ЭРЛОТИНИБ АЛКАЛОИД

Состав

Действующее вещество: erlotinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотиниб 100 мг или 150 мг (в форме эрлотиниба гидрохлорида);

Другие составляющие : лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая и кальция гидрофосфат безводный; натрия крахмалгликолят; кремния диоксид коллоидный безводный; целлюлоза микрокристаллическая; натрия лаурилсульфат; магния стеарат;

Пленочная оболочка: гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), макрогол.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки с риской с обеих сторон, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с отпечатком «Е90В» с одной стороны и «100» с другой;

Таблетки 150 мг: круглые двояковыпуклые таблетки с риской с обеих сторон, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с отпечатком «Е90В» с одной стороны и «150» с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. Эрлотиниб.

Код ATX L01EB02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эрлотиниб – ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста/рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб приводит к выраженному угнетению внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста и гибели клеток. Мутации EGFR могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферационных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокировки EGFR-опосредованной передачи сигналов в таких положительных на мутацию опухолях EGFR объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания аденозинтрифосфата (АТФ) в мутированном домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток путем природного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR, наблюдается регрессирование опухолей.

Фармакокинетика

Всасывание. Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается через 4 ч после перорального приема. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата, составляющую 59%. Экспозиция после приема внутрь может повышаться под влиянием пищи.

Деление. Эрлотиниб имеет средний объем распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с немелкоклеточным раком легких [НИКРЛ] и 1 с раком гортани), принимавших эрлотиниб в дозе 150 мг/сут, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день лечения, содержали в ткани эрлотини в среднем в концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в среднем 63% (диапазон от 5 до 161%) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в среднем опухоли в концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует общему среднему значению 113% (диапазон 88–130%) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы составляет около 95%. Эрлотиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).

Метаболизм. Эрлотиниб метаболизируется в печени под влиянием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3А4, в меньшей степени CYP1А2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под влиянием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболизме эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических анализах in vitro и на моделях опухолей in vivo . Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих

Вывод. Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90%), почками – небольшое количество перорально принятой дозы (приблизительно 9%). Менее 2% перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении эрлотиниба в виде монотерапии показал, что средний мнимый клиренс составляет 4,47 л/ч с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время достижения плазматической концентрации в равновесном состоянии составит примерно 7–8 дней.

Фармакокинетика в особых популяциях больных. По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимой зависимости между прогнозируемым воображаемым клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба коррелировала с такими показателями у пациентов, как концентрация общего билирубина в сыворотке крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курение в настоящее время. Увеличение концентраций общего билирубина в сыворотке крови и AAG ассоциировалось со снижением клиренса эрлотиниба. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг некурящим пациентам и курящим курящим в настоящее время. Среднее геометрическое максимальной концентрации (Cmax) составило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, а среднее соотношение у некурящих и у курильщиков — 65,2 % (95 % доверительный интервал [ДИ]: 44,3–95,9;р = 0,031). Среднее геометрическое AUC0–inf составило 18726 нг ч/мл у некурящих и 6718 нг ч/мл у курящих со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7–54,3; г в настоящее время с немелкоклеточным раком легких минимальная равновесная плазматическая концентрация составляла 0,65 мкг/мл (n = 16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, которые курили ранее / у некурящих (1,28 мкг) /мл, n = 108. Это сопровождалось увеличением плазматического клиренса эрлотиниба на 24%.

В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с НИОКРЛ, куривших во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональный рост экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы препарата от 150 мг до максимальной переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазматическая концентрация после приема дозы 300 мг у курящих в этом исследовании равнялась 1,22 мкг/мл (n = 17). См. раздел См. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Учитывая результаты фармакокинетических исследований, курящим рекомендуется прекратить курить во время приема препарата эрлотиниба, поскольку иначе возможно уменьшение плазматической концентрации препарата.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11%.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что коварианты, влияющие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариант обнаружен не был. Одновременный прием гемцитабина не оказывает влияния на плазматический клиренс эрлотиниба.

Дети. Специальные исследования с участием детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста. Специальных исследований с участием пожилых пациентов не проводилось.

Нарушение функции печени . Выведение эрлотиниба происходит в основном через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (оценка 7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) средние геометрические значения AUC0–t и Cmax эрлотиниба составляли 27000 нг∗год/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с нг /мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это отличие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушение функции почек . Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах – менее 9% однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь не наблюдалась между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина

Показания

Немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ).

Применять в качестве первой линии лечения для пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с EGFR-активирующими мутациями.

Лекарственное средство Эрлотиниб Алкалоид также показано для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НИКРЛ) с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Лекарственное средство Эрлотиниб Алкалоид также показано для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких после неэффективного применения по меньшей мере одной предварительной схемы химиотерапии. Пациентам с опухолями без EGFR-активирующих мутаций лекарственное средство Эрлотиниб Алкалоид показано, когда другие варианты лечения не подходят для применения.

При назначении лекарственного средства Эрлотиниб Алкалоид следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимущества выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрированы у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы.

Применять для лечения метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

При назначении лекарственного средства Эрлотиниб Алкалоид следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью.

Преимущества выживаемости не были продемонстрированы у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы.

Противопоказания

Гиперчувствительность к эрлотинибу или любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP

Эрлотиниб представляет собой мощный ингибитор CYP1A1 и умеренный ингибитор CYP3А4 и CYP2С8, а также мощный ингибитор глюкуронизации UGT1A1 in vitro .

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) существенно увеличивалась на 39%, а максимальная концентрация (Cmax) статистически достоверно не изменялась. Подобным образом, AUC и Cmax активного метаболита увеличивались на 60% и 48% соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу можно уменьшить.

Предыдущее лечение или сопутствующее применение эрлотиниба не приводило к изменению клиренса прототипичных субстратов CYP3A4 – мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24%. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2С8 паклитаксела при одновременном применении. В этой связи значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронизации может вызывать взаимодействие с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводимыми исключительно с помощью этого метаболического пути. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронизации (например синдром Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

У человека эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны взаимодействия с действующими веществами, метаболизируемыми под влиянием этих ферментов или их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально дважды в сутки в течение 5 дней) – мощным ингибитором CYP3A4 – привел к росту экспозиции эрлотиниба (на 86% AUC и на 69% Cmax). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата эрлотиниба с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицина, кларитромицина. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу эрлотиниба.

Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) – мощного индуктора CYP3A4 – приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. При одновременном применении рифампицина с однократной дозой 450 мг эрлотиниба средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5% после однократного приема эрлотиниба в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения эрлотиниба и индукторов CYP3А4. Если пациент нуждается в сопутствующем лечении эрлотинибом и мощным индуктором CYP3A4 (таким как рифампицин), следует рассмотреть вопрос о повышении дозы эрлотиниба до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента с точки зрения безопасности (в том числе по функции почек, печени и уровню электро крови). При хорошей переносимости в течение более 2 нед дозу эрлотиниба можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, содержащие зверобой препараты). Применение этих средств в сочетании с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина.

Отмечено увеличение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе частные случаи с летальным исходом, при применении препарата эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. У пациентов, получающих антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины

При комбинированном применении эрлотиниба и статинов повышается риск возникновения статининдукированной миопатии, в том числе редко наблюдаемого рабдомиолиза.

Курящие пациенты

Результаты исследований фармакокинетического взаимодействия у некурящих пациентов и курящих на данный момент показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8, 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам следует советовать прекратить курить до начала лечения препаратом эрлотиниба в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. В исследовании CURRENTS не было получено данных в пользу применения активным курильщикам более высокой дозы эрлотиниба 300 мг по сравнению с рекомендуемой дозой 150 мг. Данные по безопасности были сравнимы для доз 300 и 150 мг; однако наблюдалось существенное повышение частоты сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получающих более высокие дозы эрлотиниба (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующего вещества Р-гликопротеина. Одновременное применение эрлотиниба и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведению эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности токсического воздействия на центральную нервную систему, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) уменьшались на 46% и 61% соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 33% и 54% соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приеме с такими препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда препарат эрлотиниба назначался за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались только на 15% и 17% соответственно. Воздействие антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучалось, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, следует избегать комбинированного применения эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении эрлотиниба эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозы эрлотиниба. Если назначается ранитидин, его прием следует чередовать с приемом препарата эрлотиниба: препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин

В ходе исследования Ib фазы не выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни существенного влияния эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0-48 на 10,6%. Несмотря на статистическую достоверность, считается, что величина этой разницы не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин

Капецитабин может повышать концентрацию эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и приграничное увеличение Cmax по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

Учитывая механизм действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, включая бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в том числе эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют некоторые клинические данные и результаты доклинических исследований, которые показали деградацию EGFR под влиянием протеаса.

Особенности применения

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR)

При решении вопроса о применении препарата эрлотиниба в качестве первой линии или в качестве поддерживающего лечения по поводу местнораспространенного или метастатического НИКРЛ важно определить статус мутации EGFR.

Согласно местной медицинской практике следует применять валидированный, надежный и чувствительный тест с заданным пределом положительности и продемонстрированной полезностью в определении статуса мутации EGFR с использованием ДНК опухоли из образца ткани или свободно циркулирующей ДНК (вц-ДНК) из образца крови (плазмы).

Если применяется тест вц-ДНК на основе плазмы и результаты активирующих мутаций являются отрицательными, по возможности следует провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ошибочно отрицательных результатов теста на основе плазмы.

Применение курящим пациентам

Курильщикам нужно советовать прекратить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, клинически значима (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Интерстициальное заболевание легких

Случаи явлений, подобных интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ-подобные явления), включая явления с летальным исходом, нечасто наблюдались у больных с немелкоклеточным раком легких, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавшими лечение эрлотинибом. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составляла 0,8% в каждой группе. По данным метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НИОКРЛ (за исключением исследований фазы I и фазы II с одной группой в связи с отсутствием контрольных групп), частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 0,9% в группах применения эрлотиниба и 0,4% в контрольных группах В исследовании рака поджелудочной железы при применении в комбинации с гемцитабином частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у больных с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб и гемцитабин, составляла 2,5% по сравнению с 0,4% в группе пациентов, получавших гемцитабин и. Сообщенные диагнозы у пациентов, у которых заподозрили ИЗЛ-подобные явления, включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легкий, острый респиратор веолит. Симптомы возникали через несколько дней – через несколько месяцев после начала терапии эрлотинибом. Часто имелись искажающие или благоприятные факторы, такие как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, фоновое паренхиматозное заболевание легких, метастатическое поражение легких или инфекция легких. Высшая частота ИЗЛ (около 5% с уровнем смертности 1,5%) наблюдается у пациентов — участников исследований, проводившихся в Японии.

У пациентов с острым началом новых и/или прогрессирующих симптомов со стороны легких непонятного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) лечение эрлотинибом необходимо прекратить до диагностического обследования. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, нужно тщательно мониторировать вероятное развитие ИЗЛ-подобной токсичности. В случае развития ИЗЛ следует отменить применение эрлотиниба и, если нужно, начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась у около 50% пациентов, получавших лечение эрлотинибом. При возникновении тяжелой или умеренной диареи следует назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях необходимо снизить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающейся дегидратацией, лечение эрлотинибом следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Изредка сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Некоторые случаи были обусловлены тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, в то время как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. В случаях более тяжелой или устойчивой диареи или при других состояниях, приводящих к дегидратации, прежде всего в группах пациентов с отягощающими факторами (особенно при одновременном применении химиотерапии или других препаратов, при наличии симптомов или заболеваний или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), лечение эрлотинибом следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность

На фоне применения эрлотиниба изредка сообщалось о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальной). К факторам, осложняющим интерпретацию, относятся ранее имеющиеся заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у этой категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии тяжелых изменений со стороны функции печени лечение эрлотинибом следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение эрлотинибом не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, принимающие эрлотиниб, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается нечасто (в том числе частные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и/или химиотерапию на основе таксанов, а также у пациентов с пептической язвой или дивертикулярной болезнью. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение эрлотинибом следует отменить окончательно (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллезные и эксфолиативные поражения кожи

Сообщалось о буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражениях кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение эрлотинибом временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллезным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование по кожным инфекциям и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями по лечению.

Со стороны органов зрения

Пациенты, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение таких состояний, как воспаление глаз, слезотечение, светочувствительность, помрачение зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение эрлотинибом отменяют временно или окончательно. При установлении диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения эрлотинибом. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе эрлотиниб следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения эрлотиниба наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, в то время как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышению его токсичности. Следует избегать одновременного применения эрлотиниба с лекарственными средствами этих типов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Другие формы взаимодействия

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, следовательно, биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приеме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема эрлотиниба и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидов неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении эрлотиниба эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозы эрлотиниба.

Вспомогательные вещества

Таблетки содержат лактозу, поэтому не следует применять пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в бытовые отходы и выливать в сточные воды. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет достаточных данных по применению эрлотиниба беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родовых аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку во время исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять надежные методы контрацепции при лечении препаратом эрлотиниба не менее 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Исследования влияния препарата эрлотиниба на выработку молока или присутствие препарата в грудном молоке не проводились. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, матерям следует посоветовать избегать грудного вскармливания во время лечения эрлотинибом и не менее 2 недель после получения последней дозы.

Фертильность

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможность нежелательного воздействия на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводилось, однако применение эрлотиниба не ассоциируется с нарушениями умственной деятельности.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Эрлотиниб Алкалоид должен проводить врач, имеющий опыт применения противораковой терапии.

Немелкоклеточный рак легких

Необходимо провести анализ мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (см. раздел «Показания»).

Рекомендуемая доза эрлотиниба составляет 150 мг 1 раз в сутки не менее 1 часа до или через 2 часа после еды.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза эрлотиниба составляет 100 мг 1 раз в сутки не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после еды в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показания — рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4–8 недель лечения не появляются сыпи, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии эрлотинибом (см. раздел «Фармакодинамика»).

При необходимости коррекции дозу лекарственного средства следует уменьшать поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Нарушение функции печени

Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была схожа у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) и пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении эрлотиниба пациентам с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций необходимо снизить дозу эрлотиниба или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения эрлотиниба больным с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ/СГОТ [аспартатаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая оксалоацетиновая трансаминаза] и АЛТ/СГПТ [аланинаминотрансфераза оксалоацетиновая трансаминаза] верхний предел нормы]) не изучались. Не рекомендуется применять эрлотиниб пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства пациентам с нарушением функции почек не изучались (концентрация креатинина в 1,5 раза больше ВМН). Учитывая фармакокинетические данные, коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не необходима (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью применять эрлотиниб не рекомендуется.

Применение курящим пациентам

Было показано, что курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимальная переносимая доза эрлотиниба для больных с немелкоклеточным раком легких, курящих в настоящее время, составляет 300 мг. Не была продемонстрирована улучшенная эффективность дозы 300 мг во второй линии лечения после неэффективности химиотерапии в сравнении с рекомендованной дозой 150 мг у пациентов, продолжающих курить. Данные по безопасности доз 300 и 150 мг были сравнимы; однако у пациентов, получающих более высокую дозу эрлотиниба, наблюдалось существенное повышение частоты сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи. Лицам, продолжающим курить, рекомендуется прекратить курение (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба по зарегистрированным показаниям пациентам младше 18 лет не установлены. Применение эрлотиниба детям не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы

Пероральный прием эрлотиниба в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг пациентами с раком переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата дважды в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только через несколько дней. Согласно данным этих исследований, при превышении рекомендуемой дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, сыпь и, вероятно, повышение уровня печеночных аминотрансаминаз.

Лечение

При подозрении на передозировку лечения препаратом Эрлотиниб Алкалоид прекращают и проводят симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Оценка безопасности применения препарата эрлотиниба основывается на данных, полученных от более чем 1500 пациентов, получивших лечение по меньшей мере одной дозой эрлотиниба в режиме монотерапии (150 мг), и более 300 пациентов, получавших эрлотиниб в дозе 100 или 150 мг в ком.

Информация о распространенности побочных реакций по данным клинических исследований применения препарата эрлотиниба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена ниже согласно NCI-CTC («Общие токсикологические критерии» Национального института рака [США]). Зарегистрированные побочные реакции — это побочные реакции, которые возникали с частотой не менее 10% (в группе применения эрлотиниба) и чаще (≥3%) у пациентов, получавших лечение эрлотиниба, чем в группе сравнения.

Побочные реакции, возникающие в клинических исследованиях (см. ниже), приведены по системам органов (классификация MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]). Критерии, используемые для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Немелкоклеточный рак легких (применение препарата эрлотиниба в режиме монотерапии)

Первая линия лечения пациентов с мутациями EGFR

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность препарата эрлотиниба в первой линии лечения пациентов с НДРЛ и наличием мутаций, активирующих EGFR, была оценена у 75 пациентов; новых сигналов по безопасности у этих пациентов не наблюдалось.

Самыми частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение препаратом эрлотиниба в исследовании ML20650, были сыпь и диарея (любой степени, 80% и 57% соответственно), большинство из которых были 1/2 степени тяжести и не требовали вмешательства. Сыпь и диарея 3 степени тяжести наблюдались у 9% и 4% пациентов соответственно. Сыпь и диарея 4 степени тяжести не наблюдались. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1% пациентов. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с высыпанием и диареей требовалось 11% и 7% пациентов соответственно.

Поддерживающее лечение

В двух других двойно слепых, рандомизированных, плацебоконтролированных исследованиях ІІІ фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) препарат эрлотиниба применяли как поддерживающую терапию после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием в общей сложности 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НДКРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых сигналов безопасности идентифицировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом эрлотиниба в исследованиях ВО18192 и BO25460, были сыпь (BO18192: всех степеней - 49,2%, степени 3 - 6%; BO25460: всех степеней 3 - 5%) и диарея (BO18192: всех степеней - 20,3%, степени 3 - 1,8%; BO25460: всех степеней - 24,2%, степени 3 - 2,5%). Случаев сыпи и диареи 4 степени тяжести не наблюдалось ни в одном из этих исследований. Сыпь и диарея привели к досрочному прекращению терапии препаратом эрлотиниба в 1% и

Вторая и другие линии лечения

В рандомизированном двойно слепом исследовании BR.21 (лекарственное средство эрлотиниба применялось во второй линии терапии) наиболее частыми побочными реакциями были сыпь (75%) и диарея (54%), большинство из которых были 1 и 2 степени тяжести и проходили без вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались соответственно у 9% и 6% пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших препарат эрлотиниба, и каждая из этих реакций обусловила выбытие из исследования 1% пациентов и коррекции дозы у 6% и 1% пациентов соответственно. В исследовании BR.21 среднее время до возникновения сыпи составляло 8 дней, до начала диареи – 12 дней. В целом наблюдались эритематозные и папулопустулезные сыпи легкой или средней степени тяжести, которые возникали или усиливались на участках кожи, открытых для солнечного облучения.

Пациентам, которые бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и применять солнцезащитные средства (например, минераловсодержащие).

Рак поджелудочной железы (одновременное применение эрлотиниба с гемцитабином)

Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших препарат эрлотиниба в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. В группе применения эрлотиниба с гемцитабином высыпания и диарея 3/4 степеней тяжести возникали у 5% пациентов. Медиана времени до возникновения сыпи составляла 10 дней, до начала диареи – 15 дней. Указанные реакции требовали уменьшения дозы у 2% пациентов или досрочного выбытия из исследования менее чем у 1% пациентов, получавших препарат эрлотиниба в комбинации с гемцитабином.

Ниже приведены побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов в исследованиях BR.21 (лечение препаратом эрлотиниба) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотиниба плюс гемцитабин), и побочные реакции, которые возникали чаще (≥3%), чем в группе плацебо, в исследованиях BR.21 (лечение препаратом эрлотиниба) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотиниба плюс гемцитабин).

Степень согласно NCI-CTC	Эрлотиниб (BR.21) N=485			Эрлотиниб (PA.3) N=259			Категория частоты с наибольшей распространенностью
	Любая степень	3	4	Любая степень	3	4
Термин MedDRA, который предпочитал	%	%	%	%	%	%
Инфекции и инвазии Инфекции*	24	4	31	3	Очень часто
Со стороны обмена веществ, метаболизма Анорексия Снижение массы тела	52 -	8 -	1 -	- 39	- 2	-	Очень часто Очень часто
Со стороны органов зрения Сухой кератоконъюнктивит Конъюнктивит	12 12	- -	- -	- -	Очень часто Очень часто
Психические расстройства Депрессия	-	-	-	19	2	Очень часто
Со стороны нервной системы: Нейропатия Головная боль	- -	- -	- -	13 15	1	Очень часто Очень часто
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Одышка Кашель	41 33	17 4	11	- 16	-	-	Очень часто Очень часто
Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея** Тошнота Рвота Стоматит Боль в животе Диспепсия Метеоризм	54 33 23 17 11 - -	6 3 2 2 - -	- -	48 - - 22 - 17 13	5 - - -	- - -	Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто
Со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпи*** Зуд Сухость кожи Алопеция	75 13 12 -	8 -	-	69 - - 14	5 - -	- -	Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто
Общие нарушения и нарушения в месте введения Утомляемость Горячко Озноб	52 - -	14 - -	4 - -	73 36 12	14 3	2	Очень часто Очень часто Очень часто

*Тяжелые инфекции, с нейтропенией или без нее, включают пневмонию, сепсис и воспаление подкожной клетчатки.

** Может привести к дегидратации, гипокалиемии и почечной недостаточности.

*** Сыпи включают акнеформный дерматит.

- соответствует проценту, ниже указанного порога.

Ниже приведены другие побочные реакции, в том числе наблюдавшиеся в других клинических исследованиях по категории частоты.

Система организма	Очень часто (≥1/10)	Часто (от ≥1/100 до	Нечасто (от ≥1/1000 до	Редко (от ≥1/10 000 до	Очень редко (
Со стороны органов зрения	Кератит, Конъюнктивит 1	Изменения со стороны ресниц 2	Перфорация роговицы, Укрывание язвами роговицы, Увеит
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Носовое кровотечение	Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) 3
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея 7	Желудочно-кишечное кровотечение 4,7	Перфорация желудочно-кишечного тракта 7
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Отклонение результатов функциональных печеночных тестов 5	Печеночная недостаточность 6
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь	Алопеция, Сухость кожи 1 , Паронихия, Фолликулит, Акне / Акнеформный дерматит, Трещины кожи	Гирсутизм, Изменения со стороны бровей, Ломкость и потеря ногтей, Реакции со стороны кожи легкой степени, такие как гиперпигментация.	Синдром ладонно-подошвенной эритро-дизестезии	Синдром Стивенса - Джонсона Токсический эпидермальный некролиз 7
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Почечная недостаточность 1	Нефрит 1 , Протеинурия 1

¹ В клиническом исследовании PA.3.

² В том числе врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц.

³ В том числе летальные случаи у пациентов, получавших препарат эрлотиниба для лечения НИОКРЛ или других распространенных солидных опухолей (см. раздел «Особенности применения»). С большей частотой наблюдались у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»).

⁴ В клинических исследованиях, в некоторых случаях ассоциировалось с сопутствующим применением варфарина и в некоторых случаях с сопутствующим применением НПВСП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

⁵ В том числе повышение уровня аланинаминотрансферазы (AЛT), aспартатаминотрансферазы (AСT) и билирубина. Это явление было очень распространено в клиническом исследовании PA.3 и распространено в клиническом исследовании BR.21. В основном случаи были легкой или умеренной степени тяжести, транзиторными по характеру или связанными с метастазами в печень.

⁶ В том числе летальные случаи. Факторы, осложняющие интерпретацию, включали фоновые заболевания печени или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

⁷ В том числе летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Это лекарственное средство не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АЛКАЛОИД АД СКОПЬЕ.

ALKALOID AD Skopje.

Адрес

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.

Дата последнего просмотра.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины