтропения, повышенная утомляемость, анорексия и эритема в месте инъекции. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось, были слабо или умеренно выраженными. Сильно выраженные побочные реакции включали боль в месте инъекции, боль в конечностях, головную боль, нейтропению и пирексию. Значительными побочными реакциями, возникающими в период лечения, были нервозность, агрессия, гнев, депрессия/депрессивное настроение и гипотиреоз.

В сочетании с интерфероном альфа-2b.

Профиль побочных реакций в группе детей и подростков в целом был схож с профилем побочных реакций у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции были специфичны для детского возраста и касались задержки роста (наблюдалось снижение процентиля роста и снижение процентиля массы тела). В течение 48-недельного комбинированного лечения интерфероном альфа-2b и рибавирина наблюдалась задержка роста, оборачиваемость которой неизвестна. В частности, в период от начала лечения до завершения периода длительного наблюдения степень снижения среднего процентиля роста была самой большой у детей препубертатного возраста.

Кроме того, в течение периода лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения у детей чаще отмечалось мнение о самоубийстве и попытках самоубийства, чем у взрослых пациентов. У детей и подростков, как и у взрослых пациентов, наблюдались другие психические расстройства (например, депрессия, эмоциональная нестабильность и сонливость). Кроме того, у детей и подростков чаще, чем у взрослых пациентов, возникали реакции в месте инъекции, пирексия, анорексия, рвота и эмоциональная нестабильность.

Ниже приводятся побочные реакции, которые наблюдались у детей, проводивших лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

Інфекції та інвазії: вірусна інфекція, фарингіт, грибкова інфекція, бактеріальна інфекція, легенева інфекція, назофарингіт, стрептококовий фарингіт, середній отит, синусит, абсцес зуба, грип, оральний герпес, простий герпес, інфекція сечовивідних шляхів, вагініт, гастроентерит, пневмонія, аскаридоз , энтеробиоз, опоясывающий лишай, целлюлит.

Образование доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): новообразование неопределенное.

Со стороны системы крови: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лимфаденопатия.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз, вириллизм.

Метаболические нарушения: анорексия, повышение аппетита, снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперурикемия.

Психические нарушения: депрессия, бессонница, эмоциональная нестабильность, суицидальные мысли, агрессия, спутанность сознания, склонность к аффекту, изменение поведения, ажитация, сомнамбулизм, тревога, изменение настроения, беспокойство, нервозность, нарушение сна, необычные сны, апатия, настроение, эмоциональные расстройства, страх, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: головные боли, головокружение, гиперкинезия, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, снижение концентрации внимания, сонливость, ухудшение внимания, плохое качество сна, невралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, боль в глазах, патологические изменения остроты зрения, нарушения со стороны слезных желез, геморрагия в конъюнктиве, зуд глаз, кератит, нечеткость зрения, фотофобия, серозная отслойка сетчатки.

Со стороны органов слуха: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, пальпитация, бледность, болезнь Рейно, приливы крови к лицу, артериальная гипотензия.

Со стороны органов дыхательной системы: одышка, тахипное, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение в носу, ринорея, чихание, боли в горле и глотке, тяжелое дыхание, дискомфорт в носу.

Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, боль в верхней части живота, рвота, диарея, тошнота, язвы во рту, язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлоз, глоссит, гастроэзофагеальный рефлюкс, ректальные нарушения, желудок запор, частый жидкий стул, зубная боль, стоматологические нарушения, дискомфорт в желудке, боль во рту, гингивит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: облысение, сыпь, зуд, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, экзема, гипергидроз, акне, нарушение со стороны кожи, нарушение со стороны ногтей, изменение цвета кожи, сухость кожи, эритема, синяки, пигментация, атопический дерматит , эксфолиация кожи

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, скелетно-мышечная боль, боли в конечностях, боли в спине, контрактура мышцы.

Со стороны мочевыделительной системы: энурез, нарушение мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: девушки – аменорея, меноррагия, нарушения менструального цикла, вагинальные нарушения, дисменорея; ребята – боль в яичках.

Системные нарушения и реакции в месте инъекции: воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, раздражительность, боль в груди, отеки, боль, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость в месте инъекции, чувство холода, дискомфорт в груди, боль лица, отверждение в месте инъекции.

Лабораторные показатели: уменьшение скорости роста (сниженный рост и/или масса тела для данного возраста), повышение уровня тиреотропного гормона в крови, повышение уровня тиреоглобулина, наличие антитиреоидных антител.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: царапины на коже, повреждения.

Срок годности

2 года.

Не применять лекарственное средство по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсул в блистере; по 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО «ФАРМЭКС ГРУПП».

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.

Обо всех случаях побочных реакций необходимо информировать производителя:

ООО «ФАРМЕКС ГРУПП», Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100, тел.: +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18 или через форму на сайте: http://www.pharmex.com.ua/farmakonadzor

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины