КОЦИТАФ

Состав

Действующие вещества: долутегравир, эмтрицитабин, тенофовира алафенамид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит долутегравир (в виде долутегравир натрия) 50,0 мг, эмтрицитабина 200,0 мг, тенофовира алафенамида (в виде тенофовира алафенамида фумарата) 25,0 мг;

Другие составляющие : маннит; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят; повидон; лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; магния стеарат; Оpadry II White 85F18422 (спирт поливиниловый, титана диоксид, полиэтиленгликоль, тальк).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки от белого до почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые со скошенным краем, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «М» с одной стороны и «TD1» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код ATХ J05A R.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Комбинация долутегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не изучалась.

Долутегравир ингибирует ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Эмтрицитабин является ингибитором нуклеозидной обратной транскриптазы (NRTI) и нуклеозидным аналогом 2′-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем включения в вирусную ДНК посредством обратной транскриптазы (RT) ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Эмтрицитабин проявляет активность против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (HBV).

Тенофовира алафенамид является ингибитором нуклеотидной обратной транскриптазы (NtRTI) и фосфоноамидатным предшественником тенофовира (аналог 2′-деоксиаденозина монофосфата). Тенофовира алафенамид проникает в клетки и благодаря повышенной стабильности плазмы и внутриклеточной активации путем гидролиза катепсином А тенофовира алафенамид является более эффективным, чем тенофовира дизопроксила фумарат, концентрируясь в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMCs). Далее внутриклеточный тенофовир фосфорилируется в фармакологически активный метаболит тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем включения в вирусную ДНК с помощью ВИЧ RT, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир проявляет активность против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и HBV.

Фармакодинамические эффекты

Противовирусная активность in vitro

Показатель ИС50 для долутегравир в различных лабораторных штаммах с использованием РВМС составлял 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ-4 он колебался от 0,7 до 2 нМ. Аналогичные показатели ИС50 были замечены у клеточных изолятов без каких-либо серьезных отличий между подтипами; на панели 24 ВИЧ-1 изолятов кладов типа А, В, С, D, E, F и G и группы О среднее значение IP50 составляло 0,2 нМ (диапазон 0,02–2,14). Среднее значение ИС50 для 3 ВИЧ-2 изолятов составляло 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61).

В 100% сыворотке человека белок был замещен в среднем в 75 раз, в результате чего изменение IC90 в белке составляло 0,064 мкг/мл. Не отмечалось никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Не отмечалось никаких антагонистических эффектов относительно долутегравира и адефовира, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравира.

Эмтрицитабин и тенофовир алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в культуре клеток. При применении эмтрицитабина или тенофовира алафенамида с другими антиретровирусными средствами антагонизма не наблюдалось.

Противовирусную активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали в лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и PBMCs. Значения 50% эффективной концентрации (EC50) эмтрицитабина находились в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкМ. Эмтрицитабин проявлял противовирусную активность в культуре клеток против ВИЧ-1 классов A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 колебались от 0,007 до 0,075 мкМ) и проявлял специфическую активность против ВИЧ-2 штамма (значения EC50 колебались от 0 до 1,5 мкМ).

Противовирусную активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 подтипа В оценивали в лимфобластоидных клеточных линиях, PBMCs, первичных моноцитарных/макрофаговых клетках и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения EC50 алафенамида тенофовира находились в диапазоне от 2,0 до 14,7 нМ. Тенофовира алафенамид проявлял противовирусную активность в культуре клеток против всех групп ВИЧ-1 (M, N и O), включая подтипы A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 от 0,10 до 12,0 нМ) и показал специфическую активность против ВИЧ-штамма (значения EC50 колебались от 0,91 до 2,63 нМ).

Резистентность in vitro

Долутегравир

Для исследования развития резистентности in vitro применяли серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ-1 IIIB во время пассажа в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, приводя к максимальному изменению чувствительности, равной 4 (диапазон 2–4). Эти мутации не отмечались у пациентов, получавших долутегравир во время клинических исследований. У штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q была у пациентов с предварительно существующей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (квалифицировано как вторичную мутацию для долутегравир).

В последующих экспериментах по привлечению культур подтипа В мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позже). В подтипе культур C (n = 2) и A/G (n = 2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R – в двух культурах. О мутации R263K сообщалось у двух пациентов, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы (INI) с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro . Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (FC 10), но не проявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе III фазы.

Первичные мутации для ралтегравир/элвитегравир (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на чувствительность к долутегравиру in vitro как отдельные мутации. Если мутации, квалифицированные как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравир/элвитегравир), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравир оставалась неизмененной (FC вторичных мутаций 10.

Клинически значимое значение фенотипа (FC против «дикого» типа вируса) не определялось; генотипическая резистентность являлась лучшим прогностическим показателем результата.

705 культур, резистентных к ралтегравиру, были проанализированы относительно чувствительности к долтегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 в 94% из 705 клинических культур.

Эмтрицитабин

Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с мутациями M184V/I в ВИЧ-1 RT.

Тенофовир алафенамид

Изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к тенофовиру алафенамида экспрессируют мутацию K65R в ВИЧ-1 RT; кроме того, временно наблюдалась мутация K70E в ВИЧ-1RT.

Резистентность in vivo

У пациентов, ранее не лечившихся и получавших долутегравир в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) в фазе IIb и фазе III, не отмечалось возникновение резистентности к ингибиторам интегразы или к препаратам класса NRTI (n = 1114, недель).

У пациентов с предварительной неудачной терапией, не получавших ингибиторов интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечались у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом (ФР). Из четырех пациентов двое имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92 и у еще одного пациента были предварительно существующие мутации интегразы, причем считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro .

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) на 24 нед у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом (PDV выделены следующие мутации с парными генотипами: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) и E157E/Q (n = 1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникшей в течение лечения, обычно появляется у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (основной уровень или исторический контроль). У пяти других пациентов с PDVF между 24 и 28 неделями, а также у двух из этих пяти зафиксированы мутации, возникшие в течение лечения. Мутации, возникшие в течение лечения или комбинации мутаций: L74I (n = 1), N155H (n = 2).

В исследовании VIKING-4 изучалось применение долутегравир (плюс оптимизированная фоновая терапия) добровольцам с первичной генотипической резистентностью к INIs во время скрининга у 30 добровольцев. Мутации, возникшие при лечении, соответствовали наблюдавшимся в исследовании VIKING-3.

Перекрестная резистентность

Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I были перекрестно устойчивы к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Мутации K65R и K70E приводят к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняют чувствительность к зидовудину.

Мультинуклеозидно стойкий ВИЧ-1 с мутацией двойной вставки T69S или с комплексом мутаций Q151M, включая K65R, показал пониженную восприимчивость к алафенамиду тенофовира.

Воздействие на показатели электрокардиограммы

При применении дозы, превышающей рекомендуемую дозу долутегравир приблизительно втрое, никакого влияния на интервал QT не отмечалось.

Фармакокинетика

Фармакокинетика долутегравир аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность фармакокинетики долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев КВb % для показателей площади под кривой концентрация – время (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) колебалось от ~20 до 40 %, а Ct – от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность фармакокинетики долутегравир была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) ниже, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2–3 ч после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания в тело гравира. Биодоступность долутегравир зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-∞) долутегравир на 33%, 41% и 66%, увеличивали Cmax на 46%, 52% и 67%, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к ингибиторам интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять при приеме пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к ингибиторам интегразы.

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Эмтрицитабин быстро и хорошо всасывается после приема внутрь, пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 1–2 ч после приема дозы. После многократного перорального приема эмтрицитабина 20 ВИЧ-инфицированными пациентами максимальная концентрация эмтрицитабина в плазме в равновесном состоянии (Cmax) составляла 1,8 ± 0,7 мкг/мл, а площадь под кривой концентрация–время в плазме за 24-час. ) составляла 10,0 ± 3,1 мкг•ч/мл. Средняя равновесная минимальная концентрация в плазме крови через 24 ч после приема равнялась или была больше среднего значения IC90 in vitro для активности против ВИЧ-1.

Системная экспозиция эмтрицитабина не оказывала влияния при одновременном приеме с пищей.

После приема пищи у здоровых добровольцев пиковые концентрации в плазме крови наблюдались примерно через 1 ч после приема тенофовира алафенамида. Прием тенофовира алафенамида с пищей с высоким содержанием жира (~800 ккал, 50% жира) приводил к снижению Cmax тенофовира алафенамида (15-37%) и увеличению AUClast (17-77%).

Распределение

Долутегравир обладает высокой связывающей способностью (> 99%) с белками плазмы крови, установленной на основе данных in vitro . На основе популяционного анализа фармакокинетики видимый объем распределения составляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанных с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и ныне находившихся на стабильном режиме применения долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (что находится на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме и превышает показатель IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шейно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6-10% соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составила соответственно 7 и 17% аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло

In vitro связывание тенофовира с белками плазмы крови человека ex vivo в образцах, собранных во время клинических исследований, составило примерно 80%.

Биотрансформация

Долутегравир предпочтительно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует главным образом в плазме крови; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое (

Исследования in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов человека CYP. После введения [ ¹⁴ С]-эмтрицитабина было достигнуто полное восстановление дозы эмтрицитабина в моче (~86%) и кале (~14%). 13% дозы выделялось в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3'-сульфоксида диастереомера (приблизительно 9% дозы) и конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (приблизительно 4% дозы). Других метаболитов идентифицировано не было.

Метаболизм является основным путем выведения тенофовира алафенамида у человека, на который приходится 80% пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется к тенофовиру (основному метаболиту) катепсином А в PBMCs (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофаги; и карбоксилестеразой-1 в гепатоцитах In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется в клетках с образованием тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется в активный метаболит тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях с участием людей после применения пероральной дозы тенофовира алафенамида (введенная вместе с эмтрицитабином, элвитегравиром и кобицистатом) концентрация тенофовира дифосфата была более чем в 4 раза выше в PBMCs, а концентрация тенофовира – на более чем 90%. показателями при применении 245 мг пероральной дозы динопроксила тенофовира (в виде фумарата) (применяется вместе с эмтрицитабином, элвитегравиром и кобицистатом).

In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется посредством CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамида минимально метаболизируется CYP3A4. При одновременном применении с умеренным индуктором CYP3A эфавирензом экспозиция тенофовира алафенамида существенно не изменилась.

Вывод

Период полувыведения долутегравир составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, установленных на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Эмтрицитабин в основном выводится почками – примерно 86%, примерно 14% выводится с калом. 13% дозы эмтрицитабина определялось в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составил 307 мл/мин. После перорального применения период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Почечная экскреция интактного тенофовира алафенамида незначительна, только

Возраст, пол и этническая принадлежность

Данные исследований с участием взрослых не выявили клинически значимого влияния пола и расы пациента на концентрацию долутегравира. Параметры фармакокинетики долутегравируют после однократного перорального приема у добровольцев японской национальности схожи с таковыми у добровольцев из США.

Не было выявлено клинически значимых фармакокинетических различий в отношении эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в зависимости от возраста, пола или этнической принадлежности пациента.

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ применения долутегравир у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал, что не существует клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравир.

Фармакокинетические данные по долутегравиру у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Дети

Фармакокинетика долутегравир у 10 детей, получавших антиретровирусную терапию (возрастом от 12 до

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравир зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированных форм в целом долутегравир обнаруживал нелинейную фармакокинетику с увеличением дозозависимого концентрации в плазме крови в диапазоне доз от 2 мг до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравира оказывается пропорциональным дозе в диапазоне от 25 до 50 мг для таблетированной формы. При приеме 50 мг дважды в день концентрация в течение 24 часов примерно удваивалась по сравнению с 50 мг один раз в день.

Нарушение функции почек

Почечный клиренс неизмененного активного вещества является незначительным путем элиминации долутегравир. Исследования фармакокинетики долутегравира проводились при участии пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (CrCL Концентрация долутегравира снизилась примерно на 40% у пациентов этой группы. Механизм такого снижения неизвестен. Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не нужна. на диализе.

Не наблюдалось клинически значимых различий между фармакокинетикой тенофовира алафенамида или тенофовира у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CrCl от > 15 до была выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг) • ч/м.

Нарушение функции печени

Долутегравир предпочтительно метаболизируется и выводится печенью. Разовая доза 50 мг долутегравира была введена 8 пациентам с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда – Пью) и 8 здоровым добровольцам. Хотя общая экспозиция долутегравира в плазме крови была сходной, было отмечено 1,5–2-кратное увеличение концентрации несвязанного долутегравира у пациентов с умеренными нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени корректировки дозы не требуется. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравир не изучалось.

Сопутствующая инфекция вируса гепатита В и/или гепатита С

Фармакокинетический анализ популяции показал, что сопутствующая инфекция вируса гепатита С не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию долутегравир. Данные о пациентах с сопутствующей инфекцией гепатита В ограничены.

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не была полностью оценена у пациентов сопутствующих HBV и/или HCV.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные средства

Нет доказательств того, что распространенные полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, в значительной степени изменяют фармакокинетику долутегравир. В метаанализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, пациенты с генотипами UGT1A1 (n = 7), вызвавшие ухудшение метаболизма долутегравир, имели на 32% более низкий клиренс долутегравира и на 46% выше пациентов связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1 (n=41).

Показания

Препарат показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей (возраст от 12 лет с массой тела не менее 40 кг), инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), в частности с фампридином (также известным как далфампридин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Препарат не следует принимать одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), эмтрицитабин, ламивудин или адефовир дипивоксил.

Долутегравир

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравир

Если существует резистентность к ингибиторам интегразы, необходимо не допустить влияния факторов, уменьшающих концентрацию долутегравира. Долутегравир предпочтительно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP; таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут уменьшить плазменную концентрацию долутегравир и уменьшить его терапевтический эффект. Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, подавляющими эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира.

Всасывание долутегравир уменьшается некоторыми антацидными препаратами.

Влияние долутегравир на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе in vivo и in vitro данных не ожидается влияние долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок-переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии (MATE) 1 . In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14% (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфампридин), метформин).

In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАО in vivo , угнетение ОАТ1 in vivo маловероятно. Угнетение OAT3 не исследовалось in vivo . Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OAT3.

Установленные и теоретически возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и неантиретровирусными препаратами описаны в таблице 1.

Эмтрицитабин

Исследования in vitro и клинические фармакокинетические исследования взаимодействия лекарственных средств показали, что потенциал для CYP-опосредованных взаимодействий с участием эмтрицитабина с другими лекарственными средствами низок. Одновременное применение эмтрицитабина с лекарственными средствами, выводимыми активной канальцевой секрецией, может увеличить концентрацию эмтрицитабина и/или одновременно введенного лекарственного средства. Лекарственные средства, снижающие функцию почек, могут повышать концентрацию эмтрицитабина.

Тенофовир алафенамид

Тенофовира алафенамид транспортируется с помощью P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Лекарственные средства, сильно влияющие на активность P-gp и BCRP, могут привести к изменению абсорбции тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные средства, индуцирующие активность P-gp (например рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), снизят абсорбцию тенофовира алафенамида, что приведет к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови и к потере терапевтического эффекта препарата. Ожидается, что одновременное применение препарата с другими лекарственными средствами, подавляющими P-gp (такими как кобицистат, ритонавир, циклоспорин), увеличит абсорбцию и концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. На основе данных исследований in vitro при одновременном применении препарата с ингибиторами ксантиноксидазы (например, с фебуксостатом) не ожидается увеличение системной экспозиции тенофовира in vivo .

Тенофовир алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro . Он не является ингибитором CYP3A4 in vivo . Тенофовира алафенамид является субстратом OATP1B1 и OATP1B3 in vitro . На распределение тенофовира алафенамида в организме может влиять активность OATP1B1 и OATP1B3.

Другие взаимодействия

Тенофовира алафенамид in vitro не является ингибитором уридиндифосфата глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 человека. Неизвестно, является ли тенофовиром алафенамид ингибитором других ферментов UGT. Эмтрицитабин не ингибировал реакцию глюкуронизации неспецифического субстрата UGT in vitro .

Потенциальные взаимодействия долутегравир с одновременно введенными лекарственными средствами и отдельными веществами приведены в таблице 1, а потенциальные взаимодействия эмтрицитабина и тенофовира алафенамида – в таблице 2 (повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой концентрация- , максимальная зарегистрированная концентрация – Cmax, концентрация в конце периода дозировки – Cτ).

Описанные взаимодействия основываются на исследованиях, проведенных с действующими веществами лекарственного средства как отдельными препаратами и/или их комбинациями, или потенциальные взаимодействия с лекарственным средством.

Таблица 1

Взаимодействие долутегравир с другими лекарственными средствами

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Таблица 2

Взаимодействие между эмтрицитабином, тенофовиром алафенамидом как отдельными компонентами и другими лекарственными средствами.

Особенности применения

Эмбриофетальная токсичность

Предварительные данные обсервационного исследования показали, что долутегравир ассоциируется с повышенным риском возникновения дефектов нервной трубки плода при приеме в период зачатия и ранних сроках беременности. Поскольку существует ограниченное понимание сообщенных типов дефектов нервной трубки, связанных с применением долутегравира, и поскольку дату зачатия нельзя определить точно, следует избегать применения долутегравира в период зачатия и первого триместра беременности.

Если планируется беременность или если подтверждается первый триместр беременности во время приема долутегравир, необходимо перейти на альтернативный режим лечения, если это возможно.

Перед началом применения долутегравир всем пациентам репродуктивного возраста необходимо провести тестирование на беременность, чтобы исключить применение долутегравир в течение I триместра беременности.

Все пациенты репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции.

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры для предупреждения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к ингибиторам интегразы, которая вызывает особую обеспокоенность

Принимая решение о применении долутегравир в случае резистентности к ингибиторам интегразы, необходимо учесть, что активность долутегравир существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+≥2 от G140A/C/S, E138A/I. Неизвестно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ингибиторам интегразы.

Реакции гиперчувствительности

При применении долутегравир сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, характеризующихся сыпью, структурными изменениями, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, вызывающие подозрение о возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают признаки или симптомы таких реакций (включая сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в г или суставах, образование волдырей, поражение слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, ангионевротический отек). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми по поводу возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита B или C

ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом B или C, проходящие антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам, одновременно инфицированным ВИЧ-1 и вирусом гепатита С, не установлены. Тенофовира алафенамид активен против вируса гепатита В. Прекращение лечения препаратом пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым ухудшением течения гепатита. По состоянию пациентов, имеющих сопутствующее инфицирование ВИЧ и HBV и прекращающих прием препарата, необходимо установить тщательное наблюдение путем как клинического, так и последующего лабораторного исследования, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после прекращения лечения.

Препарат не следует принимать одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), ламивудин или адефовир дипивоксил, используемые для лечения инфекции HBV.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность применения пациентам с ранее существовавшими значительными нарушениями функции печени не были установлены.

Пациенты с ранее существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за их состоянием следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения болезни печени, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела пациента и повышение уровня липидов и глюкозы в сыворотке крови. Такие изменения могут быть отчасти связаны с лечением и образом жизни. В некоторых случаях наблюдается влияние лечения на уровень липидов, но нет существенных доказательств увеличения массы тела вследствие приема какого-либо конкретного лекарства. В разработанных инструкциях по лечению ВИЧ-инфекции внесена рекомендация о контроле уровня липидов и глюкозы в крови. При клинической необходимости следует лечить нарушение уровня липидов.

Нарушение митохондриальной функции после внутриутробного воздействия

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут в разной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; они преимущественно касались лечения по схемам, содержащим зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были временными. Редко поступали сообщения о некоторых начинавшихся позднее неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). До сих пор неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Эти результаты следует рассмотреть в отношении любого ребенка, который имеет серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, в частности неврологические, и испытал внутриутробное влияние нуклеозидных или нуклеотидных аналогов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции и вызывать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции отмечали в течение первых нескольких недель или месяцев после начала CART. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii . Любые воспалительные симптомы следует оценить, и в случае необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), возникавших в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. Особая осторожность необходима в начале или при поддержании эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравир начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В.

Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-1

Следует избегать применения лекарственного средства пациентам, которые уже лечились антиретровирусными препаратами, со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R.

Тройная терапия нуклеозидами

Поступали сообщения о высоком уровне вирусологической недостаточности и возникновении резистентности на ранней стадии, когда лечение тенофовира дизопроксила фумаратом сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином 1 раз в сутки. Поэтому те же проблемы могут проявляться, если препарат принимают с третьим нуклеозидным аналогом.

Оппортунистические инфекции

Пациенты, принимающие препарат или любую другую антиретровирусную терапию, могут быть инфицированы оппортунистическими инфекциями и иметь другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому должны оставаться под постоянным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Если у пациента существует резистентность к ингибиторам интегразы, необходимо не допустить действия факторов, уменьшающих влияние долутегравир. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, уменьшающих концентрацию долутегравир (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без усиленных ингибиторов протеаз), типранавир/ритонавир, риф некоторые противоэпилептические препараты).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для гликемического контроля следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении одновременного применения долутегравира с метформином. Метформин выводится почками, поэтому при одновременном лечении с долутегравиром важно контролировать функцию почек. Эта комбинация может увеличить риск развития лактоацидоза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 3а стадии [CrCl] 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется осторожный подход. Врачу следует рассмотреть возможность корректировки дозы метформина.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщали у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии CART. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднение движений.

Нефротоксичность

Потенциальный риск нефротоксичности вследствие длительного действия тенофовира в малых дозах в связи с дозированным приемом тенофовира алафенамида нельзя исключать.

Рекомендуется оценивать функцию почек у всех пациентов до или в начале терапии препаратом, а также контролировать ее во время терапии у всех пациентов в соответствии с клинической ситуацией. Следует рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства, если у пациентов развивается клинически значимое снижение функции почек или признаки почечной проксимальной тубулопатии.

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности на хроническом гемодиализе

В общем, следует избегать применения препарата, но можно применять взрослым с терминальной стадией почечной недостаточности (ориентировочный CrCl

Одновременное применение других лекарственных средств

Не рекомендуется одновременное применение препарата с противосудорожными средствами (например, карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом и фенитоином), антимикобактериальными средствами (рифампицином, рифабутином, рифапентином), зверобоем и ингибиторами протеузы.

Препарат не следует одновременно применять с лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, эмтрицитабин, ламивудин или адефовир дипивоксил.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит 120 мг моногидрата лактозы. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста перед применением долутегравира следует проконсультировать о потенциальном риске возникновения дефектов нервной трубки у новорожденных (см. ниже) и предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром.

Беременность

В исследовании наблюдения результатов рождаемости в Ботсване было продемонстрировано незначительное увеличение дефектов нервной трубки у новорожденных: зарегистрировано 7 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных во время 3591 родов (0,19%; 95% ДИ 0,09%, 0,40%) у женщин, которые с момента оплодотворения придерживались схемы лечения, содержавшей долутегравир, по сравнению с 21 случаем на 19 361 роды (0,11 %: 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %) у женщин, которые с момента оплодотворения соблюдали схему лечение, не содержащее долутегравир.

Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей совокупности населения колеблется в пределах 0,5–1 случаев на 1000 родившихся (0,05–0,1%). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (приблизительно через 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в течение первого триместра во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приема долутегравир и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения с учетом срока беременности и критический период развития дефекта нервной трубки.

Данные, проанализированные из реестра случаев приема антиретровирусных лекарственных средств во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), не указывают на повышенный риск развития основных дефектов плода более 600 женщин, принимавших долутегравир во время беременности. Однако этих данных недостаточно для решения вопроса риска возникновения дефектов нервной трубки.

В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравир на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, в том развитии числе дефектов нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных.

Более 1000 результатов влияния долутегравир на женщин во втором и третьем триместре свидетельствует об отсутствии повышенного риска фето/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во втором и третьем триместре беременности только в том случае, если ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований применения эмтрицитабина и тенофовира алафенамида беременным женщинам. Данные о применении тенофовира алафенамида беременным женщинам отсутствуют или ограничены (менее 300 результатов беременности). Однако большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 выявленных результатов) свидетельствует об отсутствии мальформаций и фето/неонатальной токсичности, связанных с применением эмтрицитабина.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние эмтрицитабина на фертильность, течение беременности, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие. Исследования тенофовира алафенамида на животных не показали никаких доказательств вредного влияния на показатели фертильности, беременность или развитие плода.

Кормление грудью

Долутегравир экскретируется в грудное молоко человека в небольших количествах.

Информации о влиянии на долутегравир на новорожденных/младенцев недостаточно.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев во избежание передачи ВИЧ.

Неизвестно, выделяется ли тенофовира алафенамид в молоко человека. Эмтрицитабин выделяется с молоком человека. Исследования на животных показали, что тенофовира алафенамида выделяется с грудным молоком.

Информации о влиянии эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на новорожденных/младенцев недостаточно. Поэтому препарат не следует применять при кормлении грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии препарата на репродуктивную функцию мужчины и женщины отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравир, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациентам следует проинформировать о том, что во время лечения долутегравиром, эмтрицитабином и тенофовиром алафенамидом сообщалось о головокружении. Следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций при рассмотрении способности пациента управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Взрослые и дети от 12 лет с массой тела не менее 40 кг

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без подтвержденной или клинически предполагаемой резистентности к классу интегразы

Комбинацию фиксированных доз долутегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида 50 мг/200 мг/25 мг следует применять перорально один раз в день.

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с подтвержденной или клинически предполагаемой резистентностью к классу интегразы

Если у ВИЧ-1-инфицированного пациента подтверждена или подозревается резистентность к ингибиторам интегразы, необходимы дополнительные дозы долутегравира. Для получения дополнительной информации следует обратиться к информации о препарате долутегравир.

Пропущенные дозы

Если пациент пропустил дозу в течение 18 часов после обычного приема, необходимо как можно быстрее принять таблетку и восстановить нормальный режим дозирования. Если доза препарата была пропущена более чем на 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а следует продолжить прием препарата в обычном режиме.

Если в течение 1 часа после приема препарата возникла рвота, следует принять другую таблетку.

Тестирование на определение беременности до начала применения долутегравир

Необходимо провести тестирование на определение беременности до начала применения долутегравира всем пациентам репродуктивного возраста.

Пожилые пациенты

Данные о применении препарата пациентам от 65 лет ограничены. Однако нет необходимости в корректировке рекомендуемой суточной дозы для взрослых.

Нарушение функции почек

Не требуется корректировать дозу для взрослых или детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг с расчетным клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин.

Не следует начинать прием препарата пациентам с клиренсом креатинина

Следует прекратить применение препарата, если во время лечения клиренс креатинина у пациента снижается до уровня ниже 30 мл/мин.

Нарушение функции печени

Пациентам с легкой (класс А по шкале Чайлда – Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью корректировка дозы не требуется. Долутегравир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид не исследовались у пациентов с тяжелым нарушением печени (класс С по шкале Чайлда – Пью), поэтому препарат не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Способ применения и дозы

Препарат рекомендуется принимать во время еды. При наличии резистентности к классу интегразы лекарственное средство следует принимать вместе с пищей для усиления экспозиции (особенно пациентам с мутацией Q148).

Таблетку, покрытую плёночной оболочкой, не следует разжевывать, измельчать или раскалывать.

Дети.

Нет данных по безопасности и эффективности применения препарата детям до 12 лет или с массой тела

Передозировка

При передозировке пациента необходимо обследовать наличие признаков токсичности. Лечение передозировки состоит из общих поддерживающих мер, включающих мониторинг жизненно важных показателей, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента.

В настоящее время опыт передозировки долутегравиром ограничен.

На основе ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не были обнаружены другие специфические симптомы, кроме тех, которые указаны как побочные реакции.

Специфическое лечение при передозировке долутегравир отсутствует. При передозировке пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир значительно связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

До 30% дозы эмтрицитабина можно удалить путем гемодиализа (3-часовой диализ), который проводят не позднее чем через 1,5 ч после приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции примерно 54%. Неизвестно, выводится эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Побочные реакции

Долутегравир

Самой тяжелой побочной реакцией, наблюдавшейся у отдельного пациента, была реакция гиперчувствительности, включающая сыпь и серьезное влияние на печень. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые возникали во время лечения, были тошнота (13%), диарея (18%) и головные боли (13%).

Эмтрицитабин и тенофовира алафенамид

В клинических исследованиях чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как диарея (7%), тошнота (11%) и головная боль (6%).

Сводная таблица побочных реакций, которые наблюдались при применении комбинации долутегравир, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида

Побочные реакции, приведенные в таблице 3, указаны по классу системы органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Таблица 3

Список побочных реакций

* Особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе.

**См. ниже в разделе «Описание отдельных побочных реакций».

*** В сочетании с повышением трансаминаз.

Описание отдельных побочных реакций

Изменения в лабораторной биохимии

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось в течение первой недели лечения долутегравиром и оставалось стабильным в течение 48 недель. Среднее изменение от исходного уровня 9,96 мкмоль/л наблюдалось после 48 недель лечения. Повышение уровня креатинина было сравнимо при разных фоновых режимах. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменение скорости клубочковой фильтрации.

Сопутствующая инфекция вируса гепатита типа B или типа C

Профиль безопасности у пациентов с сопутствующими инфекциями вируса гепатита типа B и/или типа C был похож на наблюдавшийся у пациентов без сопутствующей инфекции, хотя показатели отклонений от уровня АСТ и АЛТ были выше в подгруппе пациентов с гепатитом В и/или C. У некоторых пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В и/или С в начале терапии долутегравиром наблюдалось повышение химических показателей печени, что соответствует синдрому иммунной реактивации, в частности у тех пациентов, кому терапия против гепатита В была отменена.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с известными факторами риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или длительным влиянием комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна.

Изменения в лабораторных показателях липидов

На 144-й неделе лечения наблюдалось повышение показателей общего холестерина натощак, прямых липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов в группах применения тенофовира алафенамида и тенофовира дизопроксила фумарата.

Метаболические параметры

В период антиретровирусной терапии может увеличиться уровень липидов и глюкозы крови.

Дети

Учитывая ограниченные доступные данные по применению долутегравир 172 педиатрическим пациентам (в возрасте от 4 недель до 18 лет и с массой тела не менее 3 кг) не было других типов побочных реакций, кроме наблюдавшихся у взрослых.

Безопасность применения эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивали в течение 48 недель в открытом клиническом исследовании, в котором инфицированные ВИЧ-1 дети от 12 до 18 лет, ранее не лечившиеся, получали эмтрицитабин и тенофовира алафенамид в виде комбинированной комбинированной таблетки. Профиль безопасности эмтрицитабина, тенофовира алафенамида у 50 детей был похож на взрослых.

Другие особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность применения эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивали в течение 144 недель в открытом клиническом исследовании, в котором 248 пациентов с ВИЧ-1, ранее не получавших лечения (n = 6) или вирусологически угнетенных (n = 242), с нарушением функции почек легкого и степени (оцененная скорость клубочковой фильтрации по методу Кокрофта – Голта [eGFRCG] 30 – 69 мл/мин) получали эмтрицитабин и тенофовира алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой. Профиль безопасности у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью был похож на пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты, сопутствующие ВИЧ и вирусом гепатита типа B (ВГВ)

Безопасность применения эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде таблеток с фиксированной дозой оценивалась у 72 пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ. Учитывая этот ограниченный опыт, профиль безопасности долутегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ похож на пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Упаковка

По 30 таблеток во флаконе с осушителем или по 180 таблеток во флаконе с осушителем, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Майлан Лабораториз Лимитед

Mylan Laboratories Limited

Адрес

Забор № 11, 12 и 13, Индоре Спешиал Экономик Зоун, Фарма Зоун, Фейз II, Сектор III, Питхампур, Дистрикт Дхар, Мадхья Прадеш, 454775, Индия

Plot No. 11, 12 & 13, Индор специальной экономической зоне, фармацевтическая зона, фаза II, Сектор-III, Питхампур, центр Дхар, Madhya Pradesh, 454775, Индия

Заявитель

М. БИОТЕК ЛИМИТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Местонахождение заявителя.

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стрит, Эгам ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77-79 High Street, Эгхам TW20 9HY, Surrey, Великобритания

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины