ГАВРЕТО

Состав

Действующее вещество: pralsetinib;

1 капсула содержит пралсетинибу 100 мг;

Другие составляющие: гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия гидрокарбонат, кислота лимонная безводная, магния стеарат, крахмал прежелатинизированный;

Оболочка капсулы: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), FD&C синий № 1 (Е 133), чернила для печати.

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: капсула размером 0 с непрозрачной оболочкой светло-голубого цвета с белым оттиском «BLU-667» на корпусе и белым оттиском «100 mg» на крышечке, содержащей порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код ATX L01E X23.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Пралсетиниб является ингибитором рецептора тирозинкиназы. Химическое название пралсетиниба — (cis ) -N -((S )-1-(6-(4-fluoro- 1H -pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)ethyl)-1-methoxy-4-(4-methyl-6-(5-methyl- 1H -pyrazol-3-ylamino)pyrimidin-2-yl)cyclohexanecarboxamide. Молекулярная формула пралсетиниба - C27H32FN9O2. Молекулярная масса составляет 533,61 г/моль. Пралсетиниб имеет следующую структуру:

Растворимость пралсетиниба в водной среде уменьшается в диапазоне pH от 1,99 до 7,64 с 0,880 мг/мл до

Пралсетиниб является ингибитором киназ дикого типа RET и онкогенного слияния RET (CCDC6-RET), а также мутаций (RET V804L, RET V804M и RET M918T) с полумаксимальной ингибирующей концентрацией (IC50s) менее 0,5 нМ. В очищенном ферментном анализе пралсетиниб ингибировал DDR1, TRKC, FLT3, JAK1-2, TRKA, VEGFR2, PDGFRB и FGFR1 в более высоких концентрациях, которые все еще были клинически достижимы при Cmax. В оценке состояния клеток пралсетиниб ингибировал RET в концентрациях, примерно в 14, 40 и 12 раз меньше, чем VEGFR2, FGFR2 и JAK2 соответственно.

Некоторые белки слияния RET и активирующие точечные мутации могут стимулировать онкогенное влияние из-за гиперактивации нисходящих сигнальных путей, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. Пралсетиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в культивируемых клетках и животных моделях имплантации опухоли, экспрессирующих онкогенные слияния RET или мутации, включающие KIF5B- RET , CCDC6- RET , RET M918T, RET C634W, RET V804 . Кроме того, пралсетиниб удлинял выживаемость у мышей с внутричерепными имплантатами моделей опухолей, экспрессирующих KIF5B- RET или CCDC6- RET .

Фармакодинамика

Показания метастатический немелкоклеточный рак легких, положительный на слияние RET одобрено в США по ускоренной процедуре на основании общей частоты ответа и длительности ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от верификации и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Взаимосвязь экспозиция – ответ и временная динамика фармакодинамического ответа для пралсетиниба охарактеризованы не полностью.

Электрофизиология сердца

Потенциал пралсетиниба по продлению интервала QT изучался у 34 пациентов с RET -модифицированными солидными опухолями, которые получали Гаврето в рекомендованных дозах. В исследовании не наблюдалось значительного среднего увеличения QTc (>20 мс).

Клинические исследования

Метастатический немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ) со слиянием RET

Эффективность препарата Гаврето изучалась у пациентов с мeтастатическим НИКРЛ со слиянием RET в многоцентровом, нерандомизированном, открытом, многокогортном клиническом исследовании (ARROW). В отдельные когорты исследования были включены пациенты с мeтастатическим НИКРЛ со слиянием RET, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания химиотерапией на основе препаратов платины, и ранее нелеченные пациенты с метастатическим НИКРЛ. В исследование были включены пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС, в том числе пациенты со стабильным применением или уменьшением применения кортикостероидов в течение 2 недель до включения в исследование. Пациенты получали Гаврето по 400 мг один раз в день до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Метастатический НИКРЛ со слиянием RET, ранее леченный с помощью химиотерапии на основе платины

Эффективность изучалась у 87 пациентов с НИОКРЛ со слиянием RET и измеряемым заболеванием, ранее получавших химиотерапию на основе платины, и были включены в когорту исследования ARROW. Общее состояние ECOG составляло 0–1 (94%) или 2 (6%), 99% пациентов имели метастатическое заболевание и 43% имели в анамнезе или в настоящее время метастазы в ЦНС.

Пациенты в среднем получили 2 предварительные системные терапии (диапазон 1–6); 45% получали предварительную анти-PD-1/PD-L1 терапию и 25% получали предварительную терапию ингибиторами киназ. В общей сложности 52% пациентов получали предварительную лучевую терапию. Наиболее распространенными партнерами по слиянию RET были KIF5B (75%) и CCDC6 (17%).

Таблица 1

Результаты эффективности в исследовании ARROW (метастатический НИКРЛ со слиянием RET , ранее леченный с помощью химиотерапии на основе платины)

NE – не поддается оценке.

^a Подтвержденная частота общего ответа по оценке BICR.

^b Рассчитано с помощью доли пациентов, ответивших на лечение, с наблюдаемой длительностью ответа в течение не менее 6 месяцев или более.

Для 39 пациентов, получавших анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапию, последовательно или одновременно с химиотерапией на основе платины, поисковый анализ подгрупп ЧЗВ составил 59% (95% ДИ: 42, 74) и медиана ТВ не была достигнута (95% ДИ: 11,3, NE).

Среди 87 пациентов с НДКРЛ со слиянием RET 8 пациентов изначально имели измеренные метастазы в ЦНС по оценке BICR. Ни один пациент не получил лучевую терапию на область головного мозга в течение 2 месяцев до включения в исследование. Ответ со стороны внутричерепных поражений наблюдался у 4 из 8 пациентов, в том числе 2 пациента с полным ответом со стороны ЦНС; 75% пациентов, у которых наблюдался ответ, ТВ составляло ≥ 6 месяцев.

Ранее нелеченный метастатический НИКРЛ со слиянием RET

Эффективность изучалась у 27 пациентов с ранее нелеченным метастатическим НДКРЛ со слиянием RET с измеряемым заболеванием, включенным в исследование ARROW.

Общее состояние ECOG составило 0–1 для 96% пациентов и все пациенты (100%) имели метастатическое заболевание, 37% имели в анамнезе или в настоящее время метастазы в ЦНС. Наиболее распространенными партнерами по слиянию RET были KIF5B (70%) и CCDC6 (11%).

Таблица 2

Результаты эффективности в исследовании ARROW (ранее нелеченный метастатический НДКРЛ со слиянием RET)

NE – не поддается оценке.

^a Подтвержденная частота общего ответа по оценке BICR.

Фармакокинетика

При пероральном приеме Гаврето в дозе 400 мг один раз в день натощак среднее геометрическое в равновесном состоянии [% коэффициент вариации (CV %)] максимальной наблюдаемой концентрации в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой концентрация - время (AUC0-24ч) пралсетинибу составляли 2470 (55,1%) нг/мл и 36700 (66,3%) ч/нг/мл соответственно. Показатели Cmax и AUC пралсетиниба возрастали неоднородно при дозировке от 60 до 600 мг один раз в день (в 0,15–1,5 раза выше рекомендуемой дозы).

Концентрация пралсетиниба в плазме крови достигала равновесного состояния через 3–5 дней. Средний коэффициент накопления был примерно удвоенным после повторного перорального ежедневного приема один раз в день.

Всасывание

Медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) варьировала от 2 до 4 ч после приема разовых доз пралсетиниба от 60 до 600 мг.

Воздействие пищи

После приема однократной дозы 200 мг Гаврето с пищей с высоким содержанием жира (примерно 800–1000 калорий, источником 50–60 % из которых были жиры), средняя (90 % ДI) Cmax пралсетиниба увеличилась на 104 % (65 %, ), средняя (90% ДИ) AUC0-INF увеличилась на 122% (96%, 152%) и медиана Tmax была отсрочена с 4 до 8,5 часов по сравнению с аналогичными показателями при приеме препарата натощак.

Распределение

Средний (CV%) очевидный объем распределения (Vd/F) пралсетиниба составляет 303 л (68%). Связывание пралсетиниба с белками составляет 97,1% и не зависит от концентрации. Соотношение содержания лекарственного средства в цельной крови и плазме крови составляет от 0,6 до 0,7.

Элиминация

Средний (± стандартное отклонение) период полувыведения (T½) пралсетиниба из плазмы крови составляет 15,7 часов (9,8) после приема однократных доз и 20 часов (11,7) после приема многократных доз пралсетиниба. Средний (CV%) очевидный общий клиренс (CL/F) пралсетиниба составлял 10,9 л/час (66%) в равновесном состоянии.

Метаболизм

Пралсетиниб в основном метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени – CYP2D6 и CYP1A2, in vitro . После перорального приема однократной дозы 310 мг меченного радиоизотопом пралсетиниба здоровыми лицами метаболиты пралсетиниба в результате окисления и глюкуронизации были обнаружены на уровне 5% или менее.

Экскреция

Приблизительно 73% (66% в неизмененном виде) суммарной пероральной дозы меченного радиоизотопом [ ^14C ] пралсетиниба выделилось с фекалиями и 6% (4,8% в неизмененном виде) — с мочой.

Особые группы пациентов

Не наблюдалось клинически значимой разницы в ФК пралсетиниба в зависимости от возраста (от 19 до 87 лет), пола, расы (370 – европеоидной расы, 22 – негроидной расы и 61 – азиатского происхождения) и массы тела (от 32,1 до 128 кг) пациента. Нарушение функции почек легкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–89 мл/мин) не влияло на экспозицию пралсетиниба. Не изучалось применение пралсетиниба пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина).

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени легкой степени (уровень общего билирубина ≤ 1,0 ВМН и АСТ > ВМН или уровень общего билирубина от > 1,0 до 1,5 ВМН и любой уровень АСТ) не влияло на ФК пралсетиниба. Не изучалось применение пралсетиниба пациентам с умеренным (уровень общего билирубина от > 1,5 до 3,0 × ВМН и любой уровень АСТ) или тяжелым (уровень общего билирубина > 3,0 ВМН и любой уровень АСТ) нарушением функции печени. .

Исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами

Клинические исследования и модель-ориентированные подходы

Сопутствующее применение с ингибиторами P-gp и сильными ингибиторами CYP3A. Сопутствующее применение итраконазола 200 мг один раз в день с однократной дозой 200 мг Гаврето сопровождалось увеличением Cmax пралсетиниба на 84% и AUC0-INF на 251%.

Сильные индукторы CYP3A. Сопутствующее применение 600 мг рифампина один раз в день с однократной дозой 400 мг Гаврето сопровождалось снижением Cmax пралсетиниба на 30% и AUC0-INF - на 68%.

Слабые индукторы CYP3A. Не наблюдались клинически значимые изменения ФК пралсетиниба при сопутствующем применении Гаврето и слабых индукторов CYP3A.

Антацидные средства. Не наблюдались клинически значимые изменения ФК пралсетиниба при сопутствующем применении Гаврето и средств, уменьшающих кислотность желудка.

Исследование in vitro

Фермент системы цитохрома P450 (CYP). Пралсетиниб является зависимым от времени ингибитором CYP3A4/5 и ингибитором CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4/5, однако не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 или CYP2D6 в клинически значимых концентрациях.

Пралсетиниб является индуктором CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4/5, однако не является индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP2C19 в клинически значимых концентрациях.

Системы транспортеров. Пралсетиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), однако не является субстратом эфлюксной помпы желчных кислот (BSEP), белка-транспортера органических анионов [OCT]1, OCT2, полипептидов, анионы [OATP]1B1, OATP1B3, белка множественной резистентности и выведение токсинов [MATE]1, MATE2-K, транспортеров органических анионов [OAT]1 или OAT3.

Пралсетиниб является ингибитором P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1, MATE2-K и BSEP, однако не является ингибитором OCT1, OCT2 и OAT1A3 в клинически значимых концентрациях.

Показания

Метастатический немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ), положительный на слияние RET

Лечение взрослых пациентов с НИОКРЛ, положительным на слияние RET .

Противопоказания

Повышенная чувствительность к пралсетинибу или любому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Воздействие других лекарственных средств на препарат Гаврето

Сильные ингибиторы CYP3A

Следует избегать сопутствующего применения с сильными ингибиторами CYP3A. Сопутствующее применение Гаврето с сильным ингибитором CYP3A увеличивает экспозицию пралсетиниба, что может привести к увеличению частоты и тяжести побочных реакций при применении Гаврето.

Следует избегать сопутствующего применения Гаврето с ингибиторами P-gp и сильными ингибиторами CYP3A. При невозможности избежать сопутствующего применения с ингибитором P-gp и сильным ингибитором CYP3A дозу препарата Гаврето необходимо уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Сильные индукторы CYP3A

Сопутствующее применение Гаврето с сильным индуктором CYP3A приводит к уменьшению экспозиции пралсетиниба, что может привести к снижению эффективности Гаврето. Следует избегать сопутствующего применения Гаврето с сильными индукторами CYP3A. При невозможности избежать сопутствующего применения с сильными индукторами CYP3A дозу препарата Гаврето необходимо увеличить (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Особенности применения

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит

У пациентов, получающих лечение Гаврето, могут возникать тяжелые, угрожающие жизни и летальные случаи IЗЛ/пневмонита. Пневмонит возникал у 10% пациентов, получавших Гаврето, в том числе у 2,7% - степени 3-4 и у 0,5% - летальные реакции.

Необходимо наблюдать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, свидетельствующих об IЗЛ/пневмонит. Лечение Гаврето необходимо приостановить и немедленно обследовать каждого пациента в отношении ИЗЛ при возникновении или ухудшении респираторных симптомов, которые могут свидетельствовать об ИЗЛ (таких как одышка, кашель и лихорадка). В зависимости от тяжести подтвержденного ИЗЛ приостанавливают применение, уменьшают дозу или навсегда отменяют лечение Гаврето (см. «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия возникала у 29% пациентов, включая артериальную гипертензию степени 3 у 14% пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). В общей сложности 7% пациентов было необходимо прерывание дозировки и 3,2% пациентам - снижение дозы из-за артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия, возникающая при лечении, чаще всего корректировалась с помощью антигипертензивного лечения.

Нельзя начинать применение Гаврето пациентам с неконтролируемой гипертензией. Необходимо оптимизировать АД до начала лечения препаратом Гаврето. Мониторировать уровень АД через 1 неделю, в дальнейшем — по меньшей мере ежемесячно, а также по клиническим показаниям. При необходимости начинают или корректируют антигипертензивную терапию. В зависимости от тяжести приостанавливают применение, уменьшают дозу или навсегда отменяют лечение Гаврето (см. Способ применения и дозы).

Гепатотоксичность

Серьезные побочные реакции со стороны печени возникали у 2,1% пациентов, получавших лечение Гаврето. Повышение уровня ACT наблюдалось у 69% пациентов, в том числе степени 3 или 4 у 5%, и повышение уровня ACT — у 46% пациентов, включая 3 или 4 степени тяжести у 6% пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). Медиана времени до первого увеличения уровня AСТ составляла 15 дней (диапазон: от 5 дней до 1,5 года) и для АСТ – 22 дня (диапазон: от 7 дней до 1,7 года).

Необходимо мониторировать уровень ACT и ALT до начала лечения препаратом Гаврето, каждые 2 недели во время первых 3 месяцев, и в дальнейшем ежемесячно и по клиническим показаниям. В зависимости от тяжести приостанавливают применение, уменьшают дозу или навсегда отменяют лечение Гаврето (см. Способ применения и дозы).

Геморрагические явления

При лечении Гаврето могут возникать серьезные, в том числе летальные, геморрагические явления. Геморрагические явления ≥ 3 степени тяжести возникали у 2,5% пациентов, получавших лечение Гаврето, в том числе один пациент с летальным геморрагическим явлением.

Пациентам с тяжелыми или угрожающими жизни кровотечениями лечения Гаврето следует отменить навсегда (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT наблюдалось у пациентов, получавших Гаврето в клинических исследованиях (см. подраздел “Электрофизиология сердца”). Поэтому перед началом лечения Гаврето интервал QTc должен составлять ≤470 мс, уровень электролитов и ТТГ должны быть в пределах нормы. Перед и во время лечения Гаврето необходимо откорректировать гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию.

Электрокардиограмму (ЭКГ) и уровень электролитов в сыворотке крови необходимо контролировать в конце первой недели и первого месяца лечения препаратом Гаврето, после этого периодически по клиническим показаниям и также в зависимости от наличия других факторов риска (в частности, интеркуррентная диарея, рвота, тошнота, сопутствующий прием других лекарственных средств).

Пралсетиниб следует применять с осторожностью у пациентов с аритмией сердца или удлинения интервала QT в медицинском анамнезе, а также у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP 3A4 или лекарственные средства, которые ассоциируются с удлинением QT/QTc. Необходимо контролировать пациентов с существенным риском развития удлинения QTc, включая пациентов с известным синдромом удлинения интервала QT, клинически значимыми брадиаритмиями и тяжелой или неконтролируемой сердечной недостаточностью. Необходимо контролировать интервал QT чаще при сопутствующем применении пралсетиниба с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A или лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc. Пралсетиниб не изучался у пациентов с клинически значимым активным сердечно-сосудистым заболеванием или недавним инфарктом миокарда.

Может потребоваться прерывание, модификация дозы или отмена препарата Гаврето (см. “Способ применения и дозы”).

Синдром лизиса опухоли

У пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы, получавших лечение Гаврето, сообщались случаи синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Побочные реакции»). Риск возникновения синдрома лизиса опухоли может наблюдаться у пациентов с быстро растущими опухолями, высокой опухолевой нагрузкой, нарушением функции почек или дегидратацией.

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с факторами риска, рассмотреть вопрос о соответствующей профилактике, включая гидратацию, и по клиническим показаниям назначить лечение.

Риск нарушения заживления ран

Нарушение заживления ран возможно у пациентов, получающих лекарственные средства, ингибирующие путь передачи сигнала, опосредованный сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF). Поэтому препарат Гаврето может оказывать неблагоприятное влияние на заживление ран.

Необходимо отменить прием препарата Гаврето не менее 5 дней до планового хирургического вмешательства. Нельзя применять препарат не менее 2 недель после большого оперативного вмешательства и до надлежащего заживления раны. Безопасность продолжения лечения Гаврето после исчезновения осложнений заживления раны не установлена.

Эмбриофетальная токсичность

По результатам исследований на животных и с учетом механизма действия препарат Гаврето может наносить вред для плода при применении беременным женщинам. Пероральное введение пралсетиниба беременным самкам крыс во время периода органогенеза приводило к порокам развития и эмбриотальности при экспозиции у самок, меньше экспозиции у человека при применении препарата в клинической дозе 400 мг один раз в день.

Необходимо проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода и посоветовать женщинам репродуктивного возраста применять эффективные негормональные методы контрацепции во время лечения Гаврето и в течение 2 недель после получения последней дозы. Необходимо посоветовать мужчинам и их партнеркам – женщинам репродуктивного возраста применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Гаврето и в течение 1 недели после получения последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дисплазия зон роста

Следует контролировать зоны роста у детей с открытыми зонами роста. Необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения с учетом степени тяжести любых отклонений зон роста и по результатам оценки соотношения польз-риск для каждого отдельного пациента.

C впутные альтерации драйверных онкогенов

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Гаврето для пациентов с сопутствующими альтерациями драйверных онкогенов не установлены. Такие таргетные драйверные альтерации, подлежащие лечению, были исключены из исследования BLU-667-1101.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/капсулу натрия, т. е. практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Резюме риска

По данным исследований на животных и с учетом механизма действия препарат Гаврето может наносить вред для плода при применении беременным женщинам (см. раздел «Фармакодинамика»). Нет данных для информирования беременных женщин о рисках, связанных с применением препарата Гаврето. Пероральное введение пралсетиниба беременным самкам крыс во время периода органогенеза приводило к порокам развития и эмбриолетальности при экспозиции у самок, меньше экспозиции у человека при применении в клинической дозе 400 мг один раз в день (см. подраздел «Данные»). Необходимо проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

В общей популяции США расчетный базовый риск существенных врожденных пороков и невынашивания беременности в клинически признанных случаях беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Данные

Данные, полученные в исследованиях на животных

В эмбриофетальном онтогенетическом исследовании пероральное ежедневное введение пралсетиниба в дозе ≥ 20 мг/кг (экспозиция примерно в 1,8 раза превышала экспозицию у человека на основе площади под кривой [AUC] при применении в клинической дозе 400 мг) один раз в день беременным самкам в период органогенеза приводило к 100 % постимплантационной гибели плода. Постимплантационная гибель плода также при применении в дозе 10 мг/кг (приблизительно 0,6-кратный уровень экспозиции у человека на основе AUC при применении в клинической дозе 400 мг). Применение пралсетиниба один раз в день в дозе ≥ 5 мг/кг (приблизительно 0,2-кратный уровень экспозиции у человека на основе AUC при применении в клинической дозе 400 мг) приводило к увеличению частоты висцеральных пороков развития и отклонений (отсутствуют или небольшие почки и мочеточник, отсутствует рог матки, неправильное расположение почек или яичек, ретроэзофагеальная дуга аорты), а также пороков и отклонений со стороны скелета (аномалии позвоночника и ребер и уменьшение окостенения).

Лактация

Резюме риска

Нет информации о присутствии пралсетиниба или его метаболитов в грудном молоке человека или влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Ввиду риска серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо посоветовать женщинам не кормить грудью во время лечения препаратом Гаврето и в течение 1 недели после получения последней дозы.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

На основании данных, полученных в исследованиях на животных, препарат Гаврето может вызвать эмбриотальность и врожденные пороки при экспозиции меньше экспозиции у человека при применении в клинической дозе 400 мг ежедневно (см. подраздел «Беременность»).

Тестирование на беременность

До начала лечения препаратом Гаврето необходимо определить статус беременности у женщин репродуктивного возраста (см. подраздел «Беременность»).

Контрацепция

При применении во время беременности препарат Гаврето может наносить вред плоду (см. подраздел «Беременность»).

Женщины

Необходимо посоветовать женщинам репродуктивного возраста применять эффективные негормональные методы контрацепции во время лечения Гаврето и в течение 2 недель после получения последней дозы. Препарат Гаврето может сделать гормональные контрацептивы неэффективными.

Мужчины

Необходимо посоветовать мужчинам и их партнеркам – женщинам репродуктивного возраста применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Гаврето и в течение 1 недели после получения последней дозы.

Бесплодие

На основании патогистологических данных, полученных из тканей репродуктивных органов у самцов и самок крыс, а также на основании результатов специального исследования влияния на фертильность, в котором животные обоих полов получали препарат и были спарены между собой, препарат Гаврето может нарушать фертильность .

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния Гаврето на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами, поскольку при применении Гаврето может возникать слабость и другие побочные реакции (см. «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Выбор пациента

Пациентов для лечения препаратом Гаврето выбирают на основании слияния гена RET (НИКРЛ).

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая доза Гаврето составляет 400 мг перорально один раз в день натощак (без приема пищи в течение по крайней мере 2 часов до приема Гаврето и по крайней мере одного часа после приема Гаврето) (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Если доза препарата Гаврето пропущена, ее можно принять как можно скорее в тот же день. Восстановить регулярный ежедневный график приема Гаврето на следующий день.

Не следует принимать дополнительную дозу при рвоте после приема Гаврето и принять следующую дозу в соответствии с режимом дозирования.

Модификация дозы из-за побочных реакций

Рекомендации по снижению дозы и модификации дозы из-за побочных реакций приведены в таблицах 3–4.

Таблица 3

Рекомендации по снижению дозы Гаврето из-за побочных реакций

Препарат Гаврето следует навсегда отменить пациентам с непереносимостью дозы 100 мг перорально один раз в день.

Таблица 4

Рекомендации по модификации дозы Гаврето из-за побочных реакций.

* Трудность определена на основании общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) версии 4.03.

Модификация дозы при применении в сочетании с ингибиторами P-гликопротеина (P-gp) и сильными ингибиторами CYP3A

Следует избегать сопутствующего применения Гаврето с известными ингибиторами P-gp и сильными ингибиторами CYP3A. Если невозможно избежать сопутствующего применения с ингибитором P-gp и сильным ингибитором CYP3A, текущую дозу Гаврето необходимо снизить в соответствии с таблицей 5. Когда после отмены ингибитора истечет время, равное 3–5 периодам полувыведения, прием Гаврето восстанавливают в дозе, применявшейся до начала сопутствующего лечения ингибитором P-gp и сильным ингибитором CYP3A (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Таблица 5

Рекомендации по модификации дозы Гаврето при сопутствующем применении с ингибиторами P-gp и сильными ингибиторами CYP3A

Модификация дозы при сопутствующем применении с сильными индукторами CYP3A

Следует избегать сопутствующего применения Гаврето с сильными индукторами CYP3A. Если невозможно избежать сопутствующего применения с сильным индуктором CYP3A, текущую дозу Гаврето необходимо увеличить вдвое, начиная с 7 дня сопутствующего применения Гаврето с сильным индуктором CYP3A. Не менее 14 дней после отмены индуктора восстанавливают прием препарата Гаврето в дозе, применявшейся до начала применения сильного индуктора CYP3A (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Не изучалось применение Гаврето пациентам с умеренным нарушением функции печени (уровень общего билирубина от > 1,5 до 3,0 × ВМН [верхний предел нормы] и любой уровень АСТ) или тяжелым нарушением функции печени (уровень общего билирубина > 3, 0×ВМН и любой уровень АСТ). Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (уровень общего билирубина ≤ ВМН и AСТ > ВМН или уровень общего билирубина от > 1 до 1,5 × ВМН и любой уровень АСТ) коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Из 438 участников исследования ARROW, получавших Гаврето в рекомендованной дозе 400 мг один раз в день, 30% пациентов были в возрасте от 65 лет. В общем, не наблюдалось различий в фармакокинетике (ФК), безопасности или эффективности применения препарата таким пациентам по сравнению с пациентами младшего возраста.

Дети

Безопасность и эффективность применения Гаврето не была установлена для детей с НИОКР со слиянием RET .

Токсикологические данные в исследованиях на животных

В 4-недельном исследовании токсичности при применении в повторных дозах у приматов (животных) наблюдалась дисплазия зоны роста в бедренной кости при применении в дозах, приводящих к экспозиции, подобной экспозиции у человека (AUC) при приеме в клинической дозе 400 мг. У крыс наблюдалось увеличение толщины зоны роста в бедренной кости и грудине, а также аномалии зубов (резцы) (переломы, изменения матрицы дентина, дегенерация амелобластов/одонтобластов, некроз) в 4- и 13-недельных исследованиях при применении в дозах, приводящих экспозиции, подобной экспозиции у человека (AUC) при приеме в клинической дозе 400 мг. Восстановление не оценивалось в 13-недельном токсикологическом исследовании, однако не наблюдалось полного восстановления толщины зоны роста в бедренной кости и дегенерации резцов в 28-дневном исследовании у крыс.

Необходимо мониторировать зоны роста у подростков с открытыми зонами роста. Следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении терапии в зависимости от тяжести любой аномалии зоны роста и на основании оценки пользы/риска для каждого пациента.

Передозировка

Нет опыта передозировки человека препаратом Гаврето в клинических исследованиях. При передозировке необходимо тщательно контролировать состояние пациента и проводить общие поддерживающие мероприятия. Специфического антидота при передозировке препаратом Гаврето нет.

Побочные реакции

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, которая наблюдалась в клинических исследованиях препарата, не может непосредственно сравниваться с частотой в клинических исследованиях другого препарата и может не отражать наблюдаемую на практике частоту.

Совокупная популяция безопасности в разделе «Особенности применения» отражает экспозицию Гаврето в качестве монотерапии при применении в дозе 400 мг один раз в день перорально у 438 пациентов с RET -модифицированными солидными опухолями, включая НДКРЛ со слиянием RET (n = 220) РЩЖ (n = 138), в исследовании ARROW . Из 438 пациентов, получавших Гаврето, 47% принимали препарат в течение 6 месяцев или дольше и 23% - дольше одного года.

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥25%) были запор, артериальная гипертензия, слабость, костно-мышечная боль и диарея. Наиболее распространенными отклонениями лабораторных показателей степени 3–4 (≥ 2%) были уменьшение числа лимфоцитов, нейтрофилов, снижение уровня гемоглобина, фосфата, кальция (скорректированного), натрия, увеличение уровня аспартатаминотрансферазы (AСT), аланинаминотрансфебоцитов (AЛ) повышение уровня щелочной фосфатазы.

Немелкоклеточный рак легких, положительный на слияние RET

Изучалась безопасность применения Гаврето в качестве монотерапии в дозе 400 мг один раз в день перорально с участием 220 пациентов с метастатическим реаранжированным во время трансфекции (положительный на слияние RET ) НИКРЛ в исследовании ARROW . Из 220 пациентов, получавших Гаврето, продолжительность экспозиции у 42% пациентов составляла 6 месяцев или больше и у 19% — более одного года.

Медиана возраста составляла 60 лет (диапазон: 26–87 лет); 52 % составляли женщины, 50 % были европеоидной расы, 41 % – азиатского происхождения и 4 % – латиноамериканцы.

Серьезные побочные реакции возникали у 45% пациентов, получавших Гаврето. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (у 2% пациентов) были пневмония, пневмонит, сепсис, инфекции мочевыводящих путей и повышение температуры тела. Побочная реакция с летальным исходом возникала у 5% пациентов; побочная реакция с летальным исходом, возникшая у >1 пациента, включала пневмонию (n=3) и сепсис (n=2).

Препарат Гаврето был отменен навсегда из-за побочных реакций 15% пациентов. Побочные реакции, которые привели к преждевременной отмене лечения навсегда и возникали более чем у 1 пациента, включали пневмонит (1,8%), пневмонию (1,8%) и сепсис (1%).

Прерывание дозировки через побочные реакции было необходимо 60% пациентов, получавших Гаврето. Побочные реакции, из-за которых было необходимо прекращение дозировки ≥ 2% пациентов, включали нейтропению, пневмонит, анемию, артериальную гипертензию, пневмонию, повышение температуры тела, повышение уровня АСT, креатинфосфокиназы в крови, слабость, лейкопению, тромбоцитопению, сепсис и одышку.

Уменьшение дозы из-за побочных реакций потребовалось 36% пациентов, получавших препарат Гаврето. Побочные реакции, из-за которых необходимо снижение дозы ≥ 2% пациентов, включали нейтропению, анемию, пневмонит, уменьшение числа нейтрофилов, слабость, артериальную гипертензию, пневмонию и лейкопению.

В таблице 6 приведены резюме побочных реакций, возникающих у пациентов с НИОКРЛ, положительным на слияние RET , в исследовании АRROW.

Таблица 6

Побочные реакции (≥ 15%) у пациентов с НДКРЛ, положительным на слияние RET , получавших Гаврето в исследовании ARROW

¹ Слабость включает слабость и астению.

² Отек включает периферический отек, отек лица, периорбитальный отек, отек век, генерализованный отек, отек.

³ Диарея включает диарею, колит, энтерит.

⁴ Костно-мышечная боль включает боль в спине, миалгию, артралгию, боль в конечностях, костно-мышечную боль, боль в шее, костно-мышечную боль в грудной клетке, боль в костях, костно-мышечную скованность, артрит, боль в спине.

⁵ Артериальная гипертензия включает артериальную гипертензию, повышение уровня АД.

⁶ Кашель включает кашель, продуктивный кашель, синдром кашля верхних дыхательных путей.

⁷ Пневмония включает пневмонию, атипичную пневмонию, инфекцию легких, пневмоцистную пневмонию, бактериальную пневмонию, цитомегаловирусную пневмонию, гемофильную пневмонию, гриппозную пневмонию, стрептококковую пневмонию.

* Включает только побочные реакции ступени 3.

В таблице 7 приведены резюме отклонений лабораторных показателей в исследовании ARROW.

Таблица 7

Отдельные отклонения лабораторных показателей (≥ 20%), ухудшившиеся от исходного уровня у пациентов с НИОКРЛ, положительным на слияние RET, получавших препарат Гаврето в исследовании ARROW

Знаменатель для каждого лабораторного показателя основан на количестве пациентов с имеющимися исходными лабораторными данными и лабораторными данными после лечения, которые варьировали от 216 до 218 пациентов.

Клинически значимые отклонения лабораторных показателей у 20% пациентов, получавших Гаврето, включали увеличение уровня фосфата (10%).

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Не требует особых температурных условий. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 120 капсул в бутылке, по 1 бутылке в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Виадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины