ЛЕМТРАДА

Состав

Действующее вещество : алемтузумаб;

1,2 мл концентрата содержит алемтузумабу 12 мг;

1 флакон содержит 12 мг алемтузумаба;

Другие составляющие: натрия гидрофосфат (E 339); динатрия эдетата дигидрат; калия хлорид (E 508); калия дигидрофосфат (E 340); полисорбат 80 (E 433); натрия хлорид; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный концентрат от бесцветного слегка желтого цвета, pH 7,0–7,4.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуносупрессанты, селективные иммуносупрессанты. Алемтузумаб. Код ATX L04A A34.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Алемтузумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным по технологии рекомбинантной ДНК и нацеленным на гликопротеин CD52, который находится на поверхности клетки и имеет молекулярную массу 21-28 кД. Алемтузумаб представляет собой антитело класса IgG1 каппа с человеческими вариабельными каркасными и константными участками и участками, определяющими комплиментарность, полученными от мышиного моноклонального антитела (продуцируемого в организме крысы). Приблизительная молекулярная масса антитела составляет 150 кД.

Алемтузумаб связывается с CD52 — антигеном клеточной поверхности, который в высоких концентрациях присутствует на лимфоцитах T (CD3 ⁺ ) и B (CD19 ⁺ ) и в низших концентрациях — на естественных клетках-киллерах, моноцитах и макрофагах. CD52 обнаруживается в незначительных концентрациях или не обнаруживается совсем на нейтрофилах, плазмоцитах и стволовых клетках костного мозга. Действие алемтузумаба реализуется через антителозависимый цитолиз клеток и комплементопопосредованный лизис после поверхноклеточного связывания с Т- и В-лимфоцитами.

Механизм, за счет которого препарат Лемтрада обеспечивает свои терапевтические эффекты при рассеянном склерозе (РС), пока точно не выяснен. Однако исследования указывают на наличие иммуномодулирующих эффектов путем элиминации и репопуляции лимфоцитов, в том числе:

- изменения в количестве, соотношении и свойствах некоторых подгрупп лимфоцитов после применения препарата;

- увеличение количества регуляторных подгрупп Т-клеток;

– увеличение количества Т- и В-лимфоцитов памяти;

– транзиторное влияние на компоненты врожденного иммунитета (т. е. на нейтрофилы, макрофаги, NK-клетки).

Изменение количества циркулирующих В- и Т-клеток под действием препарата Лемтрада и их последующая репопуляция могут уменьшать потенциал рецидива заболевания, что в конечном счете замедляет прогрессирование заболевания.

Фармакодинамические эффекты. Препарат Лемтрада уменьшает уровни циркулирующих Т- и В-лимфоцитов после каждого курса лечения, при этом самые низкие уровни этих клеток отмечаются через 1 месяц после курса лечения (это соответствовало наиболее ранней точке времени при выполнении оценок после лечения в исследованиях III фазы). С течением времени происходит репопуляция лимфоцитов, при этом восстановление уровней В-клеток, как правило, происходит в пределах 6 месяцев. Уровни CD3 ⁺ и CD4 ⁺ лимфоцитов увеличиваются до нормальных медленнее, но обычно они не возвращаются к исходным уровням через 12 месяцев после лечения. Приблизительно у 40% пациентов общее содержание лимфоцитов достигало нижней границы нормы (НМН) через 6 месяцев после каждого курса лечения, и примерно у 80% пациентов общее содержание лимфоцитов достигало НМН через 12 месяцев после каждого курса лечения.

Нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, базофилы и природные клетки-киллеры претерпевают лишь транзиторные изменения под действием препарата Лемтрада.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность алемтузумаба при РС оценивались в 3 рандомизированных, слепых для оценщика, клинических исследованиях с использованием активного препарата сравнения и 1 неконтролируемом, слепом для оценщика, расширенном исследовании с участием пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).

В таблице 1 представлена информация о дизайне исследований/демографических данных пациентов (исследования 1, 2, 3 и 4).

Таблица 1

Название исследования	Исследование 1 CAMMS323 (CARE-MS I)	Исследование 2 CAMMS32400507 (CARE-MS II)	Исследование 3 CAMMS223
Дизайн исследования	Контролируемое, рандомизированное, слепое для оценщика	Контролируемое, рандомизированное, слепое для оценщика и слепое по дозе	Контролируемое, рандомизированное, слепое для оценщика
Анамнез заболевания	Пациенты с активным РС, что определялось как по крайней мере 2 рецидива за последние 2 года		Пациенты с активным РС, что определялось как по крайней мере 2 рецидивы за последние 2 года или наличие 1 или нескольких очагов поражения, накапливающих контраст
Продолжительность	2 года		3 года ‡
Популяция участников исследования	Пациенты, ранее не получавшие лечение	Пациенты, у которых отмечался неудовлетворительный ответ на ранее проведенную терапию*	Пациенты, ранее не получавшие лечение
Исходные характеристики
Средний возраст (годы)	33	35	32
Средняя/медианная продолжительность заболевания	2,0/1,6 года	4,5/3,8 года	1,5/1,3 года

Средняя продолжительность ранее проведенной терапии РС (с использованием ≥1 препарата)	не проводилась	36 месяцев	не проводилась
% пациентов, ранее получивших ≥ 2 курсов лечения РС	Неприменимо	28%	Неприменимо
Среднее количество баллов по шкале EDSS (Расширенная шкала степени инвалидизации) на исходном уровне	2,0	2,7	1,9
Исследование 4
Название исследования	CAMMS03409
Дизайн исследования	Неконтролируемое, слепое для оценщика, расширенное исследование
Популяция участников исследования	Пациенты, участвовавшие в исследованиях CAMMS223, CAMMS323 или CAMMS32400507 (см. исходные характеристики выше)
Продолжительность расширенной фазы	4 года

* Определялись как пациенты, у которых наблюдался по меньшей мере 1 рецидив во время лечения бета-интерфероном или глатирамера ацетатом после получения такой терапии в течение не менее 6 месяцев.

^‡ Первоначальная конечная точка исследования оценивалась через 3 года. Дополнительное наблюдение предоставило данные для периода с медианой продолжительности 4,8 года (с максимальным сроком наблюдения 6,7 года).

В таблице 2 показаны результаты, полученные в исследованиях 1 и 2.

Таблица 2.

Название исследования	Исследование 1 CAMMS323 (CARE-MS I)		Исследование 2 CAMMS32400507 (CARE-MS II)
Клинические конечные точки	Лемтрада 12 мг (N=376)	ИФН-бета-1а п/ш (N=187)	Лемтрада 12 мг (N=426)	ИФН-бета-1a п/ш (N = 202)
Частота рецидивов 1 Годовая частота рецидивов (РЧР) (95% ДИ)	0,18 (0,13, 0,23)	0,39 (0,29, 0,53)	0,26 (0,21, 0,33)	0,52 (0,41, 0,66)
Отношение частот (95% ДИ) Снижение риска	0,45 (0,32, 0,63) 54,9 (p		0,51 (0,39, 0,65) 49,4 (p
Инвалидизация 1 (подтвержденное ухудшение степени инвалидизации [ППИ]) 2 Пациенты с 6-месячным ППИ (95% ДИ)	8,0% (5,7, 11,2)	11,1% (7,3, 16,7)	12,7% (9,9, 16,3)	21,1% (15,9, 27,7)
Отношение рисков (95% ДИ)	0,70 (0,40, 1,23) (p=0,22)		0,58 (0,38, 0,87) (p=0,0084)
Пациенты, не имевшие рецидивов в течение 2 лет (95% ДИ)	77,6% (72,9, 81,6) (p	58,7% (51,1, 65,5)	65,4% (60,6, 69,7) (p	46,7 (39,5, 53,5)
Изменение количества баллов по шкале EDSS по сравнению с исходным уровнем через 2 года . (95% ДИ)	-0,14 (-0,25, -0,02) (p=0,42)	-0,14 (-0,29, 0,01)	-0,17 (-0,29, -0,05) (p	0,24 (0,07, 0,41)
МРТ конечные точки (0-2 года)
Медиана изменения в % объема очагов поражений на Т2-взвешенных МРТ изображениях	-9,3 (-19,6, -0,2) (р = 0,31)	-6,5 (-20,7, 2,5)	-1,3 (p=0,14)	-1,2
Количество пациентов с новыми очагами поражений или с увеличением очагов поражений на Т2-взвешенных изображениях через 2 года	48,5% (p=0,035)	57,6%	46,2% (p	67,9%
Количество пациентов с очагами поражений, накапливающих гадолиний, через 2 года.	15,4% (p=0,001)	27,0%	18,5% (p	34,2%
Количество пациентов с новыми очагами поражений, гипоинтенсивными на Т1-взвешенных изображениях, через 2 года	24,0% (p=0,055)	31,4%	19,9% (p	38,0%
Медиана изменения в % паренхимальной доли головного мозга	-0,867 (p	-1,488	-0,615 (p=0,012)	-0,810

¹ Составляющими первичной конечной точки были РЧР и ППИ. Исследование признавалось успешным, если была достигнута хотя бы одна из двух составляющих первичной конечной точки.

² ППИ определялось как увеличение показателей хотя бы по одному пункту Расширенной шкалы степени инвалидизации (EDSS) на ≥ 1,0 балла по сравнению с исходными значениями оценки по шкале EDSS (для пациентов с исходными значениями оценки по шкале EDSS на уровне 0 учитывалось увеличение на 1 ,5 балла), которое содержалось в течение 6 месяцев.

³ Оценивалось с использованием смешанной модели для повторных измерений.

Рис. Время до подтвержденного ухудшения инвалидизации (в течение ≥ 6 месяцев) в исследовании 2.

Тяжесть рецидива.

В исследовании влияния лечения на частоту рецидивов вспомогательные анализы, проведенные в рамках исследования 1 (CAMMS323), показали, что применение Лемтрада в дозе 12 мг/сут приводило к статистически значимо меньшему количеству пациентов, у которых были тяжелые рецидивы (снижение на 61%, p = 0,0056), и к статистически значимому меньшему количеству рецидивов, которые обусловливали необходимость применения стероидных препаратов (снижение на 58%, p

Вспомогательные анализы, проведенные в рамках исследования 2 (CAMMS32400507), показали, что применение Лемтрада в дозе 12 мг/сут приводило к статистически значительному количеству пациентов, у которых были тяжелые рецидивы (снижение на 48%, p = 0,0121), и к статистически значимому меньшему количеству рецидивов, которые обусловливали необходимость применения стероидных препаратов (снижение на 56%, p

Подтверждено уменьшение степени инвалидизации (ПИИ)

Время до наступления ПИИ определялось как уменьшение показателей хотя бы по одному пункту шкалы EDSS на ≥ 2 балла по сравнению с исходными значениями оценки по шкале EDSS, которое удерживалось в течение как минимум 6 месяцев. ПИИ является показателем устойчивого уменьшения степени инвалидизации. В исследовании 2 ПЗИ достигли 29% пациентов, получавших препарат Лемтрада, тогда как в группе применения подкожно IFNB-1a этой конечной точки достигли только 13% пациентов. Это отличие было статистически значимым (р = 0,0002).

В исследовании 3 (Исследование II фазы CAMMS223) оценивали безопасность и эффективность препарата Лемтрада у пациентов с РРРС в течение 3 лет. На время включения в исследование у пациентов показатель по шкале EDSS составлял 0-3,0 балла, было по крайней мере 2 клинических эпизода РС в предыдущие 2 года и ≥ 1 очаг поражения, накапливавший гадолиний. Пациенты раньше не получали никакой терапии по поводу РС. Пациенты получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг/сут (N = 108) или 24 мг/сут (N = 108), который вводился один раз в сутки в течение 5 дней в месяц 0 и в течение 3 дней в месяц 12 или подкожные ин' екции IFNB-1a в дозе 44 мкг (N = 107), который вводился три раза в неделю в течение 3 лет. 46 пациентов получили третий курс лечения препаратом Лемтрада в дозе 12 мг/сут или 24 мг/сут в течение 3 дней в месяц 24.

Через 3 года лечения препаратом Лемтрада уменьшило риск ППИ, содержавшегося в течение 6 месяцев, на 76% (отношение рисков 0,24 [95% ДИ: 0,110, 0,545], p по сравнению с подкожными инъекциями IFNB‑1a). в дозе 12 мг/сут приводило к статистически значимо ниже показателям по шкале EDSS (улучшение по сравнению с исходным уровнем) в течение 2 лет наблюдения по сравнению с IFNB-1a (p

В подгруппе пациентов с РРРС с 2 или более рецидивами в течение предыдущего года и по меньшей мере 1 очагом поражения, накапливавшего гадолиний в Т1-взвешенном режиме, на исходном уровне годовая частота рецидивов составляла 0,26 (95% ДИ: 0,20, 0,34 ) в группе лечения препаратом Лемтрада (n = 205) и 0,51 (95% ДИ: 0,40, 0,64) в группе лечения IFNB-1a (n = 102) (p

Долгосрочные данные по эффективности

Исследование 4 было исследованием III фазы, многоцентровым, открытым, слепым для оценщика, расширенным по оценке эффективности и безопасности, которое включало пациентов с РРРС, принимавших участие в исследованиях 1, 2 и 3 (ранее проведенные исследования II и III фаз), с целью определение долгосрочной эффективности и безопасности препарата Лемтрада. Это исследование обеспечило получение данных по эффективности и безопасности препарата в течение периода, медиана продолжительности которого составляла 6 лет, начиная с момента включения в исследования 1 и 2. Пациенты в этом расширенном исследовании (исследование 4) могли при необходимости получать дополнительный(ые) курс(-и) лечение препаратом Лемтрада при задокументированном возобновлении активности заболевания, которое определялось как возникновение ≥1 рецидива РС и/или появления ≥2 новых или увеличение ≥2 существующих очагов поражения в головном или спинном мозге по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ). Дополнительный курс лечения Лемтрада назначался в дозе 12 мг/сут в течение 3 последовательных дней (общая доза — 36 мг) не ранее чем через 12 месяцев после предыдущего курса лечения.

91,8% пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг в исследованиях 1 и 2, были включены в исследование 4. 82,7% этих пациентов завершили исследование. Приблизительно половина (51,2%) пациентов, начально получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг/сут в исследованиях 1 и 2 и которые были включены в исследование 4, получили только эти начальные 2 курса лечения препаратом Лемтрада и не получали никаких других препаратов, болезномодифицирующей терапии, в течение 6 лет наблюдения.

46,6% пациентов, первоначально получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг/сут в исследованиях 1 и 2, получили дополнительные курсы при задокументированных доказательствах активации течения РС (возникновение рецидива и/или изменения на МРТ) и согласно решению лечащего врача по назначению повторного курса лечения Ни одна из характеристик в начале исследования не позволяла идентифицировать пациентов, позже получавших один или более дополнительных курсов лечения.

В течение 6 лет после начального лечения препаратом Лемтрада пациенты, за которыми продолжалось наблюдение, демонстрировали одинаковые частоты рецидивов РС, образование очагов поражения в головном мозге по данным МРТ и потерь тканей головного мозга, что согласовывалось с эффектами лечения препаратом Лемтрада во время исследований 1 и 2, а также преимущественно стабильные или лучшие показатели степени инвалидизации. С учетом периода наблюдения в исследовании 4, пациенты, первоначально получавшие препарат Лемтрада в исследованиях 1 и 2, соответственно имели РЧР 0,17 и 0,23, ППИ было отмечено у 22,3% и 29,7%, а ПЗИ достигли 32 ,7% и 42,5%. Каждый год в рамках исследования 4 пациента из обоих основных исследований продолжали демонстрировать низкий риск образования новых очагов поражения на T2-взвешенных изображениях (от 27,4% до 33,2%) или очагов поражения, накапливающих гадолиний (от 9,4% до 13,5%), и медиана годового изменения паренхимальной доли головного мозга в процентах находилась в диапазоне от 0,19% до -0,09%.

У пациентов, получивших один или два дополнительных курса лечения препаратом Лемтрада, было отмечено улучшение со стороны частоты рецидивов, активности заболевания по данным МРТ и среднего количества баллов по показателю степени инвалидизации после первого или второго повторного курса лечения препаратом Лемтрада (курсы 3 и 4). по сравнению с результатами в прошлом году. У этих пациентов РЧР снизилась с 0,79 в году, предшествовавшего курсу 3, до 0,18 в году после этого курса, а среднее количество баллов по результатам оценки по шкале EDSS с 2,89 до 2,69. Процент пациентов с образованием новых или увеличением уже существующих очагов поражения на T2-взвешенных изображениях снизился с 50,8% в году, предшествовавшего курсу 3, до 35,9% в году после этого курса, а для очагов поражения, накапливающих гадолиний, это понижение было с 32,2% до 11,9%. Подобные улучшения со стороны РЧР, среднего количества баллов по результатам оценки по шкале EDSS и очагов поражения на T2-взвешенных изображениях и накапливающих гадолиний очагов поражения наблюдались и после курса 4 по сравнению с предыдущим годом. Эти улучшения сохранялись и в дальнейшем, однако нельзя сделать четкие выводы относительно долгосрочной эффективности лечения (например, через 3 и 4 года после дополнительных курсов лечения), поскольку многие пациенты завершили свое участие в исследовании до достижения этих временных точек.

Польза и риски 5 и более курсов лечения пока не установлены.

Иммуногенность

Как и другие белковые лекарственные средства, препарат является потенциально иммуногенным. Существующие данные указывают на наличие определенного процента пациентов, у которых были получены положительные результаты анализов антитела к алемтузумабу при использовании иммуноферментного анализа (ИФА) с последующим подтверждением с помощью метода конкурентного связывания. Образцы, для которых были получены положительные результаты, дополнительно оценивались наличием ингибирования in vitro с помощью метода проточной цитометрии. В клинических исследованиях РС у пациентов принимали образцы сыворотки крови через 1, 3 и 12 месяцев после каждого курса лечения с целью определения наличия антител к алемтузумабу. Приблизительно у 85% пациентов, получавших препарат Лемтрада, в ходе исследования были получены положительные результаты относительно наличия антител к алемтузумабу, при этом у ≥ 90% из этих пациентов также были получены положительные результаты анализа на наличие антител, которые ингибировали связывание алемтузумаба in vitro . У пациентов, у которых антитела вырабатывались к алемтузумабу, это происходило в пределах 15 месяцев после первичного применения препарата. Во время 2 курсов лечения не было отмечено никакой связи между наличием антител к алемтузумабу или ингибирующим антителам к алемтузумабу и снижением эффективности препарата, изменениями в его фармакодинамике или возникновением нежелательных реакций, в том числе ассоциированных с инфузиями. Высокие титры антител к алемтузумабу, наблюдавшиеся у некоторых пациентов, ассоциировались с неполной элиминацией лимфоцитов после третьего или четвертого курса лечения, однако не было отмечено четкого влияния антител к алемтузумабу на клиническую эффективность или профиль безопасности препарата Лемтрада.

Данные по частоте образования антител в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на полученные данные о частоте положительных результатов анализа на наличие антител (в том числе ингибирующих антител) могут влиять различные факторы, такие как методология анализа, особенности обращения с образцами, время отбора образцов, сопутствующие лекарственные средства и основное заболевание. В связи с этим сравнение частоты образования антител к препарату Лемтрада с частотой образования антител к другим лекарственным средствам может быть некорректным.

Пациенты детского возраста

Европейское агентство лекарственных средств освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований применения алемтузумаба детям младше 10 лет для лечения рассеянного склероза (информация о применении препарата у детей приведена в разделе «Способ применения и дозы»).

Европейское агентство лекарственных средств предоставило производителю отсрочку по обязательству предоставить результаты исследований по изучению применения препарата Лемтрада в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при РРРС (информация о применении препарата у детей приведена в «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства алемтузумаба оценивались в среднем у 216 пациентов с РРРС, получавших препарат в виде внутривенных инфузий в дозе или 12 мг/сут, или 24 мг/сут в течение 5 последовательных дней, а в дальнейшем — в течение 3 последовательных дней через 12 месяцев после начального курса. лечение. Концентрация препарата в сыворотке крови возрастала с каждой последующей дозой в течение курса лечения, при этом самые высокие концентрации отмечались после последней инфузии в рамках курса лечения. Применение препарата в дозе 12 мг/сут приводило к среднему Cmax 3014 нг/мл в день 5 начального курса лечения и 2276 нг/мл в день 3 второго курса лечения. Альфа-фаза периода полувыведения составляла примерно 4-5 дней и сравнима между различными курсами лечения, обусловливая достижение низких или неопределяемых концентраций в сыворотке крови примерно через 30 дней после каждого курса лечения.

Алемтузумаб является белком, ожидаемым путем метаболизма, для которого является расщепление до мелких пептидов и отдельных аминокислот широким диапазоном протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации не проводились.

Ввиду доступных данных нельзя сделать определенные выводы относительно влияния расовой принадлежности и пола пациента на фармакокинетику алемтузумаба. Фармакокинетика алемтузумаба не изучалась у пациентов от 55 лет.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенез и мутагенез

Пока не проводилось никаких исследований канцерогенного или мутагенного потенциала алемтузумаба.

Фертильность и репродукция

Внутривенное введение алемтузумаба в дозах до 10 мг/кг/сут в течение 5 последовательных дней (увеличение уровня AUC в 7,1 раз по сравнению с применением рекомендуемой суточной дозы) не оказывало никакого влияния на фертильность и репродуктивные функции у самцов трансгенных мышей huCD5. Количество нормальных сперматозоидов значительно уменьшилось (

У самок мышей, получавших алемтузумаб внутривенно в дозах до 10 мг/кг/сутки (увеличение уровня AUC в 4,7 раза по сравнению с применением рекомендованной суточной дозы препарата) в течение 5 последовательных дней перед соединением с самцами мышей дикого типа, среднее количество желтых тел. и участков имплантации на мышь значительно уменьшалось по сравнению с животными, получавшими плацебо. У беременных мышей, которым препарат вводился в дозе 10 мг/кг/сутки, наблюдалось снижение набора массы тела во время беременности по сравнению с контрольными животными, получавшими плацебо.

В исследовании репродуктивной токсичности препарата у беременных мышей, получавших алемтузумаб внутривенно в дозах до 10 мг/кг/сут (увеличение уровня AUC в 2,4 раза по сравнению с применением рекомендованной дозы препарата 12 мг/сут) в течение 5 последовательных дней во время беременности, наблюдалось значительное увеличение количества самок, в которых все эмбрионы/плоды погибли или подверглись резорбции, вместе с сопутствующим снижением количества самок с жизнеспособными плодами. При применении препарата в дозах до 10 мг/кг/сутки не отмечено никаких пороков развития или вариантных отклонений от нормы со стороны наружных тканей, мягких тканей или скелетных тканей.

Во время беременности и после рождения потомства отмечено проникновение препарата через плаценту и потенциальная фармакологическая активность алемтузумаба. В исследованиях на мышах у помета, испытывающего влияние алемтузумаба во время внутриутробного развития при его применении в дозах 3 мг/кг/сут в течение 5 последовательных дней (увеличение уровня AUC в 0,6 раза по сравнению с применением рекомендованной дозы препарата 12 мг/сут) , наблюдались изменения со стороны количества лимфоцитов При применении алемтузумаба в дозах до 10 мг/кг/сут не было отмечено никаких нарушений когнитивного, физического и полового развития у потомства, что испытывало влияние алемтузумаба во время грудного вскармливания.

Показания

Препарат Лемтрада показан как модифицирующее течение заболевания лекарственное средство для монотерапии взрослых с высокоактивным рецидивирующе-ремитирующим рассеянным склерозом (РРРС), принадлежащих к следующим группам:

· пациенты, у которых заболевание остается высокоактивным, несмотря на полный и надлежащий курс терапии по крайней мере одним лекарственным средством, модифицирующим течение заболевания, или

· пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым рецидивирующе-ремитирующим рассеянным склерозом, который определяется как 2 или более инвалидизирующие рецидивы в течение одного года, с 1 или более очагом накапливающего гадолиний поражения на МРТ головного мозга или с существенным увеличением общего объема очагов поражения -взвешенном режиме по сравнению с данными предыдущей недавно выполненной МРТ.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Тяжелая активная инфекция (до полного выздоровления пациента).

Неконтролируемая артериальная гипертензия.

Наличие расслоения стен артерий головы и шеи в анамнезе.

Наличие инсульта в анамнезе.

Наличием стенокардии или инфаркта миокарда в анамнезе.

Известна коагулопатия или одновременное получение антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии.

Другие сопутствующие аутоиммунные заболевания (кроме РС).

Особые меры безопасности

Содержимое флакона перед вводом необходимо осмотреть наличие посторонних частиц и изменения цвета. Нельзя использовать препарат при наличии посторонних частиц или ненадлежащей окраски.

Не встряхивайте флаконы перед использованием.

Для введения отбирают 1,2 мл препарата Лемтрада из флакона в шприц с использованием асептической методики. Вводят препарат в 100 мл раствора хлорида натрия концентрацией 9 мг/мл (0,9%) для инфузий или раствора глюкозы (5%) для инфузий. Это лекарственное средство нельзя разводить другими растворителями. Для перемешивания раствора следует осторожно переворачивать пакет.

Необходимо соблюдать осторожность для обеспечения стерильности приготовленного раствора. Разбавленный препарат рекомендуется использовать немедленно. Каждый флакон предназначен только для разового использования.

Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Пока не проводилось никаких формальных исследований лекарственного взаимодействия при применении препарата Лемтрада в рекомендованных дозах пациентам с РС. В одном контролируемом клиническом исследовании РС пациентам, недавно получавшим интерферон бета и глатирамера ацетат, нужно было прекратить лечение этими препаратами за 28 дней до начала лечения препаратом Лемтрада.

Особенности применения

Не рекомендуется применять препарат Лемтрада пациентам с неактивным заболеванием и у пациентов, заболевания которых стабильны на их текущей терапии.

Пациентам, которые лечатся препаратом Лемтрада, следует выдать Инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства, Карточку-памятку пациента и Рекомендации для пациента. До начала лечения пациентам необходимо предоставить информацию о рисках и пользе применения препарата и о необходимости проходить обследование от начала лечения и до истечения минимум 48-месячного срока после последней инфузии второго курса лечения препаратом Лемтрада. В случае назначения дополнительного курса лечения период наблюдения для оценки безопасности должен быть продлен до истечения не менее 48-месячного срока после последней инфузии препарата.

Аутоиммунные реакции

Лечение этим лекарственным средством может привести к образованию аутоантител и к увеличению риска возникновения аутоиммунно-опосредованных состояний, которые могут быть серьезными и угрожающими жизни. Сообщенные аутоиммунные заболевания включают расстройства со стороны щитовидной железы, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), нефропатию (например, синдром Гудпасчера – заболевание с образованием антител к базальной мембране почечных клубочков), аутоиммунный гепатит, приобретенную гемофилию и гемофилию. с. В период послерегистрационного применения после лечения Лемтрада отмечались случаи множественных аутоиммунных расстройств. У пациентов, у которых отмечены аутоиммунные реакции, необходимо провести оценку других аутоиммунно-опосредованных состояний. Пациенты и врачи должны быть проинформированы о возможном позднем возникновении аутоиммунных расстройств после 48-месячного периода мониторинга.

Приобретенная гемофилия А

Как в рамках клинических исследований, так и в периоде послерегистрационного применения данного лекарственного средства сообщалось о случаях приобретенной гемофилии А (с образованием антител к фактору свертывания крови VIII). Как правило, при этом у пациентов наблюдаются спонтанные подкожные гематомы и крупные кровоподтеки, хотя также могут отмечаться гематурия, носовые, желудочно-кишечные или другие виды кровотечений. У всех пациентов с наличием таких симптомов необходимо провести анализ коагулограммы, в том числе определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах приобретенной гемофилии А, а также поставлены в известность о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления любого из этих симптомов.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Сообщалось о развитии ТТП у пациентов, получавших Лемтраду в период послерегистрационного применения, включая летальный случай. ТТП – это серьезное состояние, которое требует срочной оценки и оперативного лечения и может развиться через несколько месяцев после последней инфузии препарата Лемтрада. ТТП может отличаться тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, неврологическими симптомами, повышением температуры тела и почечной недостаточностью.

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)

Серьезные случаи ИТР наблюдались у 12 (1%) пациентов, получавших лечение во время контролируемых клинических исследований РС (что соответствует годовой частоте 4,7 случая/1000 пациенто-лет). В течение периода последующего наблюдения, медиана которого составляла 6,1 года (при этом максимальный срок наблюдения был 12 лет), наблюдалось дополнительных 12 серьезных случаев ИТР (совокупная годовая частота - 2,8 случаев/1000 пациенто-лет). У одного пациента развилось ИТР, которое оставалось нераспознанным, пока еще не было введено требование ежемесячного контроля показателей крови, и этот пациент умер от внутримозгового кровоизлияния. В 79,5% случаев развитие ИТР наблюдалось в пределах 4 лет после первого применения препарата. Однако в некоторых случаях ИТР возникала на несколько лет позже. Из симптомов ИТР могут наблюдаться следующие (не ограничиваясь перечисленным): повышенная склонность к образованию кровоподтеков, петехии, спонтанные кровотечения на коже и слизистых оболочках (например носовое кровотечение, кровохарканье), усиление менструальных кровотечений (по сравнению с обычными) или нерегулярность менструальных. Кровохарканье также может свидетельствовать о заболевании с образованием антител к базальной мембране почечных клубочков (см. ниже), поэтому необходимо провести надлежащую дифференциальную диагностику. Следует напомнить пациентам о необходимости отслеживать симптомы, которые могут возникать у них, и немедленно обращаться за медицинской помощью в случае каких-либо причин для тревоги.

Прежде чем начинать лечение препаратом, необходимо выполнить развернутый анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и повторять его ежемесячно на фоне лечения и до истечения не менее 48-месячного срока после последней инфузии препарата. После этого анализы следует делать с учетом клинических данных, которые могут свидетельствовать о возникновении ИТР. При подозрении на ИТР необходимо немедленно выполнить развернутый анализ крови.

При подтверждении развития ИТР показано неотложное надлежащее лечение, в том числе немедленное направление пациента к специалисту. Результаты клинических исследований РС продемонстрировали, что соблюдение требований по мониторированию показателей крови и обучению пациентов по поводу появления и симптомов ИТР обеспечивает раннее выявление и лечение ИТР, при этом большинство случаев отвечают на медикаментозную терапию первой линии.

Нефропатии

Нефропатии, в том числе заболевания с образованием антител к базальной мембране почечных клубочков (анти-БМК), наблюдались у 6 (0,4%) пациентов в ходе клинических исследований РС при применении препарата в течение периода последующего наблюдения, медиана которого составляла 6,1 года. (при этом максимальный срок наблюдения был 12 лет) и обычно развивались в пределах 39 месяцев после последнего применения препарата Лемтрада. В ходе клинических исследований было зарегистрировано 2 случая заболевания с образованием анти-БМК. Оба эти случая были серьезными, выявлялись на ранних сроках благодаря клиническому и лабораторному мониторированию и после лечения завершились благоприятно.

Клинические проявления нефропатии могут включать в себя повышение уровня креатинина в сыворотке крови, гематурию и/или протеинурию. Хотя в клинических исследованиях таких случаев не наблюдалось, при заболевании с образованием анти-БМК может возникать альвеолярное кровотечение, которое манифестирует в виде кровохарканья. Кровохарканье также может свидетельствовать об ИТР или приобретенной гемофилии А (см. выше), поэтому необходимо провести надлежащую дифференциальную диагностику. Следует напомнить пациентам о необходимости отслеживать симптомы, которые могут возникать у них, и немедленно обращаться за медицинской помощью в случае каких-либо причин для тревоги. Заболевание с образованием анти-БМК может приводить к почечной недостаточности, которая потребует диализа и/или трансплантации почки, если не применить немедленные терапевтические мероприятия, и может быть опасным для жизни, если останется нелеченным.

Прежде чем начинать лечение препаратом, необходимо определить уровни креатинина в сыворотке крови и повторять этот анализ ежемесячно на фоне лечения и до истечения минимум 48-месячного срока после последней инфузии препарата. Прежде чем начинать лечение препаратом, необходимо выполнить общий анализ мочи с микроскопией осадка мочи и повторять его ежемесячно на фоне лечения и до истечения не менее 48-месячного срока после последней инфузии препарата. Выявление клинически значимых изменений уровней креатинина в сыворотке крови по сравнению с исходными уровнями, гематурия невыясненного происхождения и/или протеинурии требует немедленного обследования наличия нефропатии, в том числе неотложного направления пациента к специалисту. Раннее выявление и лечение нефропатий может снизить риск неблагоприятных клинических последствий. После этого анализы следует делать с учетом клинических данных, которые могут свидетельствовать о возникновении нефропатий.

Со стороны щитовидной железы

Эндокринные нарушения со стороны щитовидной железы, в том числе аутоиммунные нарушения со стороны щитовидной железы, наблюдались у 36,8% пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг в ходе клинических исследований РС, где медиана продолжительности периода наблюдения составляла 6,1 года. с максимальным сроком наблюдения (12 лет) после первого применения препарата Лемтрада. Частота нежелательных явлений со стороны щитовидной железы была выше у пациентов, у которых отмечались нарушения со стороны щитовидной железы в анамнезе, как в группе применения Лемтрада, так и в группе применения интерферона бета 1a (IFNB-1a). Зарегистрированные аутоиммунные нарушения со стороны щитовидки включали гипертиреоз и гипотиреоз. Большинство случаев было легкой или средней степени тяжести. Серьезные эндокринные нежелательные явления развились у 4,4% пациентов, при этом такие явления, как базедовая болезнь (также известная как болезнь Грейвса), гипертиреоз, гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и зоб, наблюдались более чем у 1 пациента. Большинство нежелательных явлений со стороны щитовидной железы лечились с помощью стандартных медикаментозных вмешательств, однако некоторым пациентам требовалось хирургическое вмешательство. У пациентов, у которых в послерегистрационный период развился аутоиммунный тиреоидит, подтвержденный биопсией, ранее были зарегистрированы аутоиммунные нарушения со стороны щитовидной железы.

Прежде чем начинать лечение препаратом, необходимо выполнить анализы оценки функции щитовидной железы, такие как определение уровней тиреотропного гормона, и повторять их каждые 3 месяца на фоне лечения и до завершения 48-месячного срока после последней инфузии препарата. После этого анализы следует выполнять с учетом клинических данных, которые могут свидетельствовать о возникновении нарушений функции щитовидной железы при беременности.

Заболевания щитовидной железы представляют особый риск для беременных женщин (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

В клинических исследованиях нежелательные явления со стороны щитовидной железы возникали у 74% пациентов с положительными результатами определения антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО) на исходном уровне по сравнению с 38% пациентов с отрицательными результатами определения этих антител на исходном уровне. Подавляющее большинство (около 80%) пациентов, у которых после лечения возникали нежелательные явления со стороны щитовидной железы, имели отрицательные результаты определения антител к ТПО на исходном уровне. Таким образом, нежелательная реакция со стороны щитовидной железы может возникнуть у пациентов независимо от статуса относительно наличия антител к ТПО до лечения, поэтому необходимо периодически выполнять все надлежащие анализы, как описано выше.

Цитопении

Во время клинических исследований РС наблюдались редкие случаи подозреваемых аутоиммунных цитопений, таких как нейтропения, гемолитическая анемия и панцитопения. Необходимо выполнять развернутые анализы крови (см. выше в подразделе об ИТР) для мониторирования цитопений, в том числе нейтропении. При подтверждении развития цитопении показано неотложное лечение, в том числе направление пациента к специалисту.

Аутоиммунный гепатит и поражение печени

У пациентов, получавших препарат Лемтрада, наблюдались случаи аутоиммунного гепатита (в т. ч. летального или требовавшего трансплантации печени) и поражения печени, связанного с инфекциями (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо оценивать функцию печени до начала терапии лекарственным средством и ежемесячно до истечения не менее 48-месячного срока после последней инфузии препарата. Пациентов необходимо проинформировать о риске аутоиммунного гепатита, поражении печени и соответствующих симптомах.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

В ходе послерегистрационного применения лекарственного средства у пациентов, получавших препарат Лемтрада, отмечали случаи ГЛГ (в том числе летальные). ГЛГ представляет собой опасный для жизни синдром патологической иммунной активации, характеризующийся клиническими признаками и симптомами чрезвычайно выраженного системного воспаления. ГЛГ проявляется повышением температуры тела, гепатомегалией и цитопениями. Он ассоциируется с высокими уровнями смертности при отсутствии раннего диагностирования и лечения. Отмечалось, что симптомы возникают в пределах от нескольких месяцев до четырех лет после начала лечения. Пациентов необходимо проинформировать о симптомах ГЛГ и времени их появления. У пациентов, у которых возникли ранние проявления иммунной активации, необходимо немедленно выполнить оценку состояния и рассмотреть вероятный диагноз ГЛГ.

Ассоциированные с инфузиями реакции (АИР)

В клинических исследованиях ассоциированные с инфузиями реакции (АИР) определялись как любое нежелательное явление, возникающее во время или в пределах 24 ч после инфузии препарата Лемтрада. Большинство этих явлений могут быть обусловлены высвобождением цитокинов во время инфузии. У большинства пациентов, получавших препарат Лемтрада во время клинических исследований РС, наблюдались АИР легкой или средней степени тяжести во время или в пределах 24 ч после введения препарата Лемтрада в дозе 12 мг. Частота АИР во время первого курса лечения препаратом была выше по сравнению со следующими курсами. Учитывая все доступные данные по дальнейшему наблюдению, в том числе за пациентами, получавшими дополнительные курсы лечения препаратом, наиболее частыми АИР были головная боль, сыпь, пирексия, тошнота, крапивница, зуд, бессонница, озноб, гиперемия, повышенная утомляемость, одышка, дисгевзия, ощущение дискомфорта в грудной клетке, генерализованная сыпь, тахикардия, брадикардия, диспепсия, головокружение и боль. Серьезные реакции возникали у 3% пациентов и включали головную боль, пирексию, крапивницу, тахикардию, фибрилляцию предсердий, тошноту, дискомфорт в грудной клетке и артериальную гипотензию. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям ассоциированных с инфузиями реакций, но склонны быть более тяжелыми или потенциально опасными для жизни. Реакции, обусловленные анафилаксией, регистрировались редко по сравнению с ассоциированными с инфузиями реакциями.

Для ослабления эффектов инфузионных реакций у пациентов рекомендуется выполнять премедикацию (см. способ применения и дозы).

Большинство пациентов в контролируемых клинических исследованиях получали антигистаминные средства и/или антипиретики перед хотя бы одной инфузией Лемтрада. АИР могут возникать у пациентов, несмотря на премедикацию. Рекомендуется проводить наблюдение за пациентами по поводу возникновения инфузионных реакций во время и в течение не менее 2 часов после инфузии препарата Лемтрада. При необходимости может быть целесообразно более длительное наблюдение (госпитализация). В случае тяжелых инфузионных реакций внутривенную инфузию следует немедленно прекратить. Должны быть доступны средства для лечения анафилаксии и других серьезных реакций (см. ниже).

Другие серьезные реакции, связанные с инфузией препарата Лемтрада

В ходе послерегистрационного использования лекарственного средства отмечались случаи редких, серьезных, иногда летальных и непредсказуемых нежелательных явлений со стороны различных систем органов. В большинстве случаев время до начала такой реакции было в пределах 1-3 дней после инфузии препарата Лемтрада. Реакции возникали после какой-либо дозы лекарственного средства, а также после второго курса. Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах этих поражений и о времени появления этих явлений. Пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых из этих симптомов. Пациенты должны быть осведомлены о вероятности позднего появления таких явлений.

Геморрагический инсульт

Несколько пациентов с задокументированными случаями геморрагического инсульта были в возрасте до 50 лет, не имели в анамнезе артериальной гипертензии, геморрагических расстройств и не принимали антикоагулянты или ингибиторы тромбоцитов. У некоторых пациентов перед развитием геморрагии отмечалось повышение АД по сравнению с его исходным уровнем.

Ишемия миокарда и инфаркт миокарда

Несколько пациентов с задокументированными случаями этих расстройств были в возрасте до 40 лет и не имели факторов риска возникновения ишемической болезни сердца. Было отмечено, что у некоторых пациентов во время инфузии лекарственного средства временно изменялось по сравнению с нормальными показателями артериальное давление и/или частота сердечных сокращений.

Расслоение стен артерий головы и шеи

Случаи расслоений стенок артерий головы и шеи, в том числе множественных расслоений, отмечались как в первые дни после выполнения инфузии Лемтрада, так и в более поздние сроки в пределах первого месяца после инфузии.

Альвеолярное легочное кровотечение

Задокументированные случаи этого расстройства, связанного с применением лекарственного средства, не были связаны с анти-БМК заболеванием (синдромом Гудпасчера).

Тромбоцитопения

Задокументированные случаи тромбоцитопении возникали в первые дни после инфузии лекарственного средства (в отличие от ИТР). Она часто исчезала самостоятельно и была относительно легкой, хотя во многих случаях тяжесть и клинические последствия были неизвестны.

Перикардит

Сообщалось о редких случаях перикардита, перикардиального выпота и других перикардиальных событий как в рамках острой инфузионной реакции, так и позже.

Пневмонит

Сообщалось о случаях пневмонита у пациентов, получавших инфузию препарата Лемтрада. Большинство таких случаев возникало в течение первого месяца после лечения Лемтрадом. Пациентам следует проинформировать о необходимости сообщать о симптомах пневмонита, к которым могут относиться одышка, кашель, свистящее дыхание, боль в грудной клетке или ощущение сжатия в грудной клетке и кровохарканье.

Инструкции по проведению инфузий, направленные на уменьшение риска развития серьезных реакций, связанных по времени с инфузией лекарственного средства Лемтрада

· оценки, которые необходимо выполнить перед проведением инфузии:

o Необходимо провести оценку исходных показателей ЭКГ и основных показателей жизнедеятельности, в том числе определение частоты сердечных сокращений и артериального давления.

o Необходимо выполнить лабораторные анализы (развернутый общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, определение уровней трансаминаз в сыворотке крови, определение уровней креатинина в сыворотке крови, анализ оценки функции щитовидной железы и общий анализ мочи с микроскопией осадка мочи).

· во время инфузии:

o Необходимо выполнять постоянный/частый (как минимум ежечасный) контроль частоты сердечных сокращений, АД и общего клинического состояния пациентов.

§ Инфузию необходимо прекратить:

· в случае возникновения тяжелого нежелательного явления.

· Если у пациента отмечаются клинические симптомы, свидетельствующие о развитии серьезного нежелательного явления, связанного с инфузией (ишемии миокарда, геморрагического инсульта, расслоение стенок артерий головы и шеи или альвеолярного легочного кровотечения).

· После инфузии:

o Рекомендуется осуществлять наблюдение за пациентами по поводу возникновения инфузионных реакций в течение не менее 2 часов после инфузии лекарственного средства Лемтрада. За пациентами, у которых отмечаются клинические симптомы, свидетельствующие о развитии серьезного нежелательного явления, связанного по времени с инфузией (ишемии миокарда, геморрагического инсульта, расслоение стенок артерий головы и шеи или альвеолярного легочного кровотечения), необходимо осуществлять таких симптомов. При необходимости может быть целесообразно более длительное наблюдение (госпитализация). Необходимо проинформировать пациентов о вероятности более позднего возникновения ассоциированных с инфузиями реакций и проинструктировать их о необходимости сообщить врачу о своих симптомах и обратиться за соответствующей медицинской помощью.

Уровни тромбоцитов следует определять сразу же после инфузии в день 3 и 5 первого инфузионного курса, а также сразу после инфузии в день 3 любого из следующих курсов. В случае клинически значимой тромбоцитопении необходимо осуществлять наблюдение за пациентом до ее исчезновения. Следует учесть целесообразность направления пациента на лечение к гематологу.

Инфекции

В контролируемых клинических исследованиях PC длительностью до 2 лет инфекции возникали у 71% пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг, по сравнению с 53% пациентов, получавших подкожные инъекции интерферона бета 1a [IFNB-1a] (44 мкг 3 раза в неделю), и они были преимущественно легкой или средней степени тяжести. К инфекциям, которые у пациентов, получавших препарат Лемтрада, наблюдались чаще, чем у пациентов, получавших IFNB-1a, относились назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, оральный герпес, грипп и бронхит. Серьезные инфекции в контролируемых клинических исследованиях РС возникали у 2,7% пациентов, получавших препарат Лемтрада, по сравнению с 1% пациентов, получавших IFNB-1a. Серьезные инфекции в группе приема препарата Лемтрада включали аппендицит, гастроэнтерит, пневмонию, опоясывающий герпес и инфекцию зубов. Инфекции обычно имели типичную продолжительность и излечивались стандартными медикаментозными средствами.

Совокупная годовая частота инфекций составила 0,99 при медиане продолжительности периода наблюдения 6,1 года (с максимальным сроком наблюдения 12 лет) после первого применения препарата Лемтрада по сравнению с 1,27 в контролируемых клинических исследованиях.

В клинических исследованиях серьезные инфекции, вызванные вирусом ветряной оспы, в том числе первичная ветряная оспа и реактивация вируса ветряной оспы, у пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг, наблюдались чаще (0,4%), чем у пациентов, получавших IFNB-1a (0%). Также у пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг, регистрировались случаи (2%) инфекции шейки матки, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ), в том числе дисплазии шейки матки и аногенитальные бородавки. Пациенткам женского пола рекомендуется ежегодно выполнять скрининг на ВПЧ.

Цитомегаловирусные инфекции (ЦМВ), включая случаи реактивации ЦМВ, были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Лемтрада. Большинство случаев наблюдалось в течение 2 месяцев приема алемтузумаба. Перед началом терапии можно оценить иммунологическое (серологическое) состояние в соответствии с местными рекомендациями.

У пациентов, получавших лекарственное средство Лемтрада, отмечались случаи инфицирования, включая реактивацию вируса Эпштейна Барр (ВЭБ), тяжелые и иногда фатальные случаи гепатита, вызванного ВЭБ.

В контролируемых клинических исследованиях сообщалось о случаях туберкулеза у пациентов, получавших препарат Лемтрада или IFNB-1a. Случаи активного и латентного туберкулеза, в том числе несколько случаев диссеминированного туберкулеза, наблюдались у 0,3% пациентов, получавших препарат Лемтрада, чаще – в эндемичных по этому заболеванию регионах. До начала применения препарата у всех пациентов необходимо проверить наличие активной или неактивной (латентной) туберкулезной инфекции в соответствии с местными установками.

У пациентов, получавших препарат Лемтрада, регистрировались случаи листериоза/листериозного менингита, а как правило, в пределах 1 месяца после инфузии препарата Лемтрада. Для снижения риска инфекции пациентам, получающим препарат Лемтрада, необходимо избегать потребления мяса, которое не подвергалось кулинарной обработке или кулинарная обработка которого была недостаточной, мягких сыров и непастеризованных молочных продуктов в течение 2 недель до, во время и в течение по крайней мере 1 месяца после инфузии препарата Лемтрада.

В контролируемых клинических исследованиях РС поверхностные грибковые инфекции, особенно оральный и вагинальный кандидоз, у пациентов, получавших препарат Лемтрада, наблюдались чаще (12%), чем у пациентов, получавших IFNB-1a (3%).

Для пациентов с тяжелыми активными инфекциями следует отложить начало терапии препаратом Лемтрада до выздоровления. Пациентам, получающим препарат Лемтрада, следует проинструктировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекций.

Необходимо начать профилактическое применение перорального антигерпетического препарата с первого дня лечения Лемтрадом и продолжать его по меньшей мере в течение 1 месяца после каждого курса лечения. Во время клинических исследований пациентам назначался цикловир в дозе 200 мг дважды в сутки или эквивалентный препарат.

Препарат Лемтрада не предназначался для лечения РС одновременно с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами или после их применения. Как и при применении других иммуномодуляторов, необходимо учитывать потенциальное влияние комбинации этих препаратов на иммунную систему пациента при рассмотрении вопроса о назначении препарата Лемтрада. Одновременное применение Лемтрада с любыми такими препаратами может увеличивать риск иммуносупрессии.

Отсутствуют данные относительно связи между применением препарата Лемтрада и реактивацией вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС), поскольку пациенты с признаками активной или хронической инфекции, вызванной этими вирусами, исключались из клинических исследований. Следует рассмотреть возможность проведения скрининга среди пациентов с высоким риском инфекции ВГВ и/или ВГС до начала применения Лемтрада, а при назначении Лемтрада пациентам, которые были идентифицированы как носители ВГВ и/или ВГС, следует соблюдать осторожность, поскольку эти пациенты могут иметь повышенный риск развития необратимого поражения печени, связанного с потенциальной реактивацией вируса в результате уже существующего у них состояния инфицированности вирусом.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о редких случаях ПМЛ (в том числе летальных) у пациентов с РС после лечения алемтузумабом. Пациентов, получающих алемтузумаб, следует контролировать наличие признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Фактором риска, имеющего особое значение, является предварительная иммуносупрессивная терапия, в частности, другие методы лечения РС с известными факторами риска возникновения ПМЛ.

До появления клинических признаков или симптомов наличие ПМЛ можно предположить по результатам МРТ. Перед начальной и повторной терапией алемтузумабом необходимо произвести МРТ-сканирование и оценить его результаты на наличие признаков ПМЛ. В случае необходимости следует проводить дальнейшие исследования, в частности анализ спинномозговой жидкости на наличие ДНК JC-вируса, и повторные неврологические исследования. Врачу следует особо отметить симптомы, указывающие на ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует рекомендовать сообщить родным или ухаживающим за ними об их лечении, ведь они могут заметить такие симптомы, о которых пациент не знает. У всех пациентов с РС, применяющих алемтузумаб и имеющих неврологические симптомы и/или признаки очаговых поражений мозга на МРТ, следует рассмотреть ПМЛ как дифференциальный диагноз.

При установлении диагноза ПМЛ лечение алемтузумабом нельзя начинать или возобновлять.

Острый акалькулезный холецистит

Препарат Лемтрада может увеличивать риск развития острого акалькулезного (без формирования камней) холецистита. В контролируемых клинических исследованиях у 0,2% пациентов с РС, получавших препарат Лемтрада, развился острый акалькулезный холецистит по сравнению с 0% пациентов, получавших IFNB-1a. В ходе послерегистрационного применения препарата поступали сообщения о дополнительных случаях острого акалькулезного холецистита у пациентов, получавших препарат Лемтрада. Время до появления симптомов варьировало от менее чем 24 часов до 2 месяцев после инфузии препарата Лемтрада. Большинство пациентов получали консервативное лечение антибиотиками и поправились без хирургического вмешательства, хотя у некоторых пациентов была выполнена холецистэктомия. К симптомам острого акалькулезного холецистита относятся боль в животе, болезненность при пальпации живота, повышение температуры тела, тошнота и рвота. Острый акалькулезный холецистит является состоянием, которое может ассоциироваться с высокой заболеваемостью и смертностью при отсутствии ранней диагностики и лечения. При подозрении на острый акалькулезный холецистит необходимо безотлагательно провести оценку состояния пациента и назначить правильное лечение.

Злокачественные заболевания

Как и при применении других иммуномодуляторов, необходимо соблюдать осторожность в начале лечения препаратом Лемтрада пациентов с предварительно существующими и/или текущими злокачественными заболеваниями. Пока неизвестно, обусловливает ли применение Лемтрада повышенный риск развития злокачественных заболеваний щитовидной железы, поскольку аутоиммунные реакции со стороны щитовидной железы сами по себе могут быть фактором риска развития злокачественных заболеваний щитовидной железы.

Контрацепция

У мышей во время гестации и после рождения потомства наблюдалось проникновение Лемтрада через плаценту и потенциальная фармакологическая активность. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные контрацептивные средства во время лечения и в течение 4 месяцев после курса лечения Лемтрадом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Вакцины

Рекомендуется, чтобы пациенты завершили все процедуры по иммунизации, необходимые по местным требованиям, не позднее чем за 6 недель до начала терапии препаратом Лемтрада. Способность организма к иммунному ответу на любые вакцины после лечения препаратом Лемтрада не изучалась.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после курса лечения Лемтрадом не изучалась формально в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с РС, поэтому такие вакцины не следует назначать пациентам с РС, которые недавно получали курс лечения Лемтрадом.

Анализы на наличие антител к вирусу ветряной оспы/вакцинация против вируса ветряной оспы. Как и при применении любого иммуномодулирующего лекарственного средства, перед началом курса лечения препаратом Лемтрада у пациентов, не болевших ветряной оспой и не вакцинировавшихся против вируса ветряной оспы (ВВВ), необходимо выполнить анализ по определению антител к ВОВ. У пациентов с отрицательными результатами анализов на такие антитела следует рассмотреть возможность выполнения вакцинации против ВОВ перед началом лечения Лемтрадом. Чтобы обеспечить полный эффект вакцинации против ВОВ, лечение Лемтрадом следует отложить на срок 6 недель после вакцинации.

Рекомендуемые лабораторные анализы для мониторинга пациентов

Клинические обследования и лабораторные анализы следует выполнять с регулярной частотой до истечения срока по крайней мере 48 месяцев после последнего курса лечения препаратом Лемтрада с целью мониторинга ранних признаков аутоиммунных заболеваний:

· развернутый анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, определение уровней трансаминаз в сыворотке крови и определение уровней креатинина в сыворотке крови (перед началом лечения препаратом и ежемесячно в дальнейшем);

· общий анализ мочи с микроскопией осадка мочи (перед началом лечения препаратом и ежемесячно в дальнейшем);

· анализ оценки функции щитовидной железы, например определение уровня тиреотропного гормона (перед началом лечения препаратом и каждые 3 месяца в дальнейшем).

Информация о применении алемтузумаба до получения торговой лицензии на препарат Лемтрада за пределами исследований, спонсируемых компанией

Нижеследующие нежелательные реакции были идентифицированы до регистрации препарата Лемтрада, при применении алемтузумаба для лечения В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза (В-ХЛЛ), а также для лечения других расстройств, как правило, в более высоких дозах (например, 30 мг) и с большей частотой введения препарата, чем рекомендовано для лечения РС. Поскольку эти реакции сообщалось в добровольном порядке, а популяция пациентов была неопределенной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением алемтузумаба.

Аутоиммунное заболевание

У пациентов, получавших алемтузумаб, регистрировались аутоиммунные расстройства, такие как нейтропения, гемолитическая анемия (в том числе один летальный случай), гемофилия, заболевания с образованием анти-БМК и заболевания щитовидной железы. У пациентов без РС, получавших алемтузумаб, регистрировались серьезные и иногда летальные аутоиммунные расстройства, такие как аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Гийена-Барре и хроническая воспалительная демиелинонизирующая поли. У онкологических пациентов, получавших алемтузумаб, регистрировались случаи получения положительных результатов теста Кумбса. У одного онкологического пациента, получавшего алемтузумаб, была зарегистрирована летальная реакция «трансплантат против хозяина», ассоциированная с трансфузией.

Ассоциированные с инфузиями реакции

У пациентов без РС, получавших алемтузумаб в более высоких дозах и с большей частотой введения препарата, чем при РС, наблюдались серьезные и иногда летальные АИР, в том числе бронхоспазм, гипоксия, синкопе, легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, дыхание, инфаркт миокарда, аритмии, острая сердечная недостаточность и останов сердца. Также сообщалось о случаях возникновения тяжелой анафилаксии и других реакций гиперчувствительности, в том числе анафилактического шока и ангионевротического отека.

Инфекционные и паразитарные заболевания

У пациентов без РС, получавших алемтузумаб в более высоких дозах и с большей частотой введения препарата, чем при РС, наблюдались серьезные и иногда летальные вирусные, бактериальные, протозойные и грибковые инфекции, в том числе вызванные реактивацией латентных инфекций. У пациентов с B-ХЛЛ, как при применении алемтузумаба, так и без него, наблюдались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Частота возникновения ПМЛ у пациентов с В-ХЛЛ, получавших алемтузумаб, была не выше фоновой частоты.

Со стороны крови и лимфатической системы

У пациентов без РС наблюдались тяжелые геморрагические реакции.

Со стороны сердца

У пациентов без РС, получавших алемтузумаб и ранее лечившихся потенциально кардиотоксическими средствами, наблюдались случаи развития застойной сердечной недостаточности, кардиомиопатии и снижения фракции выброса.

Лимфопролиферативные расстройства, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр

За пределами исследований, спонсируемых компанией, наблюдались случаи лимфопролиферативных расстройств, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр.

Препарат лемтрада содержит натрий и калий.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль калия (39 мг) на одну инфузию, то есть оно практически не содержит калия.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну инфузию, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста

Приблизительно через 30 дней после каждого курса терапии концентрации препарата в сыворотке крови были низкими или не выявлялись. Учитывая это, женщины с репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства во время курса лечения Лемтрада и в течение 4 месяцев после каждого курса лечения.

Беременность

Данные по применению алемтузумаба беременным женщинам ограничены. Препарат Лемтрада следует назначать беременным женщинам исключительно в случаях, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода.

Известно, что IgG человека проникает через плацентарный барьер; алемтузумаб также может проникать через плацентарный барьер и поэтому может обусловливать риск для плода. В ходе исследований на животных было показано токсическое действие на репродуктивную функцию (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»). Неизвестно, может ли алемтузумаб нанести вред плоду при применении беременным женщинам или может ли он влиять на репродуктивную функцию.

Заболевание щитовидной железы (см. подраздел «Нарушения со стороны щитовидной железы») обуславливает особые риски у беременных женщин. Без лечения гипотиреоза во время беременности отмечается повышенный риск выкидышей и нарушений развития плода, таких как задержка умственного развития и карликовость. У женщин с болезнью Грейвса антитела к рецепторам тиреотропного гормона беременной могут попадать к плоду, развивающемуся внутриутробно, и приводить к транзиторной болезни Грейвса у новорожденного ребенка.

Грудное вскармливание

Алемтузумаб обнаруживали в молоке самок мышей во время лактации и в организме их помета.

Неизвестно, экскретируется ли алемтузумаб в грудное молоко человека. Риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, исключить нельзя. В связи с этим грудное вскармливание следует прекратить во время каждого курса лечения Лемтрадом и в течение 4 месяцев после последней инфузии каждого курса лечения. Однако польза от переданного через грудное молоко иммунитета может перевешивать риски потенциального попадания алемтузумаба в организм новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Фертильность

Соответствующие клинические данные по безопасности влияния Лемтрада на фертильность отсутствуют. В одном субисследовании, в котором приняли участие 13 пациентов мужского пола, получавших препарат Лемтрада (в дозе или 12 мг или 24 мг), не было обнаружено никаких доказательств аспермии, азооспермии, стойкого снижения числа сперматозоидов, нарушений подвижности сперматозоидов или нарушений. сперматозоидов.

Известно, что белок CD52 присутствует в тканях репродуктивных органов у людей и грызунов. Данные исследований на животных показали определенные эффекты препарата относительно фертильности у гуманизированных мышей (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»), однако потенциальное влияние на фертильность у людей во время периода применения препарата пока неизвестно ввиду доступных на сегодняшний день данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Лемтрад обуславливает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. У большинства пациентов возникают АИР, развивающиеся при введении препарата Лемтрада или в пределах 24 часов после этого. Некоторые АИР (например головокружение) могут временно влиять на способность пациента управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами, и поэтому необходимо соблюдать осторожность, пока эти явления не исчезнут.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Лемтрада следует начинать и проводить только под наблюдением невролога, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом (РС в больнице, где обеспечена возможность проведения интенсивной терапии).

При этом должны быть доступны специалисты и оборудование, необходимые для своевременной диагностики и медицинской помощи при нежелательных реакциях, особенно при ишемии миокарда и инфаркте миокарда, цереброваскулярных нежелательных реакциях, аутоиммунных состояниях и инфекциях.

Должны быть доступны средства для лечения синдрома высвобождения цитокинов, реакций гиперчувствительности и/или анафилактических реакций.

Пациентам, получающим лечение Лемтрадом, следует выдать Карту-памятку пациента и Рекомендации для пациента, а также предоставить информацию о рисках применения препарата Лемтрада (см. также Инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства).

Дозировка

Рекомендуемая доза алемтузумаба составляет 12 мг/сут и вводится путем внутривенной инфузии в 2 курсах начального лечения с применением еще 2 дополнительных курсов лечения при необходимости.

Начальное лечение в 2 курсах

· Первый курс лечения: 12 мг/сут в течение 5 последовательных дней (общая доза - 60 мг).

· Второй курс лечения: 12 мг/сут в течение 3 последовательных дней (общая доза - 36 мг), которые вводятся через 12 месяцев после первого курса лечения.

При необходимости может быть рассмотрена целесообразность применения еще до 2 дополнительных курсов лечения (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакодинамика»)

· Третий или четвертый курс: 12 мг/сут в течение 3 последовательных дней (общая доза – 36 мг), которые вводятся через 12 месяцев после предыдущего курса лечения (см. разделы «Фармакологические свойства / Фармакодинамика», «Показания»).

Если доза была пропущена, ее нельзя вводить в тот же день, что и запланированную на этот день дозу.

Наблюдение за пациентами

Лечение препаратом рекомендуется осуществлять с применением 2 начальных курсов лечения и при необходимости до 2 дополнительных курсов лечения (см. подраздел «Дозировка»), при этом за состоянием пациентов необходимо наблюдать для оценки безопасности от начала лечения препаратом и в течение по крайней мере 48 месяцев после последней инфузии. второго курса лечения. Если назначается дополнительный третий или четвертый курс лечения, следует продолжить наблюдение для оценки безопасности в течение, по крайней мере, 48 месяцев после последней инфузии препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Премедикация

Пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами непосредственно перед введением Лемтрада в каждый из первых 3 дней любого курса лечения препаратом. Во время клинических исследований пациенты получали премедикацию метилпреднизолоном в дозе 1000 мг в первые 3 дня каждого курса лечения Лемтрадом.

Также может быть рассмотрена возможность премедикации антигистаминными и/или антипиретическими препаратами перед введением Лемтрада.

Всем пациентам необходимо назначить пероральные средства для профилактики герпеса, прием которых начинается в первый день каждого курса лечения и продолжается в течение минимум 1 месяца после окончания лечения Лемтрада (см. также раздел «Особенности применения / Инфекции»). Во время клинических исследований пациентам назначался ацикловир в дозе 200 мг дважды в сутки или эквивалентный препарат.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

В клинические исследования этого препарата не включали пациентов старше 61 года. На сегодняшний день не установлено, наблюдаются ли у этих пациентов какие-либо различия в ответе на препарат по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Почечная или печеночная дисфункция

Препарат Лемтрада не изучался у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения Лемтрада детям с РС в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Значительный опыт применения алемтузумаба детям от рождения до менее 10 лет для лечения рассеянного склероза отсутствует. Данные на этот счет отсутствуют.

Способ применения и дозы

Препарат Лемтрада следует разводить непосредственно перед инфузией. Разбавленный раствор вводится путем внутривенной инфузии продолжительностью около 4 часов.

Инструкции по разведению этого лекарственного средства перед введением приведены в разделе «Особые меры предосторожности».

Дети. Безопасность и эффективность применения Лемтрада детям с РС в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Значительный опыт применения алемтузумаба детям от рождения до 10 лет для лечения рассеянного склероза отсутствует. Данные на этот счет отсутствуют.

Передозировка

В контролируемых клинических исследованиях 2 пациента с РС случайно получили до 60 мг препарата Лемтрада (т. е. полную дозу для начального курса лечения) в одной инфузии и у них возникли серьезные реакции (головная боль, сыпь, а также либо артериальная гипотензия, либо синусовая тахикардия). Дозы препарата Лемтрада выше, чем оценивались в клинических исследованиях, могут увеличивать интенсивность ассоциированных с инфузиями нежелательных реакций и/или иммунных эффектов препарата.

Антидот для лечения передозировки алемтузумабом неизвестен. Лечение состоит в отмене этого лекарственного средства и назначении поддерживающей терапии.

Побочные реакции

Сводный профиль безопасности по результатам клинических исследований. Популяция пациентов, которая использовалась для оценки безопасности в совокупном анализе данных клинических исследований РС с медианой продолжительности наблюдения 6,1 года (и максимальным сроком наблюдения 12 лет), составляла в общей сложности 1486 пациентов, получавших препарат Лемтрада (в дозе 12 мг или 24 мг ), что обеспечило 8635 пациенто-лет наблюдения для оценки безопасности.

Наиболее важными нежелательными реакциями являются аутоиммунные реакции (ИТП, нарушения со стороны щитовидной железы, нефропатии, цитопении), АИР и инфекции (см. «Особенности применения»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении препарата Лемтрада (наблюдавшихся у ≥ 20% пациентов) были сыпь, головная боль, пирексия и инфекции дыхательных путей.

Табличный список нежелательных реакций. Нижеследующая таблица 3 составлена на основе сводных данных по безопасности, полученных от всех пациентов, которым применяли препарат Лемтрада в дозе 12 мг, по результатам всех доступных данных наблюдения в рамках клинических исследований. Нежелательные реакции перечислены в соответствии с категориями «Система-Орган-Класс» (SOC) и предпочтительными терминами Медицинский словарь для регуляторной деятельности (MedDRA). Частота развития нежелательных явлений определялась с учетом следующих условий: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 3

Нежелательные реакции, которые наблюдались в исследованиях 1, 2, 3 и 4 у пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг, и в ходе послерегистрационного наблюдения

Система-Орган-Класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, инфекция, вызванная вирусом герпеса .	Инфекции, вызванные вирусом ветряной оспы 2 , инфекции нижних дыхательных путей, гастроэнтерит, оральный кандидоз, вульвовагинальный кандидоз, грипп, инфекция уха, пневмония, вагинальная инфекция, инфекция зуба	Онихомикоз, гингивит, грибковая инфекция кожи, тонзиллит, острый синусит, флегмона, туберкулез, цитомегало-вирусные инфекции	Листериоз/листериозный менингит, инфекция (включая реактивацию) вируса Эпштейна – Барр (ВЭБ)
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы)	Папиллома кожи
Со стороны крови и лимфатической системы	Лимфопения, лейкопения, в том числе нейтропения	Лимфаденопатия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения, анемия, понижение гематокрита, лейкоцитоз	Панцитопения, гемолитическая анемия, приобретенная гемофилия А	Гемофа-гоцитарный лимфогис-тиоцитоз (ГЛГ), тромбо-тическая тромбо-цитопеническая пурпура (ТТП)
Со стороны иммунной системы	Синдром высвобождения цитокинов*, гиперчувствительность (в том числе анафилаксия)*	Саркоидоз
Эндокринные расстройства	Базедовая болезнь, гипертиреоз, гипотиреоз	Аутоиммунный тиреоидит (в том числе подострый тиреоидит), зоб, положительные результаты анализа на антитела к компонентам щитовидной железы
Метаболические и алиментарные нарушения	Снижение аппетита
Со стороны психики	Бессонница*, тревога, депрессия
Со стороны нервной системы	Головная боль*	Рецидив РС, головокружение*, гипестезия, парестезия, тремор, дисгевзия*, мигрень*	Нарушение чувствительности, гиперестезия, головная боль напряжения	Геморрагический инсульт**, расслоение стенок артерий головы и шеи**
Со стороны органов зрения	Конъюнктивит, эндокринная офтальмопатия, нечеткость зрения	Диплопия
Со стороны органов слуха и равновесия	Вертиго	Боль в ушах
Со стороны сердца	Тахикардия*	Брадикардия*, усиленное сердцебиение*	Фибрилляция предсердий*	Ишемия миокарда**, инфаркт миокарда**
Со стороны сосудов	Гиперемия*	Артериальная гипотензия*, артериальная гипертензия*
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Одышка*, кашель, носовое кровотечение, икота, боли в ротоглотке, бронхиальная астма	Чувство сжатия в горле*, раздражение горла, пневмонит	Альвеолярное легочное кровотечение**
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота*	Боль в животе, рвота, диарея, диспепсия*, стоматит	Запор, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, кровоточивость десен, сухость во рту, дисфагия, желудочно-кишечные расстройства, гематохезия
Гепатобили-арные расстройства	Повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы	Холецистит (в том числе акалькулезный холецистит и острый акалькулезный холецистит)	Аутоиммунный гепатит, гепатит (ассоциированный с инфекцией вируса Эпштейна - Барр (ВЭБ))
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Крапивница*, сыпь*, зуд*, генерализованная сыпь*	Эритема*, экхимоз, алопеция, гипергидроз, акне, очаги поражения кожи, дерматит	Пузыри, ночная потливость, отек лица, экзема
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия, мышечная слабость, артралгия, боли в спине, боли в конечностях, мышечные спазмы, боли в шее, мышечно-скелетная боль	Скованность опорно-двигательного аппарата, дискомфорт в конечностях
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Протеинурия, гематурия	Нефролитиаз, кетонурия, нефропатия (в том числе заболевания с образованием анти-БМК)
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Меноррагия, нерегулярные менструации	Дисплазия шейки матки, аменорея
Общие расстройства и реакции в месте применения препарата	Пирексия*, повышенная утомляемость*, озноб*	Дискомфорт в грудной клетке*, боль*, периферические отеки, общая слабость, гриппоподобное заболевание, общее недомогание, боль в месте инфузии
Изменения по результатам обследований	Повышение уровня креатинина в крови	Снижение массы тела, увеличение массы тела, уменьшение содержания эритроцитов, положительные результаты бактериального теста, повышение уровня глюкозы в крови, увеличение среднего объема эритроцитов
Травмы, отравления и процедурные осложнения	Ушиб, связанный с инфузиями реакции

¹ К инфекциям, вызванным вирусом герпеса, относятся (по терминам, имеющим преимущество): оральный герпес; простой герпес; генитальный герпес; инфекция, вызванная вирусом герпеса; простой генитальный герпес; герпетический дерматит; простой офтальмогерпес; положительные результаты серологического анализа на простой герпес

² К инфекциям, вызванным вирусом ветряной оспы, относятся (по терминам, имеющим преимущество): опоясывающий герпес; кожный распространенный опоясывающий герпес; опоясывающий офтальмогерпес; офтальмогерпес; нейроинфекция, вызванная вирусом опоясывающего герпеса; менингит, вызванный вирусом опоясывающего герпеса.

Описание нежелательных реакций. Термины, обозначенные звездочкой (*) в таблице 3, включают нежелательные реакции, о которых сообщали как об ассоциированных с инфузиями реакции.

Термины, отмеченные двумя звездочками (**) в таблице 3, включают нежелательные реакции, которые наблюдались в послерегистрационный период и которые в большинстве случаев начинались в пределах 1-3 дней после инфузии препарата Лемтрада после введения любой его дозы в ходе курса лечения.

Нейтропения

Сообщалось о случаях тяжелой (в том числе летальной) нейтропении, которая возникала в течение 2 месяцев после инфузии препарата Лемтрада.

Профиль безопасности по результатам длительного последующего наблюдения. По своему типу нежелательные реакции, в том числе по своей серьезности и тяжести, которые наблюдались у пациентов групп лечения препаратом Лемтрада по результатам всех доступных данных дальнейшего наблюдения, в том числе у пациентов, получавших дополнительные курсы лечения препаратом, были подобны нежелательным реакциям. наблюдавшиеся в исследованиях с активным контролем. Частота АИР во время первого курса лечения препаратом была выше по сравнению со следующими курсами.

У пациентов, за которыми продолжали наблюдение после контролируемых клинических исследований и не получавших никаких дополнительных курсов лечения препаратом Лемтрада после начальных 2 курсов лечения, частота (количество событий на пациенто-год) большинства нежелательных реакций в течение лет 3-6 была сравнима с такой частотой в течение лет 1 и 2 или ниже ее. Частота нежелательных реакций со стороны щитовидной железы была самой высокой в течение третьего года и в дальнейшем снижалась.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях.

Это лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности

Концентрат : 3 года.

Разведенный раствор : продемонстрировано, что готовый к использованию препарат остается химически и физически стабильным в течение 8 часов при температуре 2-8 °C. С микробиологической точки зрения препарат рекомендуется использовать немедленно. Если он не используется сразу, пользователь отвечает за сроки и условия его хранения до начала использования, которые не должны превышать 8 часов при температуре 2-8 °C, при обеспечении защиты от света.

Условия хранения

Хранить в холодильнике (при 2-8 °C). Не замораживать. Не стряхивать. Хранить флакон во внешней картонной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте и вне их зрения.

Несовместимость

Исследования совместимости не проводились, поэтому не рекомендуется смешивать это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Особые меры безопасности».

Упаковка

№1: по 1,2 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

1) ЮРОЭЙПИАЙ ЮКЕЙ ЛИМИТЕД.

2) Джензайм Ирланд Лимитед.

Адрес

1) 37 ХОЛЛАНДС РОУД, ХАВЕРХИЛ, СВ9 8PU, Великобритания.

2) ИДА Индастриал Парк, Олд Килмеаден Роуд, Ватерфорд, Ирландия.

Заявитель

ООО «Санофи-Авентис Украина», Украина.

Местонахождение заявителя.

Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины