ИРИНОТЕКАН-ААР

Состав

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит иринотекану гидрохлорида тригидрата 20 мг;

другие составляющие: сорбит (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтый цвет раствор, свободный от видимых посторонних включений.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Код ATX L01X X19.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Иринотекан – полусинтетическое производное камптотекина. Это противоопухолевый препарат, который действует как специфический ингибитор топоизомеразы 1-ДНК. В большинстве тканей иринотекана гидрохлорид с помощью карбоксилестеразы метаболизируется к метаболиту SN-38, превышающему по своей активности иринотекан, и более цитотоксический, чем иринотекан, в отношении некоторых клеточных линий опухолей. Угнетение ДНК-топоизомеразы I иринотеканом или SN-38 повреждает одноцепочечную ДНК, что, со своей стороны, блокирует репликацию ДНК и отвечает за цитотоксичность иринотекана. Было обнаружено, что эта цитотоксическая активность зависит от времени и специфична в отношении S-фазы митоза.

В условиях in vitro иринотекан и SN-38 не распознаются в значительной степени Р-гликопротеином мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицина и винбластина.

К тому же иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности в условиях in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотранскитатов. , аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка (ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р388).

Кроме противоопухолевой активности препарата наиболее значимый фармакологический эффект иринотекана заключается в ингибировании ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований

Комбинированная терапия первой линии метастатической колоректальной карциномы.

• В комбинированной терапии с фолиниевой кислотой (ФК) и 5-фторурацилом (5-ФУ).

Исследование ІІІ фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не лечивших это заболевание. Лечение проходило по схемам применения исследуемого препарата 1 раз в 2 недели (см. Способ применения и дозы) или 1 раз в неделю. При режиме лечения "1 раз в 2 недели" на 1-й день после введения иринотекана в дозе 180 мг/м2 поверхности тела (1 раз в каждые 2 недели) проводили инфузию ФК (200 мг/м2 поверхности тела внутривенно в течение 2 ч) и 5-ФУ (400 мг/м2 поверхности тела внутривенно болюсно, после чего еще 600 мг/м2 поверхности тела в течение 22 ч внутривенно в виде инфузии). На 2-й день ФК и 5-ФУ вводили в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения "1 раз в неделю" в течение 6 недель после введения иринотекана в дозе 80 мг/м2 поверхности тела проводили инфузию ФК (500 мг/м2 поверхности тела внутривенно в течение 2 ч) и 5-ФУ (2300 мг/м2 поверхности тела в течение 24 ч внутривенно в виде инфузии).

В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивалась у 198 пациентов.

Таблица 1

Комбинированные режимы (n=198)		«1 раз в неделю» (п=50)		«1 раз в 2 недели» (n=148)
Иринотекан + 5‑ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Иринотекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Иринотекан + 5‑ФУ/ФК	5-ФУ/ФК
						Частота ответа (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
Значение р	п		р=0,045		р=0,005
Медиана к прогрессированию (месяцев)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
							Значение р	п		НТ		р=0,001
Медиана длительности ответа (месяцев)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
							Значение р	НТ		р=0,043		НС
Медиана длительности ответа и стабилизации (месяцев)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
							Значение р	п		НТ		р=0,003
							Медиана неэффективности лечения (месяцев)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Значение р	р=0,0014		НТ		п
Медиана выживания (месяцев)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
							Значение р	р=0,028		НТ		р=0,041

ЧП – не значимый.

* – согласно анализу, проведенному в группе выполнения требований протокола.

При применении схемы «1 раз в неделю» частота развития диареи тяжелой степени составляла 44,4% у пациентов, получавших иринотекан, и 25,6% – у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм3) составила 5,8% у пациентов, получавших иринотекан, и 2,4% у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (р=0,046).

Качество жизни в этом исследовании ІІІ фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом было стабильно длиннее. Постепенные изменения показателя Глобального Состояния Здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были несколько лучше (хотя не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

• в комбинированной терапии с бевацизумабом.

Оценка применения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом/5-ФУ/ФК в качестве лечения первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки была проведена в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы III с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба в комбинацию иринотекан/5-ФУ/ФК приводило к статистически значимому повышению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидна во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, включая группы, выбранные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположению первичной опухоли, количеству пораженных органов и длительности метастатического процесса.

Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g представлены в таблице 2.

Таблица 2

Группа 1 Иринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо	Группа 2 Иринотекан/5-ФУ/ФК + Авастина
		Количество пациентов	411	402
Общая выживаемость
- медиана (месяцев)	15,6	20,3
- 95% доверительный интервал (ДИ)	14,29–16,99	18,46–24,18
- соотношение рисковб	0,660
- значение р	0,00004
Выживание без прогрессирования
- медиана (месяцев)	6,2	10,6
- соотношение рисков	0,54
- значение р
Общая частота ответа
- частота (%)	34,8	44,8
- 95% ДИ	30,2–39,6	39,9–49,8
- значение р	0,0036
Продолжительность ответа
- медиана (месяцев)	7,1	10,4
- 25 ‒75 процентиль (месяцев)	4,7‒11,8	6,7‒15,0

а – 5 мг/кг через каждые 2 недели;

ДИ – доверительный интервал;

б – по сравнению с контрольной группой.

• в режиме комбинированной терапии с цетуксимабом.

Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с или без добавления инфузий 5-ФУ/ФК (599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по состоянию гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризовавшимися диким типом этого гена, составляли 64%. Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблице 3.

Таблица 3

Переменные/ статистические данные	Общее количество пациентов		Группа пациентов с диким типом гена KRAS
	Цетуксимаб + иринотекан + 5-ФУ/ФК (n=599)	Иринотекан + 5‑ФУ/ФК (n=559)	Цетуксимаб + иринотекан + 5-ФУ/ФК (n=172)	Иринотекан + 5‑ФУ/ФК (n=176)
Частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом)
- % (95% ДИ)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
- значение р	0,0038		0,0025
Время выживания без прогрессирования заболевания
- соотношение рисков (95% ДИ)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
- значение р	0,0479		0,0167

• в комбинированной терапии с капецитабином.

Результаты рандомизированного контролируемого исследования ІІІ фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м2 поверхности тела (в течение каждых 2-х недель из 3-х) в комбинации с иринотеканом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группе последовательного лечения (n=410) или комбинированной терапии (n=410). Последовательное лечение состояло из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1250 мг/м2поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг/м2 поверхности тела в день 1) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м2 поверхности тела в день 1). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1000 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней в сочетании с иринотеканом (250 мг/м2 поверхности тела в день 1) (XELIRI) и терапии второй линии (капецитабин 1000 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м2 поверхности тела в день 1). Все циклы лечения проводились с интервалом в 3 нед. Во время лечения первой линии медиана выживаемость без прогрессирования в группе пациентов, начавших получать лечение, составляла 5,8 месяца (95% ДИ: 5,1–6,2 месяца) для лечения капецитабином как монотерапией и 7,8 месяца (95% ДИ: 7,0–8,3 месяца) для XELIRI (р=0,0002).

Результаты промежуточного анализа рандомизированного многоцентрового контролируемого исследования фазы II (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м.2 поверхности тела (в течение двух недель из трех) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг/м2 поверхности тела в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); В общей сложности 118 пациентов были рандомизированы в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг/м2 поверхности тела в виде 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживание без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб).

• монотерапия как терапия второй линии метастатической колоректальной карциномы.

Были проведены клинические исследования II/III фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивалась у 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтвержденное прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ.

Таблица 4

III этап
Иринотекан по сравнению с поддерживающим лечением			Иринотекан по сравнению с 5-ФУ
Иринотекан, п=183	Поддерживающее лечение, п=90	Значение р	Иринотекан, п=127	5-ФУ, п=129	Значение р
Выживание без прогрессирования через 6 месяцев (%)	НТ	НТ	33,5*	26,7	р=0,03
Выживание через 12 месяцев (%)	36,2*	13,8	р = 0,0001	44,8*	32,4	р=0,0351
Медиана выживания (месяцев)	9,2*	6,5	р = 0,0001	10,8*	8,5	р=0,0351

ЧП – не применимо.

* – статистически значимая разница.

В исследованиях II фазы, проведенных с участием 455 пациентов с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев, составляло 30%, а медиана выживания составила 9 месяцев. Медиана до прогрессирования составила 18 недель.

Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м2 поверхности тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана до прогрессирования составляла 17 недель, а медиана выживаемости составляла 10 месяцев. Профиль безопасности наблюдался у 193 пациентов, которым проводили лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг/м.2поверхности тела, походил на показатели, полученные в исследованиях схемы введения иринотекана 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода жидких стула составляла 11 дней.

• в комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана.

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана исследована в двух клинических исследованиях. В общей сложности комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессировавшим рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно – пациенты, для которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составил 60 баллов, но у большинства пациентов – 80 баллов.

В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов).

В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию (138 пациентов).

Результаты оценки эффективности, полученные в данных исследованиях, приведены в таблице 5.

Таблица 5

исследование

Н

Частота объективного ответа

Частота контроля болезни

Выживание без прогрессирования заболевания, месяцы

Продолжительность общей выживаемости, месяцы

п (%)

95% ДИ

п (%)

95% ДИ

Медиана

95% ДИ

Медиана

95% ДИ

Цетуксимаб + иринотекан

ЭМР 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

41

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCLCP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

29

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Цетуксимаб

ЭМР 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

1– частота контроля болезни (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев);

2– частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом).

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияние на общую выживаемость (соотношение рисков 0,91, значение р=0,48).

• пациенты с пониженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) принимает участие в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, обеспечивающим наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Первый особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (III и IV степеней) после введения средних или высоких доз. иринотекана (> 150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи в результате действия иринотекана не установлена.

Пациентам, известным гомозиготам по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами необходимо наблюдать проявления гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем понижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозирования следует проводить исходя из того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

До сих пор недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика.

Абсорбция

В конце инфузии при введении рекомендуемой дозы 350 мг/м2 поверхности тела среднее значение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) составляло 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 нг/мл для SN‑38, а среднее значение площади под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) составляло 34 мкг× ч/мл и 451 нг×ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Распределение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели объем распределения в стационарном состоянии (Vss) составлял 157 л/м2 поверхности тела.

Связывание с белками плазмы крови in vitro составило примерно 65% для иринотекана и примерно 95% для SN-38.

Метаболизм

Исследование баланса массы и метаболизма с применением иринотекана, меченного изотопом14С продемонстрировали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22% с мочой.

Каждый из следующих двух путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12% дозы:

– гидролиз под действием карбоксилестеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводимого из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек (менее 0,5% дозы иринотекана). Считается, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в пищеварительном тракте;

– окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевой кислоты и производного первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови, далее – в порядке снижения количества: производное аминопепнатоевой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN‑38 оказывает значимое цитотоксическое действие.

Вывод

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели иринотекан обнаруживал двухфазный или трехфазный профиль вывода. Средний клиренс иринотекана из плазмы крови составил 15 л/ч/м2. Средний период полувыведения из плазмы первой фазы трехфазной модели составлял 12 минут, второй фазы – 2,5 часа, а конечный период полувыведения – 14,2 часа. SN-38 показал двухфазный профиль элиминации со средним сроком полувыведения 13,8 часа.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы (ВМН) в 1,5–3 раза клиренс иринотекана снижается на 40%. У пациентов этой группы введение 200 мг/м2 поверхности тела иринотекана приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг/м2 поверхности тела иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени.

Линейность/нелинейность

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших иринотекан в различных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметрам, полученным во время исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют о том, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Фармакокинетические/фармакодинамические отношения

Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропения и диарея) связана с воздействием (AUC) исходного лекарственного средства и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь наблюдалась между гематологической токсичностью (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и величинами площади AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Доклинические данные по безопасности

Доказано, что иринотекан и SN-38 проявляют мутагенную активность в условиях in vitro на клетках CHO в тесте на хромосомную аберрацию, а также в условиях in vivo на мышах в тесте на микроядерность.

Однако в тесте Эймса было показано, что они лишены какого-либо мутагенного потенциала.

У крыс, которым вводили 1 раз в неделю в течение 13 недель максимальную дозу 150 мг/м2 (составляет менее половины рекомендуемой дозы человека), через 91 неделю после окончания лечения не было сообщено об опухолях, связанных с лечением.

Исследования токсичности при однократном и многократном введении дозы иринотекана были проведены на мышах, крысах и собаках. Основные токсические эффекты были обнаружены в гематопоэтической и лимфатической системах. У собак наблюдали задержку диареи, связанную с атрофией и фокальным некрозом слизистой кишечника. Наблюдалась также алопеция.

Тяжесть этих эффектов была зависимой от дозы и обратима.

Репродукция

Иринотекан оказывал тератогенный эффект у крыс и кроликов в дозах, меньших терапевтической дозы человека. У крыс с внешними отклонениями, родившимися от крыс, которым вводили иринотекан, обнаружено снижение рождаемости. Это не было замечено в морфологически нормальных крысах. У беременных крыс, которым вводили иринотекан, наблюдалось уменьшение массы плаценты, а у потомства – снижение жизнеспособности плода и увеличение случаев нарушения поведения.

Показания

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой пациентам, которые не получали предварительную химиотерапию для лечения распространенного заболевания;
• как монотерапия пациентам, которым установлен режим лечения с применением 5-фторурацила, оказался неэффективным.

В комбинации с цетуксимабом препарат можно применять для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы к эпидермальному фактору роста пациентам, ранее не получавшим лечение от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным (см. раздел « Фармакодинамика»).

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом препарат можно применять в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) препарат можно применять в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания

– хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушения кишечной проходимости (см. раздел «Особенности применения»);

– повышенная чувствительность к действующему веществу или другим вспомогательным веществам лекарственного средства;

– период кормления грудью;

– уровень билирубина выше верхнего предела нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»);

– тяжелая недостаточность костного мозга;

– состояние здоровья по индексу ВОЗ > 2;

– сопутствующее лечение зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

– живые аттенуированные вакцины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Полная информация о противопоказаниях цетуксимаба или бевацизумаба или капецитабина приведена в инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств.

Особые меры безопасности

При приготовлении и введении иринотекана следует соблюдать осторожность и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный инфузионный раствор попал на кожу, его следует немедленно полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистую, их нужно немедленно промыть водой.

Утилизация

Все материалы, которые использовались для разведения и введения лекарственного средства, следует утилизировать в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Противопоказания»)

Вакцина против желтой горячки

Риск развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Зверобой

Снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38 в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики (n=5), где иринотекан в дозе 350 мг/м2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42%. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом.

Живые аттенированные вакцины

Риск развития системных заболеваний с возможным летальным исходом. Одновременное применение живых аттенуированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть снижен.

Не рекомендуется одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»)

Одновременное применение иринотекана с сильными индукторами/ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин)

Риск уменьшения эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и снижения фармакодинамического эффекта. Несколько исследований показали, что одновременное применение противосудорожных лекарственных средств – индукторов CYP3A4 снижает эффективность иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и приводит к снижению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных лекарственных средств заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% и более. Кроме индукции ферментов CYP3A4, уменьшение эффективности иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением из желчи. Дополнительно с фенитоином: риск обострения судорог, возникающий вследствие снижения всасывания фенитоина цитостатическими лекарственными средствами.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итроконазол, вориконазол, внеконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин)

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 – на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб)

Риск увеличения системной экспозиции SN-38 – активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать это при одновременном назначении этих двух препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб)

Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделализибом.

Применять с осторожностью

Антагонисты витамина K. Повышенный риск кровоизлияний и тромботических явлений при опухолевых заболеваниях. Если показаны антагонисты витамина K, необходима повышенная частота мониторинга международного нормализованного отношения.

Одновременное применение, требующее внимания

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус). Чрезмерная иммуносупрессия с риском пролиферации лимфоцитов.

Нейромушильные блокирующие агенты. Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечного взаимодействия. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, лекарственные средства с антихолинэстеразным действием могут продлевать нейромышечное блокирующее действие суксаметония и нейромышечную блокаду недеполяризующих лекарственных средств.

Другие комбинации

5-ФУ/ФК. Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб. Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительное влияние бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает какого-либо повышения токсичности в результате их фармакологических свойств.

Цетуксимаб. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Особенности применения

Применять лекарственное средство необходимо исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Это лекарственное средство следует применять только под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, лекарственное средство необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков лечения в следующих случаях:

– для лечения пациентов с факторами риска, в том числе пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ = 2;

– в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи); таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении иринотекана как средства монотерапии его обычно назначают по графику дозировок каждые 3 недели. Однако схему дозировки 1 раз в неделю (см. раздел «Фармакологические свойства») можно применять пациентам, которым может понадобиться более тщательное наблюдение или угрожает особая опасность нейтропении.

Отсроченная диарея

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 ч после применения иринотекана и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развитие первого эпизода жидких стула составляло 5 дней с момента введения иринотекана. Пациенты должны не медля сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию участка живота или таза, пациенты, у которых на начальном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья и 2 и женщины. В случае отсутствия должного лечения диарея может представлять угрозу жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стула пациенту следует немедленно начать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили лекарственное средство. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи врачу или в отделение, в котором пациенту вводили иринотекан.

Рекомендуемое в настоящее время противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг первое применение и по 2 мг через каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае нельзя применять более 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно длиться менее 12 часов.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов 3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

– диарея, сопровождающаяся лихорадкой;

– диарея тяжелой степени (пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем);

– диарея, сохраняющаяся в течение 48 ч после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять в профилактических целях даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется уменьшить дозу в последующих циклах лечения (см. «Способ применения и дозы»).

Воздействие на систему крови

В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени согласно Шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с начальным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении III–IV степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл.

В течение лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно приступить к лечению фебрильной нейтропении (температура > 38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Со стороны печени

На начальном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина выше ВМН в 1,5–3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи с снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. Пациентам с уровнем билирубина выше ВМН более чем в 3 раза следует ознакомиться с разделом «Противопоказания».

Тошнота и рвота

Перед началом каждого курса лечения рекомендуется с профилактической целью применять антирвальные препараты. При применении иринотекана часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающиеся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром

Если появляется острый холинергический синдром (определен как ранняя диарея в комбинации с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение), следует вводить атропина сульфат (0,25 мг подкожно), если клинически не противопоказан (см. раздел «Побочные реакции»).

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолистеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет расти.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением последующих доз препарата рекомендуется проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства дыхания

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, что проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная заболевание легких может быть летальной. К факторам риска, возможно, связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных в отношении легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациенты с факторами риска должны тщательно контролировать наличие респираторных симптомов до и во время терапии иринотеканом.

Экстравазация

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводящим к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние инфузии относительно признаков воспаления. При попадании препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата следует подбирать с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника

Пациентам не следует применять иринотекан для исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины в крови. Были случаи ОПН. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Лучевая терапия

Пациенты, ранее получавшие облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии после лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например, облучение >25% костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Эта группа пациентов может потребовать корректировки дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Со стороны сердца

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры по сведению к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Со стороны сосудов

У пациентов с множественными факторами риска дополнительно к основному новообразованию применение иринотекана в редких случаях связывалось с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Другое

Нечастые случаи почечной недостаточности, гипотензии или нарушения кровообращения отмечены у пациентов, у которых наблюдались эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой или сепсисом.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры по предотвращению беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам – в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Одновременное введение иринотекана с сильным ингибитором (например, с кетоконазолом) или индуктором (например, с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана, поэтому следует избегать его действия (см. раздел »).

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не должны применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины, которые могут забеременеть/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры по предотвращению беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам – в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Период беременности

Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять иринотекан в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Период кормления грудью

Меченый14Сиринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, кормящих грудью, на время лечения иринотеканом кормление грудью следует приостановить (см. раздел «Противопоказания»).

Воздействие на репродуктивную функцию

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Пациентам следует предупредить о возможности головокружения или расстройства зрения, которые могут возникнуть в течение 24 часов после применения иринотекана, и рекомендовать отказаться от управления автотранспортом и работы с механизмами, если такие симптомы появляются.

Способ применения и дозы

Способ применения

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Раствор для инфузий следует вводить в периферическую или центральную вену.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение)

Рекомендуемая доза составляет 350 мг/м.2 поверхности тела, введенных путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 минут через каждые 3 недели.

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение)

Эффективность и безопасность применения препарата в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивается в соответствии со схемой (см. раздел Фармакодинамика).

• Схема Иринотекан + 5-ФУ/ФК каждые 2 недели

Рекомендуемая доза составляет 180 мг/м.2 поверхности тела, вводимого 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30-90 минут, с последующим введением путем инфузии 5-ФУ и ФК.

Относительно дозировки и способа применения сопутствующего цетуксимаба следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и в последние циклы лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба.

Относительно дозировки и способа применения бевацизумаба следует обратиться к инструкции по медицинскому применению бевацизумаба.

Относительно дозировки и способа применения комбинации капецитабин см. раздел «Фармакодинамика» и соответствующие разделы инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Коррекция дозы

Препарат следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC и после полного прекращения диареи, связанной с лечением.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии. Необходимо отложить начало лечения на 1–2 нед до исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии нижеперечисленных побочных реакций дозу препарата и/или 5-ФУ (при применении) следует уменьшить на 15–20%:

– гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III-IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II-IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени));

– негематологическая токсичность (III-IV степени).

Изменение дозы цетуксимаба при применении в комбинации с иринотеканом необходимо проводить, следуя рекомендациям, указанным в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Пациентам от 65 лет при применении данного лекарственного средства в комбинации с капецитабином рекомендуется уменьшить дозу капецитабина до 800 мг/м.2 поверхности тела 2 раза в сутки в соответствии с инструкцией по применению капецитабина.

Продолжительность лечения

Лечение препаратом следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Особые популяции

Пациенты с нарушениями функции печени

При монотерапии: пациентам с индексом общего состояния ≤2 начальную дозу препарата необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше ВМН не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, более 50%, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому у такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

• Пациентам с уровнем билирубина выше ВМН не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза составляет 350 мг/м2 поверхности тела.
• Пациентам с уровнем билирубина выше ВМН в 1,5–3 раза рекомендуемая доза составляет 200 мг/м2 поверхности тела.
• Пациентам с уровнем билирубина выше ВМН более чем в 3 раза не следует применять препарат (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушениями функции почек

Применять иринотекан пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата такой категории пациентов не проводили (см. разделы Фармакокинетика и Особенности применения).

Пациенты пожилого возраста

Специальных фармакокинетических исследований с участием пожилых пациентов не проводили. В то же время, пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения иринотекана детям до сих пор не установлены. Нет данных о применении иринотекана детям.

Способ применения

Меры предосторожности, которые следует принять при разведении лекарственного средства перед применением

Инструкции по разведению лекарственного средства перед применением см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Дети.

Препарат предназначен для лечения взрослых пациентов.

Передозировка

Симптомы

Сообщали о передозировке в дозах, примерно вдвое превышавших рекомендованные терапевтические дозы, что может быть летальным. Наиболее значимыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были сильная нейтропения и сильная диарея.

Мероприятия

Нет известного антидота против иринотекана. Следует начать интенсивную поддерживающую терапию для предотвращения дегидратации вследствие диареи, а также для лечения каких-либо инфекционных осложнений.

Побочные реакции

Клинические исследования

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в процессе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 ч после введения препарата) и нарушения крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; во время монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался острый транзиторный холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенная потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

О нижеперечисленных побочных реакциях, возможно или наверняка, связанных с введением иринотекана, сообщали у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м.2 в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до 1/1000 до 1/10000 до

Побочные реакции, о которых сообщалось во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м2 каждые 3 недели):

Инфекции и инвазии

Часто инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боли в животе.

Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции

Очень часто: воспаление слизистых, лихорадка, астения.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Часто повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14%. Среднее время до появления жидких стула после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные препараты.

Запор наблюдался у менее 10% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) наблюдалась у 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм.3, включая 7,6% с количеством нейтрофилов 3.

Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6,2% пациентов и 1,7% всех циклов терапии.

Инфекции случались примерно у 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась приблизительно у 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина.

Тромбоцитопения (£50000 клеток/мм3.

У многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром, острый транзиторный холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших лекарственное средство как монотерапию.

Астения имела тяжелое течение у менее 10% пациентов, получавших лекарственное средство в качестве монотерапии. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении зафиксирована у 12% пациентов, получавших лекарственное средство в качестве монотерапии.

Лабораторные показатели, небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3% пациентов.

Комбинированная терапия

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь в 88% случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или встречались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто – все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия. Часто – все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда. Часто побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения. Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, зафиксированные у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или встречались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабин IV степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба в болюсную дозу препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении лекарственных средств этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени – диареи и лейкопении по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности побочных реакций, полученные в процессе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или наверняка, связаны с применением терапии со стороны таких классов систем органов MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, возможно или наверняка, связанные с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м.2 в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, которые сообщали во время комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м2 каждые 2 недели):

Инфекции и инвазии

Часто инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто: уменьшение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

Часто боль в животе, запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции

Очень часто воспаление слизистых, астения.

Часто: лихорадка.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Очень часто повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9%.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с более низкой частотой (у 2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

Запор при применении иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) отмечена у 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм.3, включая 2,7% с количеством нейтрофилов 3. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7–8 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4% пациентов и 0,9% всех циклов терапии.

Инфекции случались примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась у 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина.

Тромбоцитопения (

Острый холинергический синдром, острый транзиторный холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные показатели, транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0, 0, 0 и 1% пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю

В клинических исследованиях применение иринотекана сообщали о таких дополнительных побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания. головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокард ) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапное летальное последствие) (см. раздел «О.

Послерегистрационное наблюдение

Частота возникновения побочных реакций в период послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile), сепсис, грибковая инфекция*, вирусная инфекция**.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (в результате диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: расстройства речи, преимущественно носящие обратимый характер и в некоторых случаях связанные с холинергическим синдромом, который наблюдался во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия, самопроизвольные сокращения мышц.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность***.

Со стороны сосудов: гипотензия ***.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, во время лечения иринотеканом наблюдаются редко (сообщали о случаях таких ранних эффектов как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел «Особенности применения»), икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус; также сообщали о случаях илеуса без предварительного возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечное кровоизлияние, колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.

Гепатобиларные нарушения: стеатогепатит, стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Общие расстройства и реакции в месте инъекции: реакции в месте инфузии.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращение мышц или судороги.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и ОПН обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***, почечная недостаточность***.

* Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

** Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

*** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Разведенное лекарственное средство (раствор для инфузий)

Асептически приготовленный раствор лекарственного средства химически и физически устойчив с инфузионными растворами (0,9% раствор натрия хлорида и 5% раствор глюкозы) в течение 72 часов при 2–8°C, в течение 40 дней при хранении в контейнерах с LDPE (полиэтилен низкой плотности) ) или PVC (поливинилхлорид) при температуре 2–8 °C или при 25 °C в защищенном от света месте. При воздействии света химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в тех же условиях в течение 4 дней.

С микробиологической точки зрения, раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, ответственность за продолжительность и условия его хранения несет потребитель, обычно раствор должен храниться не дольше 12 часов при комнатной температуре или 24 часа при 2-8 С, если только разведение не выполняют в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

Упаковка

По 2 мл (40 мг) или 5 мл (100 мг) во флаконе; по 1 или 10 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ВЕНУС РЕМЕДИС ЛИМИТЕД/ VENUS REMEDIES LIMITED

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джармаджри, ЭПИП Фаза-I (Экстн), Бхатоли Калан, Бадди, Дистт. Солан, Химачал Прадеш, 173205, Индия/ Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Солан, Himachal Pradesh, 173205, Индия

Заявитель

ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС/ AAR PHARMA FZ-LLC

Местонахождение заявителя

Помещение 702, 7-й этаж, здание: ДиЭсСи Тауэр, п/с - 478837, Дубай, Объединенные Арабские Эмираты/ Premises 702

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины