НОКСАФИЛ®

Состав

Действующее вещество: posaconazole;

1 мл суспензии содержит посаконазол (микронизированный) 40 мг;

Другие составляющие: полисорбат; симетикон; натрия бензоат (E 211); натрия цитрат; лимонная кислота, моногидрат; глицерин; ксантановая камедь; глюкозы раствор; титана диоксид (Е 171); ароматизатор вишневый искусственный; вода очищена.

Лекарственная форма

Суспензия оральна.

Основные физико-химические свойства: суспензия белого или почти белого цвета могут быть определены полутвердые частицы от полупрозрачного до белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. J02A C04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Посаконазол – мощный ингибитор фермента ланостерола 14a-деметилазы, катализирующий важный этап биосинтеза эргостерола. В результате посаконазол имеет широкий спектр противогрибковой активности в отношении дрожжевых и плесневых грибов.

Микробиология

Было показано in vitro , что посаконазол активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus) , грибы рода Candida (Candida albicans, C. glabrata , C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis) , Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также в отношении Fusarium, Rhizo , Mucor и Rhizopus . Микробиологические данные свидетельствуют о том, что посаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus , однако в настоящее время клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность посаконазола против этих возбудителей заболеваний.

Резистентность

Были обнаружены донорские штаммы с пониженной чувствительностью к посаконазолу. Принципиальным механизмом резистентности является обнаружение замен в белке-мишени, CYP51.

Предельные значения

Предельные значения минимальной подавляющей концентрации (MIC) для посаконазола по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) (чувствительный – S; резистентный – R):

● Candida albicans : S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;

● Candida tropicalis : S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;

● Candida parapsilosis : S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л.

На сегодняшний день недостаточно данных, чтобы установить клинические граничные значения для других видов рода Candida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами

Исследование комбинаций посаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не выявило или почти не выявило антагонизма, а в некоторых случаях отмечен аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики

Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой лекарственного средства, разделенной на MIC (AUC/MIC) и клиническим результатом. Предельным соотношением AUC/MIC для пациентов, инфицированных Aspergillus , было ~200. Особенно важно стараться обеспечить максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме крови у пациентов, инфицированных Aspergillus (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно рекомендованных режимов дозирования и влияния пищи на абсорбцию).

Клинический опыт

Инвазивный аспергиллез

Оценивалось применение перорального посаконазола по 800 мг/день за несколько приемов для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с болезнью, устойчивой к амфотерицину B (в том числе к липосомным рецептурам) или итраконазолу, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в ходе непоров. Клинические результаты сравнивали с данными внешней контрольной группы, полученными из ретроспективного осмотра медицинских записей. В наружную контрольную группу входили 86 пациентов, получавших доступную терапию (как описано выше) в основном в то же время и в том же учреждении, что и пациенты, получавшие посаконазол. Большинство случаев аспергиллеза были признаны устойчивыми к предварительной терапии как в группе, получавшей посаконазол (88%), так и во внешней контрольной группе (79%).

Как показано в таблице 1, эффективного ответа (полного или частичного выздоровления) в конце лечения удалось достичь у 42% пациентов, получавших посаконазол, против 26% во внешней группе. Однако это не было проспективным рандомизированным контролируемым исследованием, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью.

Таблица 1

Общая эффективность посаконазола в конце лечения по поводу инвазивного аспергиллеза по сравнению с таковой во внешней контрольной группе

Суммарная эффективность терапии (подтверждено микологически)	Посаконазол		Наружная контрольная группа
	45/107 (42 %)		22/86 (26 %)
Успех по видам
Aspergillus spp. 1	34/76	(45%)	19/74	(26%)
A. fumigatus	12/29	(41%)	12/34	(35%)
A. flavus	10/19	(53%)	3/16	(19%)
A. terreus	4/14	(29%)	2/13	(15%)
A. niger	3/5	(60%)	2/7	(29%)

¹ Включает в себя другие, менее распространенные или неизвестные виды.

Fusarium spp.

11 из 24 пациентов, у которых был подтвержден или заподозрен фузариоз, успешно прошли лечение посаконазолом в дозе 800 мг/день за несколько приемов в среднем в течение 124 дней, максимально – 212 дней. Среди восемнадцати пациентов с непереносимостью или инфекционным заболеванием, устойчивым к амфотерицину B или итраконазолу, семь пациентов были классифицированы как пациенты с терапевтическим эффектом.

Хромобластомикоз/мицетома

9 из 11 пациентов успешно прошли лечение посаконазолом в дозе 800 мг/день за несколько приемов в среднем в течение 268 дней, максимально – 377 дней. Пятеро из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi , а четверо – мицетома, в основном вызванная грибами рода Madurella .

Кокцидиоидомикоз

11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (в конце лечения полное или частичное излечение признаков и симптомов, наблюдавшихся на исходном этапе) посаконазолом в дозе 800 мг/день за несколько приемов в среднем в течение 296 дней, максимально – 460 дней.

Лечение чувствительного к азолам орофарингеального кандидоза

Рандомизированное абсолютно слепое контролируемое исследование было проведено с участием пациентов, инфицированных ВИЧ, которые имели чувствительный к азолам орофарингеальный кандидоз (у большинства этих пациентов был C. albicans , выделенный на исходном этапе). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (излечение или улучшение) после 14 дней лечения. Пациентов лечили посаконазолом или флуконазолом в форме оральной суспензии (и посаконазол и флуконазол давали по следующей схеме: 100 мг дважды в день 1 день, затем по 100 мг один раз в день в течение 13 дней).

Уровни клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице 2.

Было показано, что посаконазол не хуже флуконазола по показателям клинической эффективности в день 14, а также через 4 недели после окончания лечения.

Таблица 2

Показатели клинической эффективности* по орофарингеальному кандидозу

Клиническая эффективность	Посаконазол	Флуконазол
Показатель клинической эффективности в день 14	91,7 % (155/169)	92,5 % (148/160)
Показатель клинической эффективности через 4 недели после окончания лечения	68,5 % (98/143)	61,8 % (84/136)

* Показатель клинической эффективности – это количество случаев, определенных как таковые, где был клинический ответ (излечение или улучшение), разделенный на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследования 316 и 1899)

Два рандомизированных контролируемых исследования по профилактике ИГИ были проведены с участием пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций.

Исследование 316 было рандомизированным двойным слепым исследованием посаконазола в виде суспензии для приема внутрь (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг один раз в день), с участием реципиентов, которым была проведена аллогенная трансплантация кроветворных стволов. которых была реакция "трансплантат против хозяина" (РТПХ). Основным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимой слепой внешней группы экспертов. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ в течение периода лечения (по приему первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней). В начале исследования у большинства (377/600, [63%]) пациентов РТПХ была у 2 или 3 стадии обострения или имела хронический экстенсивный характер (195/600, [32,5%]). В среднем продолжительность лечения составляла 80 дней для посаконазола и 77 дней для флуконазола.

Исследование 1899 г. было рандомизированным слепым исследованием посаконазола в форме оральной суспензии (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в виде суспензии (400 мг один раз в день) или итраконазолом в форме орального раствора (200 мг дважды в день) при лечении пациент. нейтропенией, получавших химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома. Основным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Впервые диагностированный острый миелогенный лейкоз являлся наиболее распространенным первопричинным заболеванием (435/602, [72%]). В среднем продолжительность лечения составляла 29 дней для посаконазола и 25 дней для флуконазола/итраконазола.

В обоих исследованиях по профилактике ИГИ аспергиллез был наиболее распространенным инфекционным заболеванием (см. таблицы 3 и 4, где показаны результаты обоих исследований). У пациентов, принимавших посаконазол, было меньше проявлений инфицирования Aspergillus по сравнению с контрольной группой пациентов.

Таблица 3

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

исследование	Посаконазол	Контрольная группа a	р-величина
Доля (%) пациентов с доказанной/возможной ИГИ
Период лечения b
1899 d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316 e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Установленный период c
1899 d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316 d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – посаконазол.

^a FLU/ITZ (1899); FLU(316).

^b Для исследования 1899 г. это был период по рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 это был период приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

^c Для исследования 1899 г. это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

^d Все рандомизированы.

^e Все получили лечение.

Таблица 4

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

исследование	Посаконазол	Контрольная группа a
Доля (%) пациентов с доказанным/возможным аспергиллезом
Период лечения b
1899 d	2/304 (1)	20/298 (7)
316 e	3/291 (1)	17/288 (6)
Установленный период c
1899 d	4/304 (1)	26/298 (9)
316 d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – посаконазол.

^a FLU/ITZ (1899); FLU(316).

^b Для исследования 1899 г. это был период по рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 это был период приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

^c Для исследования 1899 г. это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

^d Все рандомизированы.

^e Все получили лечение.

В ходе исследования 1899 г. наблюдалось значительное снижение смертности по всем причинам в пользу посаконазола (POS 49/304 (16 %) против FLU/ITZ 67/298 (22 %) p=0,048). Учитывая оценку выживаемости по методу Каплана – Мейера, вероятность доживания до 100 дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, получавших посаконазол. Такое преимущество в выживаемости было показано при анализе всех причин смерти (p=0,0354), а также смерти, связанной с ИГИ (p=0,0209).

В ходе исследования 316 общая смертность была аналогичной (POS – 25%; FLU – 28%). Однако доля смертей, связанных с ИГИ, была значительно меньше в POS-группе (4/301) по сравнению с FLU-группой (12/299; p=0,0413).

Дети

В ходе исследования (0041) инвазивных грибковых инфекций 16 пациентов в возрасте 8–17 лет получали дозу посаконазола 800 мг/день. Основываясь на имеющихся данных по этим 16 пациентам, можно сказать, что показатели безопасности аналогичны показателям для пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

Кроме того, 12 пациентов в возрасте 13–17 лет получали дозу посаконазола 600 мг/сут для профилактики инвазивных грибковых инфекций (исследования 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 оказались аналогичными показателям безопасности, которые наблюдались у взрослых. Основываясь на данных фармакокинетики в отношении 10 из этих пациентов, можно сказать, что фармакокинетический профиль аналогичен показателям для пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

В исследовании (03579) с участием 136 детей с нейтропенией в возрасте 11 месяцев – 17 лет, принимавших посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сут, распределенной на 3 приема, показатели приблизительно 50% соответствовали предварительно определенным концентрациям. 7 сутки приема значения средней равновесной концентрации посаконазола в пределах 500 нг/мл – 2500 нг/мл).

Оценка электрокардиограммы

Многочисленные контрольные ЭКГ, записывавшиеся в течение 12 часов, получены от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет до начала и во время приема посаконазола (400 мг дважды в день с пищей с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений средних значений интервала QT по сравнению с исходным уровнем.

Фармакокинетика

Абсорбция

Средняя продолжительность абсорбции посаконазола (tmax) составляет 3 ч (после еды). Фармакокинетика посаконазола линейна после приема однократной и многократных доз до 800 мг при приеме с пищей с высоким содержанием жиров. Другого увеличения концентрации не наблюдалось, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозы более 800 мг/сут. При приеме натощак AUC увеличивалось менее чем пропорционально дозе, если доза была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали натощак, разделяя общую дневную дозу (800 мг) на четыре дозы по 200 мг в день, концентрация посаконазола увеличилась в 2,6 раза по сравнению с таковой при приеме по 400 мг дважды в день.

Воздействие пищи на абсорбцию при пероральном приеме средства у здоровых добровольцев

Абсорбция посаконазола значительно увеличивалась, когда посаконазол 400 мг (1 раз в сутки) принимали во время и непосредственно после еды с высоким содержанием жиров (~50 граммов жира), по сравнению с таковым при приеме средства к еде, причем Cmax и AUC возрастали примерно на 330% и 360% соответственно. Показатель AUC посаконазола возрастал в 4 раза, когда препарат принимали с пищей с высоким содержанием жира (~50 граммов жира), и примерно в 2,6 раза, когда принимали во время употребления нежирной пищи или пищевых добавок (14 граммов жира) по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Посаконазол медленно абсорбируется и медленно выводится при большом воображаемом объеме распределения (1774 литра) и имеет высокую степень связывания с белком (> 98%), преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Биотрансформация

Посаконазол не имеет каких-либо серьезных циркулирующих метаболитов и маловероятно, что его концентрации изменяют ингибиторы фермента CYP450. Из циркулирующих метаболитов большинство представляют собой глюкуронидные конъюгаты посаконазола с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и фекалиями, составляют около 17% введенной меченной радиоизотопами дозы.

Вывод

Посаконазол медленно выводится с средним периодом полувыведения (t½) 35 часов (в диапазоне от 20 до 66 часов). После введения ¹⁴ C-посаконазола радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77% меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом было соединение в неизмененном виде (66% меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем выведения, с мочой было выведено 14% меченой радиоизотопами дозы (

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Дети (

После применения 800 мг в день посаконазола в несколько приемов для лечения инвазивных грибковых инфекций средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8–17 лет (776 нг/мл) были аналогичными концентрациям у 194 пациентов в возрасте 18–64 лет (817 нг/ мл). Подобным образом, в ходе исследований по профилактике грибковых инфекций значение средней равновесной концентрации посаконазола (Cav) у 10 детей (13–17 лет) было сравнимо с Cav у взрослых (≥ 18 лет).

В исследовании с участием 136 пациентов с нейтропенией в возрасте 11 месяцев – 17 лет, принимавших посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сут, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50% соответствовали предварительно определенным концентрациям (на 7 день приема значение средней равновесной концентрации посаконазола в пределах 500 нг/мл – 2500 нг/мл). В целом, концентрации посаконазола, как правило, выше у детей постарше (от 7 до

Пол

Фармакокинетика посаконазола у мужчин и женщин не отличается.

Пациенты пожилого возраста ( ≥ 65 лет)

У пожилых пациентов отмечено увеличение Cmax (26%) и AUC (29%) (24 пациента в возрасте ≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми лицами (24 пациента в возрасте 18–45 лет). Однако во время клинических исследований эффективности показатели безопасности посаконазола у пациентов молодого и старшего возраста были схожими.

Роса

Наблюдалось небольшое снижение (16%) AUC и Cmax посаконазола у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности посаконазола у пациентов негроидной и европеоидной рас были схожими.

Нарушение функций почек

После однократного приема не было замечено влияние легкого и среднего нарушений функций почек (n=18, Clcr ≥ 20 мл/мин/1,73 м ² ) на фармакокинетику посаконазола, поэтому нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек (n=6, Clcr 2) показатель AUC посаконазола значительно варьировал (коэффициент вариации (КВ) > 96%) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функций почек (КВ)

Печеночная недостаточность

После однократной дозы 400 мг орального посаконазола у пациентов с легкой (класс А по Чайлду – Пью), умеренной (класс В по Чайлду – Пью) или тяжелой (класс С по Чайлду – Пью) печеночной недостаточностью (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3–1,6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы, не имевших нарушений функций печени. Концентрации несвязанного вещества не определялись, и нельзя исключать вероятность большего роста концентрации несвязанного посаконазола, чем зарегистрированное 60% увеличение общего AUC. Средний период полувыведения (t½) продлился с примерно 27 часов до примерно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется, но следует соблюдать осторожность из-за возможности роста концентрации в плазме.

Показания

Препарат ^{Ноксафил} назначают для лечения таких грибковых инфекций у взрослых:

− инвазивного аспергиллеза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или итраконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

− фузариоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или у пациентов с непереносимостью амфотерицина B;

− хромобластомикоза и мицетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу или у пациентов с непереносимостью итраконазола;

− кокцидиоидомикоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

− орофарингеальный кандидоз: как терапия первой линии у пациентов с пониженным иммунитетом, с возможной низкой эффективностью препаратов местного действия.

Устойчивость определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после не менее 7 дней предварительного применения эффективной противогрибковой терапии.

Препарат ^{Ноксафил} назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у таких пациентов:

− пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома, что может привести к длительной нейтропении, и у которых высок риск развития инвазивных грибковых инфекций;

− реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» и имеющих высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций.

Препарат ^{Ноксафил} назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей в возрасте от 13 лет, имеющих повышенный риск развития таких инфекций (например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволов).

Противопоказания

· Повышенная чувствительность к посаконазолу или любому другому компоненту препарата.

· одновременное применение с:

- субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и очень редко – развитие желудочковой тахикардии torsades de pointes ;

- алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и развития эрготизма);

- ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику посаконазола

Посаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеина (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, антиконвульсанты) этого метаболического пути могут соответственно повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови.

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax (максимальная концентрация в плазме крови) и AUC (площадь под кривой концентрация-время) посаконазола до 57% и 51% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или схожих индукторов (например, рифампицина), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазола на 45% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренца, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Фозампренавир . Сочетание фозампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль возможной активизации грибковых инфекций. Повторные приемы доз фозампренавира (700 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) снижают Сmax и AUC посаконазола (200 мг 1 раз в сутки в 1-й день, 200 мг 2 раза в сутки в 2-й день, далее по 400 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней) на 21% и 23% соответственно. Влияние посаконазола на уровне фозампренавира, когда фозампренавир принимают вместе с ритонавиром, неизвестно.

Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазола на 41% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или схожих индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы. Концентрации посаконазола в плазме Сmax и AUC посаконазола снижались на 39% при применении посаконазола (200 мг/сут) с циметидином (400 мг 2 раза в сутки) вследствие уменьшения абсорбции, возможно, за счет уменьшения выделения желудочной кислоты. Следует избегать одновременного применения посаконазола и циметидина.

Прием 400 мг посаконазола с эзомепразолом (40 мг в день) уменьшает средние значения Cmax и AUC на 46% и 32% по сравнению с применением только 400 мг посаконазола. Одновременного приема посаконазола и ингибиторов протонной помпы следует избегать по возможности.

Еда . Абсорбция посаконазола значительно увеличивается при приеме пищи.

Алкоголь . Данных по взаимодействию с посаконазолом нет.

Растительные лекарственные средства . Данных по взаимодействию с посаконазолом нет.

Курение . Данных по взаимодействию с посаконазолом нет.

Воздействие посаконазола на другие лекарственные средства

Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный прием посаконазола и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению влияния субстратов CYP3A4, о чем говорит влияние на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанный далее. Рекомендуется осторожность при одновременном приеме посаконазола и вводимых внутривенно субстратов CYP3A4 и, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP3A4. Если посаконазол применяют одновременно с субстратами CYP3A4, принимаемыми перорально и для которых увеличение концентраций в плазме крови может быть связано с неприемлемыми нежелательными реакциями, следует внимательно следить за концентрациями в плазме субстрата CYP3A4 и/или нежелательными реакциями и при необходимости корректировать. Несколько исследований взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев, у которых отмечалось более высокое содержание посаконазола по сравнению с таким у больных, принимающих такие же дозы. Влияние посаконазола на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньше, чем наблюдалось у здоровых добровольцев, и ожидается, что он может быть разным у пациентов вследствие изменения экспозиции посаконазола у пациентов. Воздействие одновременного приема посаконазола на уровне в плазме субстратов CYP3A4 также может быть разным у одного пациента, если только посаконазол не принимают в строго стандартизированной форме с пищей, поскольку пища оказывает значительное влияние на всасывание посаконазола.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP3A4) .

Одновременный прием посаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан. Одновременный прием может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведет к удлинению интервала QT и в отдельных случаях – желудочковой тахикардии torsades de pointes .

Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме, что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируются с помощью CYP3A4 (например симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровни в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся посредством CYP3A4. Лечение этими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить во время терапии посаконазолом, поскольку их повышенные уровни могут привести к рабдомиолизу.

Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами CYP3A4. Одновременное введение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Посаконазол может увеличивать концентрацию барвинка алкалоидов в плазме крови, что может привести к появлению признаков нейротоксичности и развитию других серьезных побочных реакций. Поэтому пациентам, применяющим алкалоиды барвинка, в т. ч. винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения.

Рифабутин. Посаконазол повышал Сmax и AUC рифабутина на 31 и 72% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина, если преимущество от их применения не превышает риска для пациента. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (например, увеита).

Сиролимус. У здоровых добровольцев применение пероральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало Сmax и AUC сиролимуса (разовая доза – 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17 ,5 раза) соответственно. Влияние посаконазола на сиролимус у пациентов неизвестно, но, как ожидается, он варьируется вследствие изменения экспозиции посаконазола у пациентов. Одновременный прием посаконазола и сиролимуса не рекомендован, и его следует по возможности избегать. Если одновременного приема нельзя избежать, рекомендуется значительно снизить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а в дальнейшем необходим частый мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрацию сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приема и после окончания лечения посаконазолом, причем дозу сиролимуса нужно соответствующим образом скорректировать. Следует отметить, что соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса изменяется при одновременном приеме с посаконазолом. Как результат, остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическим уровням. Поэтому следует стремиться к остаточным концентрациям, достигающим верхних значений обычного терапевтического диапазона и внимательно следить за клиническими признаками и симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, перенесших пересадку сердца и применявших стабильную дозу циклоспорина, пероральная суспензия посаконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышала концентрацию циклоспорина, что требовало снижения дозы последнего. В клинических исследованиях эффективности были выявлены случаи повышения уровня циклоспорина, что приводит к серьезным побочным реакциям, включая нефротоксичность, также известен один смертельный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед применением посаконазола пациентами, уже получающими циклоспорин, дозу последнего следует снизить (например, до 3/4 фактической дозы). Поэтому в течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать уровни циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Посаконазол повышал Сmax и AUC такролимуса (разовая доза – 0,05 мг/кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, требовавшего госпитализации и/или прекращения применения посаконазола. Перед началом применения посаконазола пациентам, уже получающим такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например, до 1/3 фактической дозы). Поэтому в течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) и атазанавира (300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) повышало Сmax и AUC атазанавира в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1 2 до 26 раз) соответственно. Одновременное применение посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) вместе с атазанавиром и ритонавиром (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев в форсированном режиме повышало Сmax и AUC атазана. ,5 и 2,5 раза (диапазон от 0,9 до 4,1 раза) соответственно. Добавление посаконазола в терапию атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровней билирубина в плазме. Рекомендуется наблюдать за пациентами, принимающими антиретровирусные препараты – субстраты CYP3A4 – вместе с посаконазолом для своевременного выявления возможных побочных и/или токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины метаболизируются с помощью CYP3A4 . В ходе исследования с участием здоровых добровольцев посаконазол (200 мг один раз в сутки в течение 10 дней) увеличивал влияние (AUC) мидазолама, введенного внутривенно (0,05 мг/кг), на 83%. При другом исследовании с участием здоровых добровольцев повторные приемы внутрь доз посаконазола (200 мг дважды в день в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно (0,4 мг однократная доза), в среднем в 1,3 и 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; посаконазол 400 мг дважды в день в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали Cmax и AUC мидазолама, принимаемого перорально (2 мг однократная доза, принятая перорально), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол, принимаемый перорально (200 мг или 400 мг), удлинял средний конечный период полувыведения мидазолама с около 3-4 часов до 8-10 часов во время одновременного приема.

В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозу бензодиазепинов при одновременном применении посаконазола с любым из бензодиазепинов, метаболизирующимся изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам).

Блокаторы кальциевых каналов метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с посаконазолом рекомендуется частый мониторинг побочных и токсических реакций, связанных с блокаторами кальциевых каналов. Коррекция дозы блокаторов кальциевых каналов может потребоваться.

Дигоксин. Применение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому посаконазол может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем в начале терапии посаконазолом и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонилмочевина. У некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и посаконазола отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и посаконазол.

Дети.

Исследования проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения

Гиперчувствительность. Нет информации о перекрестной чувствительности между посаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при применении посаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Гепатотоксичность. Во время терапии посаконазолом наблюдались редкие реакции со стороны печени (например, слабое или умеренное повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина и/или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб обычно было обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения терапии. Очень редко сообщалось о более тяжелых нарушениях со стороны печени (включая случаи с летальным исходом) у пациентов с тяжелым основным заболеванием (таким как злокачественное заболевание крови) при применении посаконазола. Посаконазол следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью из-за ограниченности клинического опыта и вероятности того, что у этих пациентов уровни посаконазола в плазме могут быть выше.

Мониторинг функций печени. Уровни функциональных проб печени следует оценивать в начале и во время курса терапии посаконазолом. Пациенты, у которых выявляют отклонения функциональных печеночных проб во время лечения препаратом ^{Ноксафил} , нуждаются в регулярном мониторинге для предупреждения развития более тяжелого поражения печени. Ведение пациента должно включать оценку функций печени (в частности, функциональных печеночных проб и уровня билирубина). Решение о прекращении лечения препаратом ^{Ноксафил} следует принимать тогда, когда клинические признаки и симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени.

Удлинение интервала QT. Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Результаты анализа ЭКГ у здоровых добровольцев не выявили удлинения интервала QT. Не следует применять посаконазол вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT и/или субстратами CYP3A4.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата ^{Ноксафил} пациентам с риском возникновения нарушений сердечного ритма, а именно:

– при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;

– при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью;

– при синусовой брадикардии;

– при диагностированной симптоматической аритмии;

– при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (кроме указанных в разделе «Противопоказания»).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии посаконазолом.

Посаконазол является ингибитором CYP3A4, и его следует применять только при особых условиях при одновременном приеме других лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP3A4.

Нарушение функции пищеварительного тракта. Существует немного данных о фармакокинетике у пациентов с серьезными нарушениями желудочно-кишечного тракта (такими как тяжелая диарея). Пациентов с тяжелой диареей или рвотой следует тщательно наблюдать по поводу возможной активизации грибковых инфекций.

Антибактериальные средства группы рифамицинов (рифампицин, рифабутин), определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренц и циметидин. Концентрация посаконазола может значительно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать одновременного их применения с посаконазолом, если польза для пациента не преобладает.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4

Ввиду риска длительного седативного эффекта и возможной респираторной депрессии применение посаконазала с любыми бензодиазепинами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам), следует рассматривать только в случае необходимости. Необходимо корректировать дозу бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4.

Токсичность винкристина

Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьезных побочных реакций, включая приступы, периферическую нейропатию, синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона и паралитической кишечной непроходимости. Если пациенты используют алкалоиды барвинка, в т. ч. винкристин, то лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда нет других вариантов противогрибкового лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит около 1,75 г глюкозы в 5 мл суспензии. Пациенты с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять это лекарственное средство.

При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Может быть вредоносным для зубов.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Недостаточно информации о применении посаконазола беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения. Посаконазол не следует использовать во время беременности, если польза для беременной не превышает риска для плода.

Кормление грудью

Посаконазол экскретируется в молоко кормящих крыс. Экскреция посаконазола в грудное молоко человека не изучалась. С началом лечения посаконазолом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Клинического опыта изучения влияния посаконазола на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследований по влиянию посаконазола на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, поскольку иногда применение препарата может вызвать головокружение и сонливость.

Способ применения и дозы

Применять взрослым и детям от 13 лет внутрь во время еды или с 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с взвесью необходимо хорошо встряхнуть.

Таблица 5

Рекомендуемые дозы согласно показаниям

Показания	Доза и продолжительность лечения
Резистентные инвазивные грибковые инфекции/пациенты с непереносимостью других лекарственных средств	200 мг (5 мл) 4 раза в день. Кроме того, пациенты, которые могут употреблять пищу или жидкие нутрицевтики, могут принимать 400 мг (10 мл) 2 раза в сутки во время еды или приема жидких нутрицевтиков или непосредственно после этого. Продолжительность терапии зависит от тяжести основного заболевания, периода восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение.
Орофарингеальный кандидоз	200 мг (5 мл) 1 раз в сутки в первый день лечения, затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз в сутки в течение 13 дней. Препарат Ноксафил следует принимать во время или непосредственно после еды или приема жидких нутрицевтиков (для пациентов, не переносящих пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций	200 мг (5 мл) 3 раза в день. Препарат Ноксафил следует принимать во время или непосредственно после еды или приема жидких нутрицевтиков (для пациентов, не переносящих пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия. Продолжительность терапии определяют с учетом успешности лечения нейтропении или восстановления иммунитета. Для пациентов с острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение препаратом Ноксафил следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до более 500 клеток на 1 мм 3 .

Увеличение дозы препарата ^{Ноксафил} до более 800 мг/сут не приводит к повышению эффективности лечения.

Нарушение функций почек.

Нарушение функций почек не приводит к изменению фармакокинетических показателей посаконазола, поэтому коррекция дозы препарата не требуется.

Нарушение функций печени.

Имеется небольшое количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность класса С по Чайлду – Пью) на фармакокинетику посаконазола, что демонстрирует увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функций печени по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией. но не дает оснований считать необходимой коррекцию дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность в связи с возможным повышением уровня в плазме крови.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата детям до 13 лет не установлены, поэтому препарат не применяют пациентам этой возрастной категории. Данные о дозировке детям ограничены (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка

Во время клинических исследований у пациентов, получавших посаконазол в дозах до 1600 мг/сут, не было выявлено нежелательных реакций, отличных от наблюдавшихся у пациентов, получавших меньшие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, принимавшего препарат по 1200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у этого пациента не наблюдалось.

Посаконазол не удаляется при гемодиализе. Не существует специальных указаний по лечению при передозировке посаконазолом. Терапия поддерживающая.

Побочные реакции

Безопасность посаконазола оценивалась с участием > 2400 пациентов и здоровых добровольцев в ходе клинических исследований и опыта послерегистрационного применения. Самыми частыми нежелательными реакциями были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина.

Список побочных реакций представлен в таблице 6.

В каждом классе систем органов побочные реакции распределены по частоте проявлений согласно следующим категориям: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 6

Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и в течение послерегистрационного применения, распределены по классам систем органов и частоте проявлений ^†

Классы систем органов	Побочные реакции и их частота
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто: нейтропения Нечасто:тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезенки Редко:гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, геморрагии
Со стороны иммунной системы	Нечасто: аллергические реакции Редко:реакции гиперчувствительности
Со стороны эндокринной системы	Редко: недостаточность надпочечников, уменьшение уровня гонадотропина. Неизвестно:псевдоальдостеронизм
Со стороны метаболизма и питания	Часто: дисбаланс электролитов, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия Нечасто:гипергликемия, гипогликемия
Со стороны психики	Нечасто: патологические сны, спутанность сознания, нарушение сна Редко:психические расстройства, депрессия Неизвестно:спутанность сознания
Со стороны нервной системы	Часто: парестезии, головокружение, сонливость, головные боли, дисгевзия Нечасто:судороги, нейропатия, гипестезия, тремор, афазия, бессонница Редко:нарушение мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, потеря сознания
Со стороны органов зрения	Нечасто: затуманивание зрения, фотофобия, снижение остроты зрения Редко:диплопия, скотома
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Редко: нарушение слуха
Со стороны сердца	Нечасто: синдром удлинения интервала QT§ , изменение ЭКГ§ , сердцебиение, брадикардия, наджелудочковая экстрасистолия, тахикардия Редко:желудочковая тахикардия torsade de pointes , желудочковая тахикардия, дыхательно-сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, внезапная смерть
Со стороны сосудов	Часто: артериальная гипертензия Нечасто:артериальная гипотензия, васкулит Редко:тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Нечасто: кашель, носовое кровотечение, заложенность носа, икота, плевральная боль, тахипное. Редко:легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмониты
Со стороны пищеварительного тракта	Очень часто: тошнота Часто:рвота, боли в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор, аноректальный дискомфорт Нечасто:панкреатит, вздутие живота, энтерит, эпигастральный дискомфорт, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, отек рта. Редко:гастроинтестинальные кровотечения, кишечная непроходимость
Со стороны гепатобилиарной системы*	Часто: повышение уровней функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ) Нечасто:повреждение гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз, гепатотоксичность, нарушение функций печени Редко:печеночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, боли в области печени, астериксис
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто: сыпь, зуд Нечасто:образование язв во рту, алопеция, дерматит, эритема, петехии Редко:синдром Стивенса – Джонсона, везикулярная сыпь
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто: боли в спине, боли в шее, боли в костно-мышечной системе, боли в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Нечасто острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови Редкопочечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто: нарушение менструального цикла Редкоболь в молочных железах
Общие нарушения и состояния в месте применения	Часто: повышение температуры тела (лихорадка), слабость, усталость Нечасто:отек, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в груди, непереносимость лекарственного средства, чувство нервозности, воспаление слизистой Редко:отек языка, отек лица
Лабораторные показатели	Нечасто: изменены уровни лекарственных средств, снижение уровня фосфора в крови, патологический рентген грудной клетки

^† Основываясь на побочных реакциях, наблюдавшихся при применении суспензии оральной, кишечнорастворимых таблеток и концентрата для приготовления раствора для инфузии.

^§ См. См. раздел «Особенности применения».

* Во время послерегистрационного наблюдения поступило сообщение о тяжелом поражении печени с летальным исходом.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Важно отчитываться о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и дальше контролировать соотношение польза/риск при применении лекарственного средства. Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

3 года.

После первого открытия флакона – 4 недели.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Упаковка

По 105 мл суспензии во флаконе из темного стекла емкостью 123 мл с крышкой с защитой от открытия детьми и мерной ложечкой. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

СЕНЕКСИ HSC - ЭРУВИЛЬ СЕНТ КЛЕР, Франция/

CENEXI HSC - HEROUVILLE SAINT CLAIR, Франция.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности/местонахождение заявителя и/или представителя заявителя

2 рю Луи Пастер, ЭРУВИЛЬ СЕНТ КЛЕР, 14200, Франция/

2 rue Louis Pasteur, HEROUVILLE SAINT CLAIR, 14200, Франция.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины