БЕТАФЕРОН®

Состав

действующее вещество: интерферон бета-1b;

1 мл раствора, готового к применению, содержит 0,25 мг (8,0 миллионов международных единиц (МЕ)) рекомбинантного интерферона бета-1b*;

1 флакон с лиофилизированным порошком для приготовления раствора для инъекций содержит 0,3 мг (9,6 млн МЕ) рекомбинантного интерферона бета-1b при рассчитанном избытке заполнения 20 %;

другие составляющие: альбумин человека, маннит (Е 421).

Растворитель: 1,2 мл 0,54% раствора хлорида натрия.

*Изготовлен с помощью генно-инженерной технологии из штамма Escherichia coli.

Лекарственная форма

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого цвета для приготовления раствора для инъекций и прозрачный растворитель, не содержащий видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Интерфероны. Интерферон бета-1b.

Код АТН L03A B08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Интерфероны принадлежат к семейству цитокинов, являющихся природными протеинами. Молекулярная масса интерферонов составляет от 15000 до 21000 дальтон. Выделяют три основных класса интерферонов: альфа, бета и гамма. Биологическая активность интерферона-альфа, интерферона-бета и интерферона-гамма определенным образом совпадает, однако имеет отличия. Активность интерферона бета-1b видоспецифична. Ввиду этого наиболее важную фармакологическую информацию об интерфероне бета-1b получают в исследованиях клеток человека в культурах или в исследованиях с участием человека in vivo.

Интерферон бета-1b обладает противовирусной и иммунорегулирующей активностью. Механизм действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе (РС) окончательно не выяснен. Однако известно, что биологические свойства модифицирования ответной реакции на интерферон бета-1b опосредуются его взаимодействием со специфическими рецепторами, обнаруженными на поверхности клеток человека. Связывание бета-1b интерферона с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые считаются медиаторами биологических эффектов бета-1b интерферона. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, лечившихся интерфероном бета-1b. Интерферон бета-1b снижает способность к связыванию и повышает интернализацию и разрушение рецептора интерферона гамма. Кроме того, интерферон бета-1b увеличивает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.

Не проводилось никаких отдельных исследований влияния Бетаферона на сердечно-сосудистую систему, дыхательную систему и функции эндокринных желез.

Клиническая безопасность и эффективность

Рецидивно-ремитивное течение РС

Было проведено одно контролируемое клиническое исследование с применением препарата Бетаферон пациентам с рецидивно-ремитивным течением РС, которые могли ходить без посторонней помощи (базовые показатели по шкале EDSS (расширенная шкала оценки состояния инвалидности) от 0 до 5,5). У пациентов, получавших Бетаферон, наблюдалось снижение частоты (30%), тяжесть клинических обострений и число госпитализаций вследствие заболевания. Кроме этого, наблюдалось продление периода ремиссии. Нет данных о влиянии препарата Бетаферон на длительность рецидивов или на симптомы в промежутках между рецидивами, также не отмечено существенного влияния на прогрессирование заболевания при рецидивно-ремитивном течении РС.

Вторично прогрессирующее течение РС

Было проведено два контролируемых клинических исследования с применением препарата Бетаферон, в которых приняли участие 1657 пациентов с вторично прогрессирующим течением РС (исходные показатели по шкале EDSS от 3 до 6,5; т.е. пациенты могли самостоятельно ходить).

В ретроспективном метаанализе с учетом данных обоих исследований был выявлен общий терапевтический эффект, который имел статистическую значимость (p = 0,0076; 8,0 млн МЕ препарата Бетаферон по сравнению с применением плацебо).

В обоих исследованиях у пациентов с вторично прогрессирующим течением РС, получавших Бетаферон, наблюдалось снижение частоты (30%) клинических обострений. Нет данных о влиянии препарата Бетаферон на длительность периодов обострений.

Единичное клиническое проявление, что дает основания подозревать заболевание РС

Было проведено одно контролируемое клиническое исследование с применением препарата Бетаферон® пациентам с единичным клиническим проявлением и данными магнитно-резонансной томографии (МРТ), позволяющими предположить наличие у них РС (по крайней мере, два бессимптомных поражения обнаружены в Т2-режиме МРТ).

В ходе плацебо-контролируемой фазы на фоне применения препарата Бетаферон наблюдалось замедление процесса прогрессирования от первого клинического проявления до клинически достоверного рассеянного склероза (CDMS) со статистической и клинической значимостью. Об устойчивости лечебного эффекта также свидетельствует отсрочка времени прогрессирования в РС по критериям Макдональда.

В ходе анализов подгрупп по исходным факторам были выявлены признаки эффективности влияния на прогрессирование к развитию клинически достоверного рассеянного склероза во всех исследовавшихся подгруппах.

Отмечена хорошая переносимость лечения препаратом Бетаферон, о чем свидетельствует высокий процент пациентов, прошедших исследование полностью (93% в группе, получавшей Бетаферон). С целью повышения переносимости препарата Бетаферон проводили титрование доз, в начале терапии применяли нестероидные противовоспалительные препараты. Кроме того, большинство пациентов на протяжении исследования пользовались шприцем для самостоятельного введения препарата.

В открытой фазе дальнейшего наблюдения отмечено сохранение терапевтического эффекта перехода в CDMS через 3 и 5 лет, даже несмотря на тот факт, что для большинства пациентов из плацебо-группы терапия препаратом Бетаферон была начата только со второго года.

Рецидивно-ремитивное течение РС, вторично прогрессирующее течение РС и единичное клиническое проявление, что дает основания подозревать заболевание РС

Во всех исследованиях РС Бетаферон показал свою эффективность по снижению активности заболевания (острого воспаления центральной нервной системы и временных изменений в тканях), о чем свидетельствуют данные МРТ. Окончательно не выяснена связь между активностью РС по результатам МРТ и клиническими результатами.

Данные доклинических исследований

Не проводилось исследований острой токсичности.

Поскольку грызуны не дают реакции на человеческий интерферон бета-1b, оценка риска основывалась на исследованиях с многократным введением препарата, проводившихся на макаках-резусе. Наблюдалась транзиторная гипертермия, а также значительный рост уровня лимфоцитов и значительное транзиторное снижение количества тромбоцитов и сегментоядерных нейтрофилов.

Долговременные доклинические исследования не проводились. Результаты исследований репродуктивной функции, проведенные на макаках-резусе, указывают на токсичность для матери и повышение частоты выкидышей, что отражается в показателях пренатальной смертности. У родившихся животных не наблюдалось никаких врожденных пороков. Исследования по фертильности не проводились. Не наблюдалось никакого влияния на эстральный цикл обезьян. Учитывая опыт применения других интерферонов, существует возможность нарушения фертильности у лиц мужского и женского пола.

Результаты проведенного исследования генотоксичности (тест Эймса) не указывают на существование мутагенного действия. Исследований канцерогенности не проводилось. Результаты теста трансформации клеток in vitro не указывают на канцерогенное действие.

Фармакокинетика

У пациентов и добровольцев проводили мониторинг уровня препарата Бетаферон в сыворотке крови путем неспецифического биоанализа. После подкожного применения 0,5 мг (16,0 млн МЕ) интерферона бета-1b максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1–8 ч после введения и составляет около 40 МЕ/мл. По данным различных исследований, средний клиренс и период полувыведения из сыворотки крови в фазе распределения составляют соответственно не более 30 мл/мин.-1/ кг-1 и 5 часов.

Применение препарата Бетаферон через день не приводит к повышению уровня препарата в сыворотке крови, а его фармакокинетика в течение курса терапии не меняется.

Абсолютная биодоступность интерферона бета-1b при подкожном введении равнялась примерно 50%.

Показания

• Единичное клиническое проявление демиелинизации, сопровождающееся активным воспалительным процессом, тяжесть которого оправдывает назначение кортикостероидов внутривенно, при исключении альтернативных диагнозов и если установлено, что такие пациенты имеют высокий риск развития клинически достоверного рассеянного склероза.
• рецидивно-ремитивное течение рассеянного склероза при наличии в анамнезе двух или более обострений в течение последних двух лет.
• вторично прогрессирующее течение рассеянного склероза с активным течением заболевания, характеризующееся обострениями.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность в анамнезе к природному или рекомбинантному бета-интерферону, альбумину человека или к любому из вспомогательных веществ.
• Имеющаяся тяжелая депрессия и/или суицидальные настроения (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).
• заболевания печени в стадии декомпенсации (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специальных исследований взаимодействия препарата Бетаферон с другими лекарственными средствами не проводилось.

Влияние препарата Бетаферон на метаболизм лекарственных средств у больных с РС (при применении препарата в дозе 250 мкг (8,0 млн МЕ) через день) неизвестно. При применении препарата Бетаферон кортикостероиды и адренокортикотропный гормон, которые назначались на период до 28 дней при лечении обострений, хорошо переносятся.

Применение препарата Бетаферон одновременно с другими иммуномодуляторами, кроме кортикостероидов или адренокортикотропного гормона, не рекомендуется из-за отсутствия клинического опыта.

Интерфероны снижают активность печеночных цитохромов P450-зависимых ферментов у человека и животных. Особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Бетаферон в сочетании с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс и клиренс которых в значительной степени зависит от печеночной системы цитохрома P450, например с противоэпилептическими средствами. Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему гемопоэза.

Исследования взаимодействия препарата с противоэпилептическими средствами не проводили.

Особенности применения

Прослеживание

Для улучшения прослеживания биологических средств следует четко фиксировать название и номер серии введенного лекарственного средства.

Расстройства иммунной системы

Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатией сопровождалось развитием синдрома системного повышения проницаемости капилляров с шокоподобными симптомами и летальным исходом.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В единичных случаях во время терапии препаратом Бетаферон наблюдался панкреатит, часто сопровождавшийся гипертриглицеридемией.

Неврологические расстройства

Бетаферон следует применять с осторожностью пациентам с депрессивными расстройствами или наличием таковых в анамнезе, в том числе больным с суицидальными мыслями в анамнезе (см. «Противопоказания»). Известно, что частота развития депрессии и суицидальных настроений возрастает в популяции больных РС в связи с применением интерферона. Больных, получающих препарат Бетаферон, следует информировать о необходимости немедленно сообщать о каких-либо симптомах депрессии и/или суицидальных мыслей своему врачу. Больные с признаками депрессии во время терапии препаратом Бетаферон должны находиться под тщательным наблюдением и при необходимости получить соответствующее лечение. Можно рассмотреть вопрос об отмене терапии препаратом Бетаферон (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции»).

Бетаферон® следует с осторожностью применять пациентам с эпилептическими приступами в анамнезе и больным, получающим терапию противоэпилептическими средствами, в том числе в случаях, когда не удается обеспечить надлежащий контроль эпилепсии с помощью указанных средств (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»).

Этот препарат содержит человеческий альбумин, и поэтому существует потенциальный риск передачи вирусных заболеваний. Нельзя исключать риск передачи болезни Кройцфельдта – Якоба.

Лабораторные показатели

Пациентам с заболеванием щитовидной железы в анамнезе рекомендуется регулярно проверять функцию щитовидной железы, в других случаях – по клиническим показаниям.

Кроме стандартных лабораторных анализов, назначаемых при обследованиях пациентов с РС, до начала терапии препаратом Бетаферон, регулярно после ее начала и впоследствии время от времени при отсутствии клинических симптомов рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, биохимический анализ крови , в т. ч. определение показателей функции печени, например АСТ (СГОТ), АЛТ (СГПТ) и γ-ГТ.

При лечении пациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией (отдельно или в сочетании с другими расстройствами) может возникнуть необходимость более тщательного мониторинга развернутого анализа крови, включая определение количества лейкоцитов и тромбоцитов. Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с нейтропенией из-за возможности развития лихорадки или инфекции. Сообщалось о случаях тромбоцитопении со значительным снижением количества тромбоцитов.

Нарушение функции печени и желчевыводящих путей

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение препаратом Бетаферон, часто наблюдалось бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз, в большинстве случаев – легкой степени и транзиторное по природе.

При применении препарата Бетаферон, как и других бета-интерферонов, в редких случаях сообщалось о поражении печени тяжелой степени, включая печеночную недостаточность. Наиболее серьезные случаи часто наблюдались при одновременном применении других препаратов или веществ, ассоциирующихся с развитием гепатотоксичности, или при наличии у пациента сопутствующих состояний или заболеваний (например, злокачественных опухолей с метастазами, тяжелых инфекционных заболеваний или сепсиса, алкогольной зависимости).

Необходимо тщательно наблюдать за появлением признаков поражения печени. При повышенной активности печеночных трансаминаз рекомендуется тщательный мониторинг и обследование пациента. При значительном повышении активности печеночных ферментов или при сочетании такого повышения с клиническими симптомами, такими как желтуха, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отмены препарата Бетаферон. При отсутствии клинических признаков поражения печени после нормализации уровня печеночных ферментов, возможно повторное назначение терапии при соответствующем наблюдении за функциями печени.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью бета-интерферон применяют с осторожностью и с тщательным мониторингом состояния таких больных.

Нефротический синдром

Во время лечения препаратами бета-интерферона сообщалось о случаях развития нефротического синдрома вследствие различных видов нефропатии, в том числе коллапсирующей формы фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), липоидного нефроза (ЛН), мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита . Эти патологические состояния отмечались в разное время применения препарата и могут развиваться через несколько лет после начала лечения бета-интерфероном. Рекомендуется проводить периодический мониторинг для выявления ранних симптомов заболевания, таких как отеки, протеинурия и нарушения функции почек, особенно у пациентов с высоким риском развития почечной недостаточности. Необходимо немедленное лечение нефротического синдрома и решение вопроса о прекращении терапии препаратом Бетаферон.

Расстройства сердечно-сосудистой системы

Бетаферон следует применять с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе, такими как застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца или аритмии. Такие пациенты нуждаются в мониторинге выявления у них ухудшения течения заболеваний сердца, в частности, это касается начального периода лечения препаратом Бетаферон.

Несмотря на то, что Бетаферон не оказывает прямого токсического действия на сердце, симптомы гриппоподобного синдрома, ассоциированного с применением бета-интерферонов, могут вызывать определенную нагрузку у пациентов с существующими серьезными сердечными заболеваниями. В постмаркетинговый период случаи ухудшения основной сердечной патологии, связанные с началом терапии препаратом Бетаферон, у пациентов с тяжелыми заболеваниями сердца в анамнезе регистрировались очень редко.

Сообщалось об единичных случаях кардиомиопатии. В случае если во время лечения препаратом Бетаферон развивается кардиомиопатия и предполагается, что это связано с применением препарата, то лечение препаратом Бетаферон следует прекратить.

Тромботическая микроангиопатия (TMA) и гемолитическая анемия (ГА)

Во время лечения бета-интерферонами сообщалось о случаях развития тромботической микроангиопатии, в том числе с летальным исходом, проявлявшейся в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТПП) и гемолитико-уремического синдрома (ГУС). К ранним клиническим признакам заболевания относятся тромбоцитопения, новые эпизоды артериальной гипертензии, лихорадка, нарушения центральной нервной системы (например, спутанность сознания, парез) и нарушения функции почек. Данные лабораторных исследований, свидетельствующие о наличии ТМА, включают снижение количества тромбоцитов, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови вследствие гемолитической анемии и присутствие шизоцитов (фрагменты эритроцитов) в мазках крови. Соответственно при выявлении клинических признаков ТМА рекомендуется дополнительно проверить количество тромбоцитов в крови, уровень ЛДГ, мазки крови и функцию почек.

Кроме того, во время лечения бета-интерферонами сообщалось о случаях ГA, не связанных с ТМА, включая иммунную ГA. Сообщалось о состояниях, угрожавших жизни, и о летальных исходах. Случаи ТМА и/или ГА отмечались в разное время применения терапии, а период до их возникновения может занимать от нескольких недель до нескольких лет после начала бета-интерферона. В случае подтверждения диагноза ТМА и/или ГА и подозрения в взаимосвязи с применением препарата Бетаферон необходимо немедленно провести лечение (при ТМА с учетом возможности плазмафереза) и сразу отменить терапию препаратом Бетаферон.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Могут наблюдаться серьезные реакции гиперчувствительности (единичные, но в острой и тяжелой форме, такие как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница). Если наблюдаются указанные реакции, следует отменить Бетаферон и начать соответствующее лечение.

У пациентов, получавших лечение Бетафероном, наблюдались случаи некроза в месте инъекции (см. раздел «Побочные реакции»). Размер некроза может быть значительным и распространяться на мышечные фасции, а также на жировую ткань и приводить к образованию рубцов. В некоторых случаях необходимо удаление отмерших участков, реже – пересадка кожи. Процесс заживления при этом может занять до 6 месяцев.

При появлении признаков повреждения целостности кожи, сопровождающейся отеком или выделением жидкости из места инъекции, пациенту рекомендуется обратиться к врачу перед продолжением инъекций препарата Бетаферон.

При возникновении многочисленных поражений лечение препаратом Бетаферон следует прекратить до полного заживления поврежденных участков. При наличии одного поражения применения Бетаферон можно продолжать при условии, что некроз не слишком распространен, поскольку у некоторых пациентов во время лечения препаратом Бетаферон наблюдалось заживление пораженных некрозом участков в месте инъекции.

С целью снижения риска развития некроза в месте введения больным следует рекомендовать:

- соблюдать правила асептики при инъекции,

- каждый раз менять место инъекции.

Частота реакций в месте инъекции может быть снижена благодаря применению инжектомата. Во время базового исследования у пациентов с единичным клиническим проявлением, позволяющим подозревать заболевание РС, в большинстве случаев применялись инжектоматы. В ходе этого исследования отмечено меньше случаев развития некроза и других реакций в месте введения, чем в других базовых исследованиях.

Периодически следует контролировать правильность самостоятельного выполнения инъекций, особенно при возникновении местных реакций.

Иммуногенность

При применении всех протеинов с терапевтическими свойствами есть потенциальные возможности для развития иммуногенности. В ходе контролируемых клинических исследований каждые 3 месяца производили отбор проб сыворотки крови с целью отслеживания появления антител к препарату Бетаферон. В ходе различных контролируемых клинических исследований с участием больных с рецидивно-ремитивным течением РС и с вторично прогрессирующим течением РС у 23-41% пациентов в сыворотке крови выявляли нейтрализующие антитела к интерферону бета-1b, что подтверждалось по крайней мере двумя положительными результатами. Из этих пациентов у 43-55% больных в ходе дальнейшего наблюдения в соответствующем исследовании было выявлено стабильное отсутствие антител (по результатам двух последовательных отрицательных результатов тестов).

В упомянутых исследованиях развитие нейтрализующей активности связывалось со снижением клинической эффективности только по поводу возникновения рецидивов. Данные некоторых анализов позволяют предположить, что этот эффект может быть более выражен у пациентов с более высокими титрами нейтрализующей активности.

В ходе исследования с участием пациентов с единичным клиническим проявлением, позволяющим подозревать заболевание РС, при измерении 1 раз в 6 месяцев нейтрализующая активность наблюдалась по крайней мере однократно у 32% (89) пациентов, получавших Бетаферон®, из которых у 60% ( 53) в течение 5-летнего периода статус антител снова становился отрицательным (по результатам последней оценки). За это время развитие нейтрализующей активности ассоциировалось с существенным увеличением новых активных поражений и объемов участков поражений в Т2-режиме МРТ. Однако маловероятно, что этот факт связан со снижением клинической эффективности (что касается времени до наступления клинически достоверного рассеянного склероза (CDMS), времени до подтверждения прогрессирования по шкале EDSS и частоты рецидивов).

С развитием нейтрализующей активности не было связано появление новых нежелательных явлений.

В исследованиях in vitro было установлено, что Бетаферон дает перекрестную реакцию с натуральным бета-интерфероном. Однако исследования in vivo на этот счет не проводили и клиническая значимость этого факта неизвестна.

Существуют единичные и неубедительные показания о пациентах, у которых развилась нейтрализующая активность и получили терапию препаратом Бетаферон.

Решения по продолжению или прекращению лечения следует принимать с учетом всех аспектов состояния пациента, а не только данных по нейтрализующей активности.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Большое количество данных (более 1000 результатов беременности) из реестров бета-интерферона, национальных реестров и послерегистрационного опыта свидетельствует об отсутствии повышенного риска возникновения значительных врожденных аномалий после влияния до начала зачатия или влияния в течение первого триместра беременности. Однако длительность воздействия препарата в течение первого триместра точно не известна, поскольку были собраны данные, когда применение бета-интерферона было противопоказано во время беременности, а лечение, вероятно, было прервано, когда беременность была обнаружена и/или подтверждена. Опыт влияния во время второго и третьего триместров очень ограничен.

На основании данных о применении животным можно предположить повышение риска спонтанного выкидыша. Риск возникновения спонтанных выкидышей у беременных, подвергающихся бета-интерферону, не может быть адекватно оценен на основе имеющихся данных. Имеющиеся на сегодняшний день данные не предполагают такого повышения.

Если существует клиническая необходимость, то применение лекарственного средства Бетаферон во время беременности может быть рассмотрено.

Кормление грудью. Имеется ограниченная информация о выделении интерферона бета-1b с грудным молоком. Химические/физиологические характеристики бета-интерферона позволяют предположить, что уровни бета-1b-интерферона, выделяемого с грудным молоком, являются незначительными. Не предполагается вредное влияние на грудное вскармливание новорожденного/младенца.

Лекарственное средство Бетаферон можно применять в период кормления грудью.

фертильность. Исследований по фертильности не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата Бетаферон на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не исследовалось.

Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, которые ассоциируются с применением препарата Бетаферон, могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами у пациентов, имеющих склонность к возникновению таких побочных эффектов.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Бетаферон следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения РС.

Дозировка

Взрослые

Рекомендуемую дозу препарата Бетаферон 0,25 мг (8 миллионов МЕ), содержащуюся в 1 мл раствора, готового к применению, вводят подкожно через день.

Обычно в начале лечения рекомендуется титровать дозу.

Лечение следует начинать с дозы 0,0625 мг (0,25 мл), вводимой подкожно через день, и постепенно увеличивать до 0,25 мг (1,0 мл) через день (см. таблицу 1). Период титрования может быть изменен при появлении существенных нежелательных реакций. Для обеспечения требуемой эффективности должна быть достигнута доза 0,25 мг (1,0 мл) 1 раз в 2 дня.

Таблица 1. Схема титрования дозы*

День проведения инъекции	Доза	Объем
1,3,5	0,0625 мг	0,25 мл
7,9,11	0,125 мг	0,5 мл
13, 15, 17	0,1875 мг	0,75 мл
19, 21, 23 и далее	0,25 мг	1,0 мл

*Период титрования можно изменять при появлении существенных нежелательных реакций.

Оптимальная доза еще не определена.

До сих пор неизвестно, как долго пациент должен лечиться. Есть результаты клинических исследований, в которых продолжительность лечения пациентов с рецидивно-ремитивным РС и вторично прогрессирующим РС достигала 5 и 3 лет соответственно. При рецидивно-ремитивной форме РС препарат продемонстрировал эффективность лечения в течение первых 2 лет. Имеющиеся данные относительно дополнительных 3 лет терапии соответствуют устойчивой эффективности препарата Бетаферон, выявленной в течение периода лечения в целом.

У пациентов с единичным клиническим проявлением, позволяющим подозревать заболевание РС, отмечено существенное замедление процесса прогрессирования к клинически достоверному РС в течение пятилетнего периода.

Не рекомендуется проводить лечение препаратом пациентов с рецидивно-ремитивным течением РС, у которых произошло менее 2 рецидивов за последние 2 года, и больных с вторично прогрессирующим РС, у которых не отмечалось активное течение заболевания в течение последних 2 лет.

В случае отсутствия ответа на лечение, например, при устойчивом прогрессировании по результатам шкалы EDSS в течение 6 месяцев или, несмотря на терапию препаратом Бетаферон®, необходимо провести по крайней мере 3 курса лечения адренокортикотропным гормоном (АКТГ) или кортикостероидами в течение одного года, лечение препаратом Бетаферон® следует прекратить.

Способ применения.

Для подкожных инъекций.

Приготовление инъекционного раствора

Для растворения лиофилизированного интерферона бета-1b для инъекций используют предварительно заполненные шприцы с поставляемым в комплекте растворителем и иглу, чтобы ввести 1,2 мл растворителя (раствор натрия хлорида, 5,4 мг/мл (объемная масса 0 ,54%)) во флакон с препаратом Бетаферон. Порошок должен полностью раствориться без встряхивания.

После растворения набирают 1,0 мл раствора из флакона в шприц для введения 0,25 мг препарата Бетаферон. Препарат Бетаферон можно вводить с помощью соответствующего инжектора.

Проверка раствора перед использованием

Перед использованием следует осмотреть готовый раствор препарата. Это должен быть раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, слегка опалесцирующий или опалесцирующий. При наличии видимых включений или изменения цвета раствора его нельзя использовать.

Утилизация

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Информация о применении препарата Бетаферон® детям до 12 лет отсутствует, поэтому не следует применять препарат этой группе пациентов.

Официальные клинические или фармакокинетические исследования с участием детей не проводились. Однако ограниченные опубликованные данные позволяют предположить, что препарат Бетаферон при его применении детям в возрасте от 12 до 16 лет в дозе 8,0 млн МЕ подкожно через день будет иметь такой же профиль безопасности, как и у взрослых.

Передозировка

Применение бета-1b интерферона не сопровождалось серьезными побочными эффектами, которые ставят под угрозу жизненно важные функции взрослых онкологических пациентов при индивидуальных дозах до 5,5 мг (176 млн МЕ) внутривенно 3 раза в неделю.

Побочные реакции

В начале лечения побочные реакции наблюдаются довольно часто, но при дальнейшем лечении их частота, как правило, уменьшается. К наиболее распространенным отмеченным побочным реакциям относятся гриппоподобный симптомокомплекс (лихорадка, озноб, артралгия, плохое самочувствие, потливость, головная боль или миалгия), которые преимущественно обусловлены фармакологическим действием лекарственного средства и реакции в месте инъекций. Часто после введения препарата Бетаферон возникали реакции в месте инъекций. Гиперемия, припухлость, изменение цвета кожи, воспаление, боль, гиперчувствительность, некроз и неспецифические реакции в значительной степени ассоциируются с применением препарата Бетаферон в дозе 0,25 мг (8,0 млн МЕ). К наиболее серьезным побочным реакциям, о которых сообщалось, относятся тромботическая микроангиопатия (ТМА) и гемолитическая анемия (ГА).

Для улучшения переносимости обычно в начале лечения рекомендуется титровать дозу (см. «Способ применения и дозы»). Симптомы, подобные гриппу, можно минимизировать путем введения нестероидных противовоспалительных препаратов.

Частоту реакций в месте инъекции можно снизить благодаря применению инжектомата.

Представленный ниже перечень побочных реакций составлен на основе результатов клинических исследований (таблица 2, побочные реакции и отклонения лабораторных показателей от нормативных значений) и постмаркетинговых данных (таблица 3, где частота определена на основе обобщенных клинических данных (очень частые ≥ 1/10, частые ≥ 1/100 –

Таблица 2. Побочные реакции и отклонения встречающихся с частотой лабораторных показателей

≥ 10% и соответствующее количество в процентах для группы плацебо; побочные реакции, имеющие существенную связь с применением препарата

Побочные реакции и отклонения лабораторных показателей по классам систем органов	Единичное клиническое проявление, что дает основания подозревать заболевание РС (BENEFIT)#	Вторично прогрессирующее течение РС (Европейское исследование)	Вторично прогрессирующее течение РС (Северно-американское исследование)	Рецидивно-ремитивное течение РС
	Бетаферон® 0,25 мг (плацебо) п = 292 (п = 176)	Бетаферон® 0,25 мг (плацебо) п = 360 (п = 358)	Бетаферон® 0,25 мг (плацебо) п = 317 (п = 308)	Бетаферон® 0,25 мг (плацебо) п = 124 (п = 123)
Инфекции и инвазии
Инфекции	6 % (3 %)	13 % (11 %)	11 % (10 %)	14 % (13 %)
Абсцесс	0 % (1 %)	4 % (2 %)	4 % (5 %)	1 % (6 %)
Со стороны крови и лимфатической системы
Снижение количества лимфоцитов (´L°	79 % (45 %)	53 % (28 %)	88 % (68 %)	82 % (67 %)
Снижение абсолютного числа нейтрофилов (´L*°	11 % (2 %)	18 % (5 %)	4 % (10 %)	18 % (5 %)
Снижение количества лейкоцитов крови (´L*°	11 % (2 %)	13 % (4 %)	13 % (4 %)	16 % (4 %)
Лимфаденопатия	1 % (1 %)	3 % (1 %)	11 % (5 %)	14 % (11 %)
Расстройства питания и обмена веществ
Снижение уровня глюкозы в крови (´	3 % (5 %)	27 % (27 %)	5 % (3 %)	15 % (13 %)
Психические расстройства
Депрессия	10 % (11 %)	24 % (31 %)	44 % (41 %)	25 % (24 %)
Беспокойство	3 % (5 %)	6 % (5 %)	10 % (11 %)	15 % (13 %)
Со стороны нервной системы
Головная больл	27 % (17 %)	47 % (41 %)	55 % (46 %)	84 % (77 %)
Головокружение	3 % (4 %)	14 % (14 %)	28 % (26 %)	35 % (28 %)
Бессонница	8 % (4 %)	12 % (8 %)	26 % (25 %)	31 % (33 %)
Мигрень	2 % (2 %)	4 % (3 %)	5 % (4 %)	12 % (7 %)
Парестезия	16 % (17 %)	35 % (39 %)	40 % (43 %)	19 % (21 %)
Со стороны органов зрения
Конъюнктивит	1 % (1 %)	2 % (3 %)	6 % (6 %)	12 % (10 %)
Расстройства зрениял	3 % (1 %)	11 % (15 %)	11 % (11 %)	7 % (4 %)
Со стороны органов слуха и равновесия
Ушная боль	0 % (1 %)	6 % (8 %)	16 % (15 %)
Со стороны сердца
Учащенное сердцебиение*	1 % (1 %)	2 % (3 %)	5 % (2 %)	8 % (2 %)
Со стороны сосудов
Вазодилатация	0 % (0 %)	6 % (4 %)	13 % (8 %)	18 % (17 %)
Артериальная гипертензия	2 % (0 %)	4 % (2 %)	9 % (8 %)	7 % (2 %)
Респираторные расстройства, патология органов средостения и грудной клетки
Инфекции верхних дыхательных путей	18 % (19 %)	3 % (2 %)
Синусит	4 % (6 %)	6 % (6 %)	16 % (18 %)	36 % (26 %)
Усиление кашля	2 % (2 %)	5 % (10 %)	11 % (15 %)	31 % (23 %)
Одышка*	0 % (0 %)	3 % (2 %)	8 % (6 %)	8 % (2 %)
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея	4 % (2 %)	7 % (10 %)	21 % (19 %)	35 % (29 %)
Запор	1 % (1 %)	12 % (12 %)	22 % (24 %)	24 % (18 %)
Тошнота	3 % (4 %)	13 % (13 %)	32 % (30 %)	48 % (49 %)
Рвотал	5 % (1 %)	4 % (6 %)	10 % (12 %)	21 % (19 %)
Боль в животе	5 % (3 %)	11 % (6 %)	18 % (16 %)	32 % (24 %)
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение уровня аланинаминотрансферазы (СГПТ > 5 раз относительно исходного уровня)´L*°	18 % (5 %)	14 % (5 %)	4 % (2 %)	19 % (6 %)
Повышение уровня аспартатаминотрансферазы (СГОТ > 5 раз относительно исходного уровня)´L*°	6 % (1 %)	4 % (1 %)	2 % (1 %)	4 % (0 %)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Воспаление кожи	1 % (0 %)	4 % (4 %)	19 % (17 %)	6 % (8 %)
Сыпьл°	11 % (3 %)	20 % (12 %)	26 % (20 %)	27 % (32 %)
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Гипертонус	2 % (1 %)	41 % (31 %)	57 % (57 %)	26 % (24 %)
Миалгия*°	8 % (8 %)	23 % (9 %)	19 % (29 %)	44 % (28 %)
Миастения	2 % (2 %)	39 % (40 %)	57 % (60 %)	13 % (10 %)
Боль в спине	10 % (7 %)	26 % (24 %)	31 % (32 %)	36 % (37 %)
Боль в конечностях	6 % (3 %)	14 % (12 %)	0 % (0 %)
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Задержка мочеиспускания	1 % (1 %)	4 % (6 %)	15 % (13 %)
Наличие белка в моче (>1+)´	25 % (26 %)	14 % (11 %)	5 % (5 %)	5 % (3 %)
Частое мочеиспускание	1 % (1 %)	6 % (5 %)	12 % (11 %)	3 % (5 %)
Недержание мочи	1 % (1 %)	8 % (15 %)	20 % (19 %)	2 % (1 %)
Императивные позывы к мочеиспусканию	1 % (1 %)	8 % (7 %)	21 % (17 %)	4 % (2 %)
Со стороны половых органов и молочных желез
Дисменорея	2 % (0 %)	6 % (5 %)	18 % (11 %)
Менструальные расстройства*	1 % (2 %)	9 % (13 %)	10 % (8 %)	17 % (8 %)
Метрорагия	2 % (0 %)	12 % (6 %)	10 % (10 %)	15 % (8 %)
Импотенция	1 % (0 %)	7 % (4 %)	10 % (11 %)	2 % (1 %)
Общие нарушения и осложнения в месте введения
Реакции в месте инъекции (разного типа)л*°§	52 % (11 %)	78 % (20 %)	89 % (37 %)	85 % (37 %)
Некроз в месте инъекции*	1 % (0 %)	5 % (0 %)	6 % (0 %)	5 % (0 %)
Гриппоподобные симптомы&L*	44 % (18 %)	61 % (40 %)	43 % (33 %)	52 % (48 %)
Лихорадкал*°	13 % (5 %)	40 % (13 %)	29 % (24 %)	59 % (41 %)
боль	4 % (4 %)	31 % (25 %)	59 % (59 %)	52 % (48 %)
Боль в грудной клетке	1 % (0 %)	5 % (4 %)	15 % (8 %)	15 % (15 %)
Периферические отеки	0 % (0 %)	7 % (7 %)	21 % (18 %)	7 % (8 %)
Астения*	22 % (17 %)	63 % (58 %)	64 % (58 %)	49 % (35 %)
Ознобл*°	5 % (1 %)	23 % (7 %)	22 % (12 %)	46 % (19 %)
Потливость*	2 % (1 %)	6 % (6 %)	10 % (10 %)	23 % (11 %)
Плохое самочувствие*	0 % (1 %)	8 % (5 %)	6 % (2 %)	15 % (3 %)

´Отличия лабораторных характеристик от нормы.

лДостоверно связаны с лечением препаратом Бетаферон у пациентов с единичным клиническим проявлением, что дает основания подозревать заболевание РС, p

*Достоверно связаны с лечением препаратом Бетаферон® у пациентов с рецидивно-ремитивным течением РС, p

°Достоверно связаны с лечением препаратом Бетаферон® у пациентов с вторично прогрессирующим течением РС, p

• Реакции в месте инъекции (разного типа) включают все побочные реакции, развивающиеся в месте введения препарата, в частности, кровоизлияния в месте инъекции, повышенная чувствительность в области инъекции, воспаление места инъекции, припухлость в месте инъекции. , некроз в месте инъекции, боли в области инъекции, реакции в месте введения, отек в месте инъекции и атрофия места инъекции.

&Под гриппоподобным симптомокомплексом подразумевают гриппоподобный синдром и/или комбинацию по крайней мере двух из таких побочных реакций: лихорадка, озноб, миалгия, плохое самочувствие, потливость.

#В ходе проспективного исследования BENEFIT не отмечено никаких изменений известного профиля риска препарата Бетаферон.

Для описания определенной реакции и связанных с ней состояний применен наиболее приемлемый термин классификации MedDRA.

Таблица 3. Нежелательные реакции, обнаруженные в постмаркетинговом наблюдении (частота, где известно, определена на основе обобщенных данных клинических исследований, N = 1093)

Частота Классы систем органов	Очень часты1	Части1	Нечастые1	Единичные1	Частота неизвестна
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	анемия	тромбоцитопения	тромботическая микроангиопатия, в том числе тромботическая тромбоцито-пеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром3	гемолитическая анемия2,5
Со стороны иммунной системы	анафилактические реакции	синдром повышенной проницаемости капилляров при моноклональной гаммапатии2
Со стороны эндокринной системы	гипотиреоз	гипертиреоз, расстройства щитовидной железы
Метаболические и алиментарные нарушения	увеличение массы тела, уменьшение массы тела	повышение уровня триглицеров в крови	анорексия2
Психические нарушения	спутанность сознания	попытка самоубийства (см. раздел «Особенности применения»), эмоциональная лабильность
Со стороны нервной системы	нарушение координации	судороги
Со стороны сердца	тахикардия	кардиомиопатия2
Респираторные расстройства, патология органов средостения и грудной клетки	бронхоспазм2	легочная артериальная гипертензия4
Со стороны желудочно-кишечного тракта	панкреатит
Со стороны гепато-билиарной системы	повышение уровня билирубина в крови	повышение уровня гамма-глутамил-трансфера-зы, гепатит	поражение печени (в том числе гепатит), печеночная недостаточность2
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	крапивница, зуд, алопеция	изменение цвета кожи
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	артралгия	красная волчанка, индуцированная применением лекарственного средства
Со стороны почек и мочевыводящих путей	нефротический синдром, гломеруло-склероз (см. раздел «Особенности применения»)2,3
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	меноррагия
1Частота, определенная на основе объединенных данных клинических исследований (очень частые ≥ 1/10, частые ≥ 1/100 дo 2Побочные реакции, зарегистрированные только в течение постмаркетингового наблюдения. 3Препараты класса бета-интерферона (см. раздел «Особенности применения»). 4 Препараты класса бета-интерферона, см. ниже «Легочная артериальная гипертензия». 5 Сообщалось о состояниях, угрожавших жизни, и/или летальных исходах.

Для описания определенной реакции и связанных с ней состояний применяли наиболее приемлемые термины MedDRA.

Легочная артериальная гипертензия

Случаи легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) наблюдались при применении препаратов бета-интерферона. Сообщения получались в разное время, в т. ч. через несколько лет после начала терапии бета-интерфероном.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск относительно препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

Лиофилизат – 24 месяца.

Растворитель – 36 месяцев.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Не замораживать.

После приготовления хранить при температуре 2–8°C не более 3 часов.

Несовместимость

Не следует смешивать это лекарственное средство с другими препаратами, кроме поставляемого в комплекте растворителя (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При использовании инжектомата см. инструкцию по применению инжектомата.

Упаковка

По 0,3 мг (9,6 млн МЕ) лиофилизированного порошка во флаконах в комплекте с растворителем по 1,2 мл в предварительно заполненных шприцах и насадкой (адаптером) с иглой, 2 спиртовыми салфетками в упаковке из картона. По 15 упаковок в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины