ИМАТЕРО®

Состав

Действующее вещество: imatinib;

1 таблетка содержит иматиниб мезилата в пересчете на иматиниб 100 мг или 400 мг; другие составляющие : магния стеарат; оболочка: Opadry белый 03F58763 (гипромелоза, макрогол, тальк, диоксид титана).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 100 мг: белого или почти белого цвета, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с фаской и риской, с надписью "H" с одной стороны и "19" с другой стороны; цифры 1 и 9 разделены чертой;

Таблетки по 400 мг: белого или почти белого цвета, капсуловидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с фаской и риской, с надписью "H" с одной стороны и "20" с другой стороны; цифры 2 и 0 разделены чертой.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код АТХ L01X Е01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеинтирозинкиназы, что значительно подавляет активность тирозинкиназы (ТК) Bcr-Abl, а также некоторые рецепторные ТК: Kit рецептор фактора стволовых клеток, закодированный c-Kit протоонкогеном, рецепторы домена дискоидина (DR) -1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (РТФР-альфа и РТФР-бета). Иматиниб может также ингибировать клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ.

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно ингибирует тирозинкиназу Bcr-Abl на клеточном уровне. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных Bcr-Abl клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Rh+). In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-положительных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы в отношении тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Кit и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСП), выражающейся в активации мутации kit .

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с разнообразными белками или стимуляции синтеза ТФР, вовлеченных в патогенез MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гиперозинофино SP (выпяченных дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированную ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.

Эффективность лекарственного средства ^{Иматеро} базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на ^{лечение} и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при хронической миелоидной лейкемии (ХМЛ), на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при положительной острой лим /MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях) и на объективных ответах при ГИСП и DFSP (неоперабельной выпяченной дерматофибросаркоме [dermatofibrosarcoma protuberans]).

Фармакокинетика

Действие препарата было изучено при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировались в 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови.

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98%. У пациентов отмечали выраженную вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приема препарата. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11% Cmax и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с состоянием натощак. Воздействие ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Деление. По данным in vitro при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95% (главным образом с альбумином и кислым -гликопротеидом, в незначительной степени с липопротеином).

Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированная производная пиперазина, демонстрирующая in vitro действие, близкое к действию исходного вещества. Плазменная AUC этого метаболита составляет только 16% AUC иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC(0–48h)). Остальные циркулирующие радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом Р450, катализирующим биотрансформацию иматиниба. На панели лекарственных средств, потенциально взаимодействующих (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V), показано, что только эритромицин (IC50 50 мкмоль) уют метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.

Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Ки на человеческих печеночных микросомах составляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2–4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, метаболизирующихся при участии CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного торможения CYP2C8 (Ки = 34,7 мкмоль). Такое значение Ки значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Вывод. После перорального применения меченного радиоактивным изотопом ¹⁴ С иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). Остальные препараты выводятся в виде метаболитов.

Плазменная фармакокинетика

После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t1/2 составлял около 18 часов, что свидетельствует в пользу приема препарата один раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы носил линейный и дозопропорциональный характер при приеме иматиниба внутрь в дозе от 25 мг до 1000 мг. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление было в 1,5–2,5 раза больше в равновесии при введении препарата один раз в сутки.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями

У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении такой же дозировки (400 мг/сут). На основе данных предварительного популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями было найдено три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Уменьшение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/f); более высокий уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL/f. Однако эта взаимосвязь не была достаточно выражена, чтобы требовать коррекции дозировки. У этой категории пациентов наличие метастазов в печень, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика в популяциях

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12% у пациентов в возрасте > 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Воздействие массы тела на клиренс иматиниба является таким, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/ч, тогда как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс будет расти до 11,8 л/ч. Такие изменения не считаются достаточным, чтобы потребовать коррекции дозы на основе массы тела. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приема педиатрическими пациентами в исследованиях фазы I и фазы II. При введении детям 260 и 340 мг/м ² /сут достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC(0–24) в день 8 и в день 1 при применении дозы 340 мг/м ² /сут выявило 1,7-кратное накопление после повторного приема один раз в сутки.

На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ГЛЛ или другие гематологические расстройства, которые лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг/м ² раз в день (без превышения дозы 400 мг один раз в день) или 340 мг/м ² (без превышения дозы 600 мг один раз в день), была подобна таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день.

Нарушение функции органов

Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата для иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межличностной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышена у пациентов с разными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Показания

· лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы [bcr-abl]) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;

· лечение пациентов (взрослых и детей) с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза заболевания;

· в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной острой положительной лимфобластной лейкемией (Ph+ ГЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

· как монотерапия взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ГЛЛ) в стадии рецидива или трудно поддающейся лечению;

· лечение взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);

· лечение взрослых с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Эффект от применения иматиниба при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Показан также для:

· лечение взрослых пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСП);

· адъювантной терапии взрослых пациентов, имеющих высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСП) после резекции. Пациенты, имеющие низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию;

· лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпяченной дерматофибросаркомой (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телопроверь, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, внеконазолитромицин, такие как вориконазол; ), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Cmax и AUC иматиниба на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать иматиниб одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или зверобой обыкновенный [ Hypericum perforatum ]), могут значительно снижать концентрацию иматиниба в плазме крови.

При предварительном назначении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим разовым назначением препарата иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация – время» от 0 до ∞

(AUC0–∞) на 54% и 74% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью - глиомой, которые принимали иматиниб при применении энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с таким у пациентов, не принимавших энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении лекарственного средства Иматеро^®

Иматиниб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать ^{Иматеро} и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хини).

^{Иматеро}Может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в частности статины и т. п.).

Из-за известного повышенного риска кровотечения в связи с применением иматиниба (например геморрагия) пациенты, нуждающиеся в применении антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro иматиниб ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23% (90% ДИ [1,16–1,30]). Коррекция дозы очевидно не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, применяющих метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki значение 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз лекарственного средства ^{Иматеро} и парацетамола необходима осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении лекарственного средства ^{Иматеро} . В этих случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией пациентам с Ph+ ГЛЛ, но характеристики взаимодействия между иматинибом и лекарственными средствами для химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое влияние на печень. Таким образом, применение лекарственного средства ^{Иматеро} в составе комбинированной терапии требует предупредительных мер.

Особенности применения

При назначении лекарственного средства ^{Иматеро} одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует быть осторожными при применении лекарственного средства ^{Иматеро} с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3А4 с узким терапевтическим окном, такими как цикло, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или обычным зверобоем), экспозиция иматиниба может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск. Таким образом, одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 и лекарственного средства ^{Иматеро} следует избегать.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получавших заместительную терапию левотироксином, во время лечения препаратом иматиниб. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба осуществляется в основном в печени, и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно проверять показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСП могут метастазировать в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии иматинибом с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию.

Задержка жидкости

Выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) наблюдалась приблизительно у 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, которым применили иматиниб. Потому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность в отношении пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца

Следует тщательно наблюдать пациентов с болезнями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, связанные с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимы при применении системных стероидов, принятии мер по поддержанию кровообращения и временной отмене иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить пользу/риск терапии иматинибом для пациентов с ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генной реаранжировкой РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентам с ГЭС/ХЕЛ и пациентам с MDS/MPD, связанным с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиографии и определение уровня тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель как сопутствующая терапии иматинибом на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСП были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например размер опухоли и ее локализация, нарушение свертывания крови), которые увеличивали бы риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСП. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСП, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазиях астрального отдела желудка как редкая причина желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ГЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства ^{Иматеро} .

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии лекарственным средством ^{Иматеро} .

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирокиназы.

В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать наличие инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие ВГВ-инфекции, следует направить на консультацию инфекционистов и гепатологов, имеющих опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, требующие лечения препаратом ^{Иматеро} , следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

Фототоксичность

Необходимо избегать или минимизировать влияние прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приемом иматиниба. Пациентам следует научить использовать такие средства, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнечной защиты (SPF).

Тромботическая микроангиопатия

Применение ингибиторов BCR-ABL-тирокиназы ассоциировалось с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные сообщения при приеме препарата иматиниб (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациентов, принимающих лекарственное средство ^{Иматеро} , появляются лабораторные или клинические показатели, связанные с ТМА, лечение следует прекратить и провести тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если уровень анти-ADAMTS13-антител повышен в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение препаратом ^{Иматеро} продолжать не следует.

Лабораторные тесты

Во время терапии ^{Иматеро} необходимо регулярно делать развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или в фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Применение лекарственного средства ^{Иматеро} в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов, применяющих ^{Иматеро} , необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме выше, чем у пациентов с нормальной почечной функцией, возможно вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, связывающегося с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. «Способ применения и дозы»).

Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, обращая особое внимание на пациентов, имеющих факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.

Дети

Сообщалось о случаях задержки развития у детей, в т. ч. и детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность иматиниба оценивается на основе данных по частоте общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоте гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ ГЛЛ, MDS/MPD, частоте гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоте объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выпяченной дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения иматиниба пациентам с MDS/MPD, ассоциированными с реаранжированием гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывающих клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Нет соответствующих данных о применении лекарственного средства ^{Иматеро} беременным. В послерегистрационный период сообщалось о спонтанных абортах и врожденных дефектах у новорожденных, матери которых применяли препарат иматиниб. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. ^{Иматеро} не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения.

Кормление грудью. Информация об экскреции иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследованиях с участием двух кормящих грудью женщин обнаружили, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, равнялось 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в грудное молоко. Учитывая концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцам, общая экспозиция должна быть низкой (приблизительно 10% терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние иматиниба в низких дозах на младенца неизвестно, женщины, применяющие лекарственное средство ^{Иматеро} , не должны кормить грудью.

Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не нарушалась. Исследования с участием пациентов для изучения влияния иматиниба на фертильность и гаметогенез не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния лекарственного средства ^{Иматеро} на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии.

Для применения доз 400 мг и выше (см. рекомендации по дозировке ниже) используют таблетки 400 мг (не делятся).

Для применения доз препарата, других 400 мг и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже), используют таблетки 100 мг, которые могут делиться.

Назначенные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают 1 раз в сутки, в то время как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов, которые не могут проглотить покрытую оболочкой таблетку, ее можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и размешать ложкой. Получившуюся суспензию следует выпить сразу.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов

Рекомендованная доза лекарственного средства ^{Иматеро} для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг/сут. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бласт 100×10 ⁹ /л.

Рекомендованная доза лекарственного средства ^{Иматеро} для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется при наличии любого из следующих критериев: бласт ≥ 15%, но 9/л независимо от лечения.

Рекомендованная доза лекарственного средства ^{Иматеро} для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный криз определяется, если количество бластов ≥ 30% в крови или в костном мозге или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения: во время клинических исследований лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект остановки лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Вопрос по увеличению дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимаемого по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при условии отсутствие тяжелых нежелательных побочных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после, по крайней мере, 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей

Дозировка для детей зависит от площади поверхности тела (мг/м ² ). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м ² сут (не превышать максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать 1 раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема – утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены с учетом опыта применения препарата небольшого количества детей. Нет опыта применения лекарственного средства Иматеро^® детям младше 2 лет.

Вопросы увеличения дозы с 340 мг/м ² до 570 мг/м ² (не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжелых побочных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевание (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после, по крайней мере, 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.

Дозировка при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для взрослых пациентов

Рекомендованная доза лекарственного средства ^{Иматеро} для лечения взрослых пациентов с Ph+ ГЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением врача-гематолога на протяжении всех этапов лечения.

Схема лечения: на основе существующих данных доказана эффективность и безопасность лекарственного средства Иматиниб при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированным Ph+ ГЛЛ. Продолжительность терапии лекарственным средством ^{Иматеро} может меняться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием препарата дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ ГЛЛ монотерапия лекарственным средством ^{Иматеро} в дозе 600 мг в сутки является безопасной, эффективной и может проводиться до тех пор, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозировка при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для детей

Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/ ^м2 ). Рекомендованная суточная доза для детей с острой лимфобластной лейкемией с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) составляет 340 мг/м ² (не превышать максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозировка при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD)

Рекомендованная доза лекарственного средства ^{Иматеро} для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг в сутки.

Продолжительность лечения: в настоящее время завершено только одно клиническое исследование; лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительность лечения составляла 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).

Дозировка при гипереозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ)

Рекомендованная доза лекарственного средства ^{Иматеро} для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы со 100 до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточно эффективен.

Лечение следует продолжать, пока пациент получает от него пользу.

Дозировка для пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСП) и для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных СПГ после резекции

Рекомендуемая доза лекарственного средства ^{Иматеро} для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляет 400 мг/сут. Данные о влиянии на увеличение дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов со стромальными желудочно-кишечными опухолями лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительность лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения по достижении ответа не изучался.

Рекомендованная доза лекарственного средства ^{Иматеро} для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных желудочно-кишечных опухолей составляет 400 мг в сутки. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводившихся для обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпяченной дерматофибросаркомой (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем

Рекомендованная доза лекарственного средства ^{Иматеро} для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки.

Коррекция дозы при развитии побочных эффектов

Негематологические побочные эффекты

В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении лекарственного средства ^{Иматеро} следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позднее лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, наблюдавшихся при предварительной дозировке.

При уровне билирубина, в 3 раза выше верхнего предела нормы (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхнего предела нормы), следует прекратить применение лекарственного средства Иматиниб до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхний предел нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз - до уровня, превышающего верхний предел нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Иматиниб можно продолжить в пониженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг, а для детей — с 340 до 260 мг/ ^м2 в сутки.

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

Показания (доза)	Гематологические характеристики	Рекомендация
ГЭС (начальная доза 100 мг)	АКН × 10 9 /л и/или тромбоцитов × 10 9 /л	1. Прекратить лечение препаратом Иматеро до тех пор, пока АКН ³1,5×10 9 /л и тромбоцитов ³75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Иматеро в предыдущей дозе (т. е. в дозе, которую применяли для развития тяжелой побочной реакции).
Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD, ГИСП (начальная доза 400 мг) ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг)	АКН × 10 9 /л И/или тромбоциты × 10 9 /л	1. Прекратить лечение препаратом Иматеро до тех пор, пока АКН ³1,5×10 9 /л и тромбоцитов ≥ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Иматеро в предыдущей дозе (т. е. в дозе, которую применяли для развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АКН × 10 9 /л и/или тромбоцитов × 10 9 /л повторить шаг 1 и восстановить прием лекарственного средства Иматеро в уменьшенной дозе 300 мг.
Дети с хронической фазой ХМЛ (в дозе 340 мг/м 2 )	АКН 9/л и/или тромбоциты 9/л	1. Прекратить лечение препаратом Иматеро , пока АКН не составит ³ 1,5 × 10 9 /л и тромбоциты ≥ 75×10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Иматеро в предыдущей дозе (т. е. в дозе, которую применяли для развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АКН 9/л и/или количества тромбоцитов 9/л повторить шаг 1 и восстановить лечение Иматеро в дозе 260 мг/м 2 .
Фаза прогрессирования и бластного криза при ХМЛ, Ph+ ГЛЛ (начальная доза 600 мг)	АКН a 9/л и/или тромбоциты 9/л	1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга) 2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу лекарственного средства Иматеро до 400 мг. 3. Если цитопения сохраняется в течение 2 нед, снизить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить прием лекарственного средства Иматеро до достижения уровня АКН ³ 1 × 10 9 /л и тромбоцитов ≥ 20 × 10 9 /л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг.
Фаза акселерации ХМЛ или бластного криза у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м 2 )	АКН a × 10 9 /л И/или Количество тромбоцитов 10×10 9 /л	1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу иматиниба до 260 мг/ м2 . 3. Если цитопения длится в течение 2 нед, дополнительно снизить дозу до 200 мг/м 2 . 4. Если цитопения продолжается в течение 4 недель и в дальнейшем не связана с лейкемией, прекратить прием лекарственного средства Иматеро , пока АКН не вернется к значениям ≥ 1 × 10 9 /л, а количество тромбоцитов до ≥ 20 × 10 9 /л, затем восстановить лечение в дозе 200 мг/ м2 .
Неоперабельная выпяченная дерматофибросаркома [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] и рецидивирующая и/или метастатическая дерматофибросаркома (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем (при дозе 800 мг)	АКН 9/л и/или количество тромбоцитов 50×10 9 /л	1. Прекратить лечение препаратом Иматеро , пока АКН не составит ³ 1,5 × 10 9 /л и количество тромбоцитов ≥ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Иматеро в дозе 600 мг. 3. В случае рецидива АКН 9/л и/или количества тромбоцитов 9/л повторить шаг 1 и восстановить лечение Иматеро в дозе 400 мг.
АКН – абсолютное количество нейтрофилов. a Наблюдается, по меньшей мере, через месяц лечения.

Особые популяции

Нарушение функции печени

Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно снизить.

Таблица 2

Классификация нарушения функции печени

Нарушение функции печени	Печеночные функциональные тесты
Легкое	Общий билирубин – 1,5 ВМН; АСТ > ВМН (может быть нормальным или ВМН)
Умеренное	Общий билирубин: >1,5–3,0 ВМН; АСТ – любое значение
Тяжелое	Общий билирубин > 3–10 ВМН; АСТ – любое значение

ВМН – верхний предел нормы, принятый в лечебном учреждении.

АСТ - аспартотаминотрансфераза.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам иматиниб назначают с осторожностью. Дозу можно снизить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20% пациентов в возрасте от 65 лет особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста не требуются.

Дети.

Нет опыта применения лекарственного средства Иматеро^® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ГЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с Ph+ГЛЛ ограничен, а с MDS/MPD, выпяченной дерматофибросаркомой, ГИСП и ГЭС/ХЕЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСП и ГЭС/ХЕЛ в ходе клинических исследований установлены не были. Имеющиеся на сегодняшний день опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Передозировка

Информация о случаях приема препарата в дозах, превышающих рекомендуемые терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в публикациях) о единичных случаях передозировки препарата иматиниб. При передозировке пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В общем, результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеперечисленных явлениях при различных диапазонах доз.

Передозировка у взрослых .

От 1200 до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль.

От 1800 до 3200 мг (продолжительностью 6 дней при приеме 3200 мг/сут): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль.

6400 мг (разовая доза): у одного пациента (опубликованные данные) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль.

Передозировка у детей .

У трехлетнего мальчика, принявшего разово 400 мг, наблюдались рвота, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после разового приема препарата в дозе 980 мг – уменьшение количества лейкоцитов, диарея.

В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующем симптоматическом лечении.

Побочные реакции

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов из-за большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного применения многих препаратов.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась у 2,4% пациентов с впервые диагностированным ХМЛ, у 4% пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4% пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСП исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4% пациентов.

Нежелательные реакции были подобны при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, вероятно в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями у 7 (5%) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение ступеней 3/4 в соответствии с общими токсикологическими критериями (СТС) или внутриопухолевые пациенты. то и другое (1 пациент). Место расположения желудочно-кишечной (ШК) опухоли может являться источником ШК-кровотечений. ШК и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥ 10%) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и сыпь. Поверхностный отек был частым при всех исследованиях и описывался преимущественно как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или путем уменьшения дозы лекарственного средства ^{Иматеро} .

При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ГЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень посредством повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до сих пор, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ГЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ГЛЛ очень ограничен, однако новых проблем по безопасности обнаружено не было.

Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут быть описаны вместе как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временной приостановки приема иматиниба или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мер. Однако иногда эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальные последствия (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых связанных с безопасностью препарата случаев.

Побочные реакции, которые встречались чаще, чем единичные случаи, классифицированы по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Нежелательные реакции и их частота представлены в таблице 3.

Таблица 3

Инфекции и паразитарные заболевания
Нечасто	Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония 1 , синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис
Редко	Грибковая инфекция
Частота неизвестна	Реактивация гепатита В*
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)
Редко	Синдром лизиса опухоли
Частота неизвестна	Кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли*
Нарушение иммунной системы
Частота неизвестна	Анафилактический шок*
Нарушение функции крови и лимфатической системы
Очень часто	Нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Часто	Панцитопения, фебрильная нейтропения
Нечасто	Тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия
Редко	Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия
Нарушение обмена веществ и питания
Часто	Анорексия
Нечасто	Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, пониженный аппетит, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия
Редко	Гиперкалиемия, гипомагниемия
Нарушения психики
Часто	Бессонница
Нечасто	Депрессия, снижение либидо, тревожность
Редко	Спутаное сознание
Нарушение функции нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия
Нечасто	Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в мозг
Редко	Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва
Частота неизвестна	Отек головного мозга*
Нарушение функции органов зрения
Часто	Отек век, повышенное слезоотделение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, затмение зрения
Нечасто	Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек
Редко	Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва
Частота неизвестна	Кровоизлияние в стекловидное тело*
Нарушение функции органов слуха и равновесия
Нечасто	Вертиго, шум в ушах, потеря слуха
Нарушение функции сердца
Нечасто	Сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность 3 , отек легких
Редко	Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот
Частота неизвестна	Перикардит*, тампонада сердца*
Нарушение функции сосудистой системы 4
Часто	Гиперемия, кровотечение
Нечасто	Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно
Частота неизвестна	Тромбоз/эмболия*
Нарушение функции органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто	Одышка, носовое кровотечение, кашель
Нечасто	Плевральный выпот 5 , боль в глотке и гортани, фарингит
Редко	Плевральная боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение
Частота неизвестна	Острая дыхательная недостаточность 10 *, интерстициальная болезнь легких*
Нарушение функции ЖКТ
Очень часто	Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе 6
Часто	Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит.
Нечасто	Стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение 7 , отрыжка, молота, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота, хейлит, дисфагия, панкреатит
Редко	Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника
Частота неизвестна	Кишечная непроходимость/кишечная обструкция*, перфорация ЖКТ*, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка*
Нарушение функции печени и желчевыводящих путей
Часто	Повышение уровня печеночных ферментов
Нечасто	Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха.
Редко	Печеночная недостаточность 8 , некроз печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь
Часто	Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности
Нечасто	Пустулезная сыпь, ушиб, усиленная потливость, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпиг
Редко	Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Мира), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластный васкулит, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзематозный кож
Частота неизвестна	Синдром пальмарно-плантарной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*, псевдопорфирия*
Нарушение функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Очень часто	Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия, артралгия, боли в костях 9
Часто	Отек суставов
Нечасто	Скованность в суставах и мышцах
Редко	Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия
Частота неизвестна	Асептический некроз/некроз головки бедра, задержка роста у детей*
Нарушение функции почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Почечная боль, гематурия, ОПН, повышение частоты мочеиспускания
Частота неизвестна	Хроническая почечная недостаточность
Нарушения функции репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто	Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки
Редко	Геморрагическая киста желтого тела / геморрагическая киста яичника
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
Очень часто	Задержка жидкости и отек, утомляемость
Часто	Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь
Нечасто	Боль в груди, общее недомогание
Отклонения от нормы, обнаруженные в результате обследования
Очень часто	Увеличение массы тела
Часто	Уменьшение массы тела
Нечасто	Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы крови
Редко	Повышенный уровень амилазы крови

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные нежелательные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденных показаний. Поскольку эти реакции наблюдались в популяциях неопределенного размера, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

¹ Пневмония чаще всего возникала у пациентов с трансформированной ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

² Головные боли чаще всего наблюдали у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

³ На основе расчета пациенто-лет, нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

⁴ Ощущение притока крови чаще всего наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АФ (фаза акселерации) и ХМЛ-АФ (фаза акселерации)) ).

⁵ Плевральный выпот чаще наблюдали у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и у пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АФ и ХМЛ-БК), чем у пациентов с хронической ХМЛ.

⁶⁺⁷ Боли в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

⁸ Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

⁹ Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

¹⁰ Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Отклонение от нормы по результатам лабораторного обследования

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях и более частыми при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследование фазы I). Однако появление нейтропении также тесно связано со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН 9/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов 9/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64 % и 44–63 % для нейтропении и нейтропении ) по сравнению с таковой у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7% нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АКН 9/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9/л) наблюдались у 3,6% и

В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями анемия степени 3 или 4 выявлена у 5,4% и 0,7% пациентов соответственно и по крайней мере у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно- кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 – у 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения ступени 4. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; далее показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови

Выраженное повышение уровня трансаминаз (

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из которых имели летальное последствие, в том числе у одного пациента, применявшего высокие дозы парацетамола.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация гепатита В

Сообщалось о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это повлекло за собой острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 1 или 10 блистеров в коробке из картона.

Категория отпуска

По рецепту .

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед.

Hetero Labs Limited.

Адрес

Юнит-VI, ТССИС, Формулейшен СЭЗ, Си № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Полепаллли Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины